改善紫杉醇藥效問題方法-總結課件

1、改善紫杉醇藥效問題方法之文獻綜述講解單擊此處添加標題第一部分簡要回顧第二部分文獻講解第三部分思考討論2簡要回顧藥效問題解決方法結構修飾和改造2-OH紫杉醇水溶性差藥物輸送體系3文獻介紹 Paclitaxel drug delivery systems Expert Opin. Drug Deliv. (2013) 10(3):325-340 2012：4.869 4文獻介紹5 可生物降解聚合物納米涵蓋內(nèi)容介紹觀點7Introduction文章目的研究現(xiàn)狀存在的問題臨床應用和發(fā)展歷史從SLNs、DES等八個角度進行介紹最新進展NPs、Lipusu、Genexol-PM 等性能良好的PTX前藥和給

2、藥系統(tǒng)治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準用于卵巢癌，1994批準用于乳腺癌水溶性差，非特異性，佐藥的毒副作用臨床應用和發(fā)展歷史治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準用于卵巢癌，1994批準用于乳腺癌臨床應用和發(fā)展歷史存在的問題水溶性差，非特異性，佐藥的毒副作用存在的問題研究現(xiàn)狀NPs、Lipusu、Genexol-PM 等性能良好的PTX前藥和給藥系統(tǒng)研究現(xiàn)狀文章目的從SLNs、DES等八個角度進行介紹最新進展文章目的臨床應用和發(fā)展歷史臨床應用和發(fā)展歷史治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1

3、992年被FDA批準用于卵巢癌，1994批準用于乳腺癌臨床應用和發(fā)展歷史臨床應用和發(fā)展歷史治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準用于卵巢癌，1994批準用于乳腺癌臨床應用和發(fā)展歷史臨床應用和發(fā)展歷史治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準用于卵巢癌，1994批準用于乳腺癌臨床應用和發(fā)展歷史8血腦屏障口服胃腸道吸收屏障聯(lián)合或多功能前藥熱敏PH敏感光響應透過屏障型前藥刺激響應型前藥 聚乙二醇-嵌段-聚天冬氨酸-酰肼N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺聚合物 超支化聚醚酯 聚乙二醇 肝素基于大分子型前藥靶向型前藥聯(lián)合用藥型前藥多

4、糖腫瘤特異性抗原過度表達的受體腺病毒10基于大分子型前藥基于大分子型前藥可以提高藥物的代謝動力學參數(shù)，通過EPR效應促進腫瘤組織對藥物的吸收11基于大分子型前藥大分子型前藥 7-mPEG 5000-succinyloxymethyloxycarbonyl-PTX聚谷氨酸（PGA)-PTX(OPAXIOTM)到目前為止最為成功的前藥 N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺（HMPA)-結合PTXHeparin-PTX親水性超支化聚醚酯(HPEE)-PTXAUC為PTX的四倍可降解，安全性高于PTX水溶，可實現(xiàn)三倍于PTX的有效載量140-180nm琥珀酰肝素PTX,增強靶向選擇性50-120nm,耐受劑

5、量三倍于PTX，在小鼠體內(nèi)，可根治一些腫瘤12親水性超支化聚醚酯(HPEE)-PTX14刺激響應型前藥種類： PH敏感、還原性敏感、酶敏感、光敏感非樹枝狀前藥樹枝狀前藥由兩種不同的連接基團組成（酯和二硫鍵）三嗪樹枝狀PH敏感：酯鍵、酰胺鍵的水解，O-N分子內(nèi)?；D移酶敏感：以氨基酸或多肽為連接臂，酶的水解作用樹枝狀結構，可實現(xiàn)不同靶向，成像和治療成分的同時承載。二硫鍵可與內(nèi)源性還原劑作用，斷裂，使胞內(nèi)藥物濃度高于血管藥物濃度1000倍15多糖結合前藥多糖結合前藥： EMC-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-PABC-PTX （EMC: epsilon-maleimidoc

6、ap-royl PABC: p-aminobenzyloxycarbonyl）maleimidePTX-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-PABC斷鍵部位由前列腺特定抗原切斷Development of a novel prodrug of paclitaxel that is cleaved by prostate-specific antigen: an in vitro and in vivo evaluation study Eur J Cancer 2010 46(18) 17腺病毒納米粒腺病毒納米粒：無修飾納米粒： 腺病毒介導紫杉醇納米粒 葉酸等修飾的納米粒

7、1、葉酸-腺病毒-琥珀酸酐-PTX (FA-Ad-Suc-PTX） 2、葉酸-腺病毒-ICG02-谷氨酸-PTX (FA-Ad-ICG02-Glu-PTX) 葉酸修飾可以增強MDA-MB-23荷瘤小鼠腫瘤靶向性，延長滯留時間18穿過藥物屏障型前藥穿過藥物屏障型前藥二十二碳六烯酸-紫杉醇（DHA-PTX） 共軛亞油酸-紫杉醇（CLA-PTX）DHA為人體必需脂肪酸，容易被腫瘤細胞吸收，藥物分布時間長，耐受性好抑制癌細胞增殖和血管生成增強PTX的抗腫瘤作用，促進藥物穿過血腦屏障19聯(lián)合用藥型前藥紫杉醇與阿霉素聯(lián)合用藥腫瘤組織內(nèi)半胱氨酸蛋白酶過度表達，可釋放藥物；前藥體積大，水溶性高20混合前藥膠束

8、21聚合膠束聚合膠束超分子核-殼結構納米顆粒-生育酚琥珀酸PTX疏水改性殼聚糖膠束（cs-tos） NK105PTX-脫氧膽酸-N,O-羥乙基殼聚糖膠束（DHC）Genexol-PM Nanoxel-PM 20-430nm,以聚天冬氨酸為親水部分203nm,可開發(fā)為口服給藥系統(tǒng)載藥量高，封裝性好最大耐藥量可提高三倍，提高藥物分布濃度未來，多功能膠束有望解決腫瘤耐藥性，降低副作用 mPEGPLA-PTX 已進入臨床期實驗 MPEGPDLLA裝載多烯紫杉醇22 -生育酚琥珀酸酯疏水改性殼聚糖（CS-TOS）該聚合物在水性介質(zhì)中自行聚合，臨界膠束濃度為5.8103 mg/ml.平均粒徑約78nm，紫

9、杉醇被包埋在分子或無定形狀態(tài)的膠束。體外細胞毒性和溶血作用研究發(fā)現(xiàn)此遞送系統(tǒng)的有效性和安全性-生育酚琥珀酸酯羧甲基殼聚糖碳二甲胺（EDC)24脂質(zhì)體脂質(zhì)體按照不同的直徑大小以及內(nèi)囊數(shù)目可分為以下幾種類型：直徑小于100nm 的小單層脂質(zhì)體（small unilamellar vesicles, SUV）；直徑大于 100nm 的大單層脂質(zhì)體（large unilamellar vesicles, LUV）；多層同心的多層脂質(zhì)體（multilamellar vesicles, MLV）；非同心多囊泡脂質(zhì)體（multivescular liposomes, MVL）等25固體脂質(zhì)納米粒 固體脂質(zhì)納

10、米粒（SLN）的研究起始于20世紀90年代，其是新型的亞微粒膠體給藥系統(tǒng)，是一種以室溫下為固態(tài)的天然的或合成的脂質(zhì)或類脂。 1 、提高對水溶性抗癌藥物的包封率 2 、改進藥物的控釋速率和釋放程度 3 、避免SLN被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除 27固體脂質(zhì)納米粒固體脂質(zhì)納米粒（SLNs）泊洛沙姆F68F68 - SLNBrij78（聚氧乙烯20硬脂基醚）- SLNSLN作為藥物制劑克服P-gp介導的多藥耐藥（MDR）羥丙基-環(huán)糊精紫杉醇固體脂質(zhì)納米粒28生物降解聚合物納米粒子生物降解聚合物納米粒子d-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)乳化聚D，L-乳酸-共-乙醇酸（PLGA)包合物TPGS-b-PCL-r

11、an-PGA兩分子嵌段共聚物納米載體2930樹枝狀大分子 樹狀大分子作為藥物載體具有大容量的有效載荷，可結合不同的靶向，成像或小顆粒尺寸（直徑2-10 nm）具有治療作用的成分，成為多功能的輸送體系，通過EPR效應促進藥物在實體腫瘤部位的積累。31膠束洗脫支架（DES)治療部位：血管（動脈粥樣硬化）治療手段：植入藥物，抑制血管再狹窄存在的問題：血管病變部位藥物濃度低解決途徑：DES紫杉醇可抑制平滑肌細胞的遷移和增殖PEC /紫杉醇支架具有緩釋作用，較好的生物相容性TPGS-乳化PLGA-PTX NPs有望成為第三代血管支架32納米水凝膠 水凝膠系統(tǒng)是一種常用局部給藥系統(tǒng)，廣泛用于局部抗腫瘤藥物

12、，局部藥物濃度高，降低治療帶來的全身性副作用 如：熱敏-CLA-耦合泊洛沙姆水凝膠 透明質(zhì)酸（HA）原位交聯(lián)水凝膠：提高藥物腹腔潴留時間和療效。 多響應納米水凝膠：單甲基低聚乙二醇酯（OEGA）和含有丙烯酸單體，2 -（5,5-二甲基-1,3-二楊雜環(huán)己烷-2-氧基）丙烯酸乙酯（DMDEA)，雙（2 -丙烯酰氧基）二硫交叉連接的細乳液聚合物，PTX包埋在凝膠和酸中，DTT刺激誘發(fā)裝載的PTX快速釋放。33Expert Opinion 雖然納米藥物（ Abraxane、 Genexol-PM、 Lipusu）的可行性已經(jīng)得到證明，但安全性仍然是個值得注意的問題，在納米藥物毒性研究未取得重大進展之前，不會有明確的答案。一般來講，相對于不可降解的載體，生物降解載體更具有安全性。PTX給藥系統(tǒng)研究的前沿領域在口服給藥系統(tǒng)、靶向藥物、具有協(xié)同效應的多藥給藥系統(tǒng)和納米藥物多種治療癌癥模式。納米藥物將會改變我們