乳腺癌卵巢癌遺傳易感基因與風(fēng)險(xiǎn)管理課件

1、乳腺癌/卵巢癌遺傳易感基因與風(fēng)險(xiǎn)管理乳腺癌/卵巢癌遺傳易感基因與風(fēng)險(xiǎn)管理乳腺癌和卵巢癌是中國(guó)女性常見(jiàn)惡性腫瘤Chen W, et al. CA Cancer J Clin,2016, 66:115-32. 乳腺癌和卵巢癌是中國(guó)女性常見(jiàn)惡性腫瘤Chen W, et a首個(gè)乳腺癌/卵巢癌易感基因BRCA1的發(fā)現(xiàn)1990年，Mary-Claire King和她的團(tuán)隊(duì)將家族性乳腺癌易感基因定位在染色體17q212014年拉斯克獎(jiǎng)得主1994年，猶他大學(xué)遺傳學(xué)家Mark H. Skolnick成功克隆出乳腺癌/卵巢癌易感基因BRCA1首個(gè)乳腺癌/卵巢癌易感基因BRCA1的發(fā)現(xiàn)1990年，Mar新的分子生

2、物學(xué)技術(shù)，特別是NGS的應(yīng)用，更多的易感基因正在被證實(shí)。乳腺癌/卵巢癌遺傳易感基因Ripperger T, et al. Eur J Hum Genet. 2009, 17:722-31.新的分子生物學(xué)技術(shù)，特別是NGS的應(yīng)用，更多的易感基因正在被乳腺癌大樣本Gene Panel檢測(cè)數(shù)據(jù)NCCN 2013年指南標(biāo)準(zhǔn)“Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian”35409例單發(fā)乳腺癌，TNBC=4797未納入攜帶始祖突變患者Gene Panel （n=25）Buys SS, et al. Cancer,2017, doi:

3、10.1002/cncr.30498.Other Genes Related to Breast CancerBRCA1BRCA2ATMBARD1BRIP1CDH1CHEK2NBNPALB2PTENSTK11TP53Lynch Syndrome GenesOther Panel GenesMLH1MSH2MSH6PMS2EPCAMAPCCDKN2AMUTYHRAD51CRAD51DSMAD4乳腺癌大樣本Gene Panel檢測(cè)數(shù)據(jù)NCCN 2013年乳腺癌大樣本Gene Panel檢測(cè)數(shù)據(jù)人群結(jié)構(gòu)和突變率Buys SS, et al. Cancer,2017, doi: 10.1002/cnc

4、r.30498.乳腺癌大樣本Gene Panel檢測(cè)數(shù)據(jù)人群結(jié)構(gòu)和突變率Bu乳腺癌大樣本Gene Panel檢測(cè)數(shù)據(jù)BRCA1/2突變占所有突變的48.4%ATM、CHEK2、PALB2是較常見(jiàn)的易感基因Buys SS, et al. Cancer,2017, doi: 10.1002/cncr.30498.乳腺癌大樣本Gene Panel檢測(cè)數(shù)據(jù)BRCA1/2突變占乳腺癌/卵巢癌遺傳易感基因Groep P, et al. Cell Oncol, 2011, 34: 71-88.60%以上遺傳性乳腺癌/卵巢癌與BRCA1/2突變相關(guān)其他易感基因如TP53、PTEN和PALB2等突變頻率較低乳腺

5、癌/卵巢癌遺傳易感基因Groep P, et al. C中國(guó)乳腺癌人群BRCA1/2突變中國(guó)人群?jiǎn)沃行淖畲髽颖狙芯勘本┐髮W(xué)腫瘤醫(yī)院共5931例乳腺癌家族性乳腺癌543例Zhang J, et al. Breast Cancer Res Treat,2016, 158(3): 455-62.中國(guó)乳腺癌人群BRCA1/2突變中國(guó)人群?jiǎn)沃行淖畲髽颖狙芯縕中國(guó)卵巢癌人群BRCA1/2突變中國(guó)首個(gè)多中心BRCA突變卵巢癌流行病學(xué)研究826例非選擇性上皮卵巢癌， 11.6%（96例）具有乳腺/卵巢癌家族史結(jié)果：BRCA1/2突變率28.45%BRCA1突變率20.82%，BRCA2突變率7.63%具有家族

6、史BRCA1/2突變率70.8%無(wú)家族史BRCA1/2突變率22.0%所有上皮性卵巢癌患者均應(yīng)接受BRCA1/2檢測(cè)中國(guó)卵巢癌人群BRCA1/2突變中國(guó)首個(gè)多中心BRCA突變卵中國(guó)人群中的乳腺癌/卵巢癌低頻易感基因Cao W, et al. J Epidemiol, 2013, 23(2): 75-84.中國(guó)人群中的乳腺癌/卵巢癌低頻易感基因Cao W, et a中國(guó)人群中罕見(jiàn)的乳腺癌/卵巢癌易感基因北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院解云濤教授團(tuán)隊(duì)2015年，與加拿大多倫多大學(xué)Akbari教授同時(shí)發(fā)現(xiàn)乳腺癌新易感基因RECQL中國(guó)人群中的突變率為0.5%-2%Cybulski C, et al. Nat Gen

7、et, 2015, 47: 643-6.Kwong A, et al. Breast Cancer Res Treat,2016, 157: 211-5.中國(guó)人群中罕見(jiàn)的乳腺癌/卵巢癌易感基因北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院解云濤BRCA1和BRCA2基因BRCA1BRCA2被克隆時(shí)間19941994染色體定位17q2113q12-13基因組DNA長(zhǎng)度（kb）約100約70外顯子數(shù)（個(gè)）2427氨基酸數(shù)（個(gè)）18633418http:/ BRCA1和BRCA2基因BRCA1BRCA2被克隆時(shí)間19BRCA1/2基因功能通過(guò)同源重組方式修復(fù)DNA雙鏈損傷細(xì)胞周期調(diào)控維持基因組穩(wěn)定Lord CJ, et al.

8、Nat Rev Cancer, 2016, 16:110-20.BRCA1/2基因功能通過(guò)同源重組方式修復(fù)DNA雙鏈損傷LoBRCA1/2突變基因遺傳方式常染色體顯性遺傳個(gè)體通常為攜帶有害突變的雜合子子女有50%的可能性BRCA1/2突變基因遺傳方式常染色體顯性遺傳BRCA1/2突變攜帶者乳腺癌和卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)前瞻性研究Mavaddat N, et al. J NatlCancerInst, 2013,105: 812-822. BRCA1突變攜帶者BRCA2突變攜帶者70歲時(shí)累積風(fēng)險(xiǎn)基因例數(shù)乳腺癌卵巢癌對(duì)側(cè)乳腺癌（乳腺癌患者）BRCA197860%59%83%BRCA290955%16.5%62

9、%BRCA1/2突變攜帶者乳腺癌和卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)前瞻性研究Ma中國(guó)人群BRCA1/2突變者的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)北京腫瘤醫(yī)院目前唯一的中國(guó)人群數(shù)據(jù)1816個(gè)家系（1816個(gè)先證者，5549個(gè)女性一級(jí)親屬）70歲時(shí)乳腺癌累積風(fēng)險(xiǎn)： BRCA1: 37.9% BRCA2: 36.5% 正常人群：3.6%Yao L, et al. Breast CancerRes Treat,2016, 156:441-5.中國(guó)人群BRCA1/2突變者的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)北京腫瘤醫(yī)院Yao BRCA1/2不同位點(diǎn)突變的乳腺癌與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)Rebbeck TR, et al. JAMA, 2015, 313: 1347-61.不同位點(diǎn)突變的

10、疾病風(fēng)險(xiǎn)不盡相同BRCA1BRCA2乳腺癌高發(fā)區(qū)域卵巢癌高發(fā)區(qū)域BRCA1c.179 - c.505、c.4328 - c.4945、c. 5261 - c.5563c.1380 - c.4062BRCA2c.1 - c.596、c.772 - c.1806、c.7394 - c.8904c.3249 - c.5681、c.5946delT、c.6645 - c.7471BRCA1/2不同位點(diǎn)突變的乳腺癌與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)RebbeckBRCA1/2突變家系中非突變者的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)家系中的非突變者乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)不增加！BRCA1/2突變家系中非突變者的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)家系中的非突變者BRCA1/2突變?nèi)橄侔┑念A(yù)

11、后Zhong Q, et al. Clin Cancer Res, 2015, 21:211-20.13個(gè)研究，10,016名乳腺癌患者， 890名BRCA1突變患者，342位BRCA2突變患者，8 784名非攜帶者BRCA1 BRCA2 BRCA1突變?nèi)橄侔┗颊咻^非攜帶者預(yù)后差 BRCA2突變?nèi)橄侔┗颊哳A(yù)后與非攜帶者相似BRCA1/2突變?nèi)橄侔┑念A(yù)后Zhong Q, et al.BRCA1/2突變卵巢癌的預(yù)后26個(gè)研究，3879例上皮性卵巢癌BRCA1突變909例，BRCA2突變304例BRCA1/2突變患者預(yù)后更好！BRCA2突變BRCA1突變BRCA1/2無(wú)突變Bolton KL, et

12、 al. JAMA,2012, 307(4):382-90.BRCA1/2突變卵巢癌的預(yù)后26個(gè)研究，3879例上皮性卵NCCN指南BRCA1/2檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)1家系中存在已知的BRCA1/2致病性突變2乳腺癌患者符合以下任一條件：確診年齡45歲確診年齡50歲合并以下任一條件：雙原發(fā)乳腺癌有1個(gè)近親患有乳腺癌，無(wú)論發(fā)病年齡有1個(gè)近親患有胰腺癌有1個(gè)親屬患有前列腺癌（Gleason評(píng)分7）家族史不明或資料不全近親：三代以內(nèi)三陰性乳腺癌，確診年齡60歲無(wú)論發(fā)病年齡，合并以下任一條件：有2個(gè)近親患有乳腺癌，胰腺癌或前列腺癌（Gleason評(píng)分7），無(wú)論發(fā)病年齡有1個(gè)近親患有乳腺癌，發(fā)病年齡50歲有1個(gè)近親

13、患有卵巢癌有1個(gè)男性近親患有乳腺癌屬于高突變頻率人群（如德系猶太人），家族史非必需NCCN指南BRCA1/2檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)1家系中存在已知的BRCANCCN指南BRCA1/2檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)3卵巢癌患者4男性乳腺癌5前列腺癌患者（Gleason評(píng)分7），無(wú)論發(fā)病年齡，合并以下任一條件：有1個(gè)近親患有卵巢癌（無(wú)論發(fā)病年齡）有1個(gè)近親患有乳腺癌（50歲）有2個(gè)親屬患有乳腺癌、胰腺癌或者前列腺癌（Gleason評(píng)分7）（無(wú)論發(fā)病年齡）6胰腺癌患者，無(wú)論發(fā)病年齡，合并以下任一條件：有1個(gè)近親患有卵巢癌（無(wú)論發(fā)病年齡）有1個(gè)近親乳腺癌（50歲）2個(gè)親屬患有乳腺癌、胰腺癌或者前列腺癌（Gleason評(píng)分7）（無(wú)論發(fā)病年

14、齡）7來(lái)自德系猶太人群的胰腺癌患者8腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)BRCA1/2突變，而未行胚系突變分析者9僅有腫瘤家族史的健康人群：一級(jí)或者二級(jí)親屬符合以上任一標(biāo)準(zhǔn)三級(jí)親屬患有乳腺癌和/或卵巢癌，該患者的2個(gè)近親患有乳腺癌（至少1例50歲）和/或卵巢癌NCCN指南BRCA1/2檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)3卵巢癌患者4男性乳腺癌5BRCA1/2檢測(cè)流程注意點(diǎn)：1. 應(yīng)包括全編碼序列分析以及大基因組重排檢測(cè)2. 無(wú)需對(duì)18歲以下人群進(jìn)行檢測(cè)，因?yàn)闄z測(cè)結(jié)果無(wú)指導(dǎo)價(jià)值BRCA1/2檢測(cè)流程注意點(diǎn)：家系信息采集應(yīng)包含三代以內(nèi)親屬家系信息采集應(yīng)包含三代以內(nèi)親屬基因突變檢測(cè)胚系DNA：白細(xì)胞、唾液等檢測(cè)方法：SSCP、DHPLC-測(cè)序等直

15、接測(cè)序NGS基因突變檢測(cè)胚系DNA：白細(xì)胞、唾液等SSCP、DHPLC-基于NGS的Gene Panel檢測(cè)已被廣泛采用優(yōu)點(diǎn)：多基因平行檢測(cè)效率高低成本Easton DF, et al. N Engl J Med,2015, 372: 2243-57.基于NGS的Gene Panel檢測(cè)已被廣泛采用優(yōu)點(diǎn)：EasBRCA1/2突變檢測(cè)結(jié)果致病性突變主要包括：無(wú)義突變、移碼突變、剪接位點(diǎn)突變、大基因組重排BRCA1/2突變檢測(cè)結(jié)果致病性突變主要包括：Eggington JM, et al. Clin Genet,2014, 86:229-37.美國(guó)Myriad公司采用的UVs鑒定方法Eggingt

16、on JM, et al. Clin Gene基因突變攜帶者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)管理基因突變攜帶者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)管理BRCA1/2突變攜帶者腫瘤篩查2017年NCCN指南118歲開(kāi)始乳腺自檢225歲開(kāi)始，每6-12月一次，乳腺臨床檢查3乳腺癌篩查：當(dāng)家系中有小于30歲的乳腺癌患者，建議在25-29歲，每年1次，乳腺增強(qiáng)MRI（首選）或者鉬鈀30-75歲，每年1次，乳腺增強(qiáng)MRI聯(lián)合鉬鈀75歲，根據(jù)個(gè)體情況，考慮鉬鈀BRCA1/2突變?nèi)橄侔┗颊咝g(shù)后，每年1次，乳腺癌增強(qiáng)MRI聯(lián)合鉬鈀4卵巢癌：推薦預(yù)防性輸卵管-卵巢切除未接受預(yù)防性切除者，在30-35歲開(kāi)始陰道超聲和血清CA125，但價(jià)值有限BRCA1/2突變

17、攜帶者腫瘤篩查2017年NCCN指南1182017年NCCN指南臨床研究新成影技術(shù)、篩查間隔期研究等男性35歲開(kāi)始 乳腺自檢以及每年1次臨床查體45歲開(kāi)始 BRCA2突變攜帶者推薦前列腺癌篩查 BRCA1突變攜帶者考慮前腺癌篩查所有突變攜帶者腫瘤相關(guān)癥狀和綜合癥教育根據(jù)家族史，決定是否行胰腺癌和黑色瘤篩查親屬腫瘤遺傳風(fēng)險(xiǎn)教育、推薦遺傳咨詢和篩查生育問(wèn)題懷孕前進(jìn)行遺傳診斷，告知風(fēng)險(xiǎn)以及檢測(cè)技術(shù)的限制性等對(duì)于可導(dǎo)致隱性遺傳疾病的基因，應(yīng)檢測(cè)夫妻雙方的突變情況BRCA1/2突變攜帶者腫瘤篩查與咨詢2017年NCCN指南臨床研究新成影技術(shù)、篩查間隔期研究等男預(yù)防性手術(shù)雙側(cè)乳腺切除目前最有效的方法降低乳

18、腺癌風(fēng)險(xiǎn)90%以上雙側(cè)輸卵管-卵巢切除降低卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)80%降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)50% 50歲者受益不明顯推薦35-40歲女性對(duì)于BRCA2突變攜帶者，可推遲至40-45歲預(yù)防性手術(shù)雙側(cè)乳腺切除藥物預(yù)防他莫昔芬（NSABP P-1 trial）：降低BRCA2突變攜帶者乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)62%對(duì)BRCA1突變攜帶者無(wú)預(yù)防作用其他藥物：雷洛昔芬（NSABP P-2）、依西美坦（MAP.3）、阿那曲唑（IBIS ）均降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)無(wú)BRCA1/2突變攜帶者亞組分析Fisher B, et al. J Natl Cancer Inst, 2005, 97: 1652-62.Vogel VG, et al. Cancer Prev Res (Phila),2010, 3: 696-706.目前缺乏前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究，BRCA1/2突變攜帶者藥物預(yù)防證據(jù)有限藥物預(yù)防他莫昔芬（NSABP P-1 trial）：FishBRCA1/2突變?nèi)橄侔┦中g(shù)策