中藥注射劑質(zhì)量與安全性問題的探討材料(簡(jiǎn)單)課件

1、 中藥注射劑質(zhì)量控制與安全性問題探 討 中藥注射液是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物中提取出有效成份或物質(zhì)制成的供注入人體內(nèi)的無菌制劑。 中藥注射液具有生物利用度高，作用迅速等特點(diǎn)，能較好地發(fā)揮中藥治療急病重癥的作用。燈盞細(xì)辛注射液、丹參注射液、脈絡(luò)寧注射液等，被廣泛運(yùn)用于臨床并顯示出很好的，甚至化學(xué)藥無法達(dá)到的治療效果，中藥注射液的發(fā)展，在某種程度上代表了中藥現(xiàn)代化的水平，對(duì)于我國(guó)中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展有著重要的意義。 一、中藥注射劑質(zhì)量控制方法的發(fā)展 2、歷版中國(guó)藥典中藥注射液制劑通則的比較 中國(guó)藥典中藥注射液制劑通則的變化反映了中藥注射液質(zhì)量控制水平的提高，也反映

2、了對(duì)安全性問題的重視。檢查項(xiàng)目藥典版本裝量檢查澄明度檢查無菌檢查熱原熾灼殘?jiān)蝗苄晕⒘Ｖ亟饘倥c砷鹽蛋白質(zhì)鞣質(zhì)樹脂草酸鹽鉀離子可見異物1977+1985+1995+2000+2005+ 從上表可能看出，各版藥典對(duì)中藥注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求逐漸嚴(yán)格，2005版藥典要求更加嚴(yán)格。 3、國(guó)家對(duì)中藥注射液研制要求逐步提高 1993年以前，國(guó)家對(duì)中藥注射劑的尚無明確的技術(shù)指導(dǎo)原則。在此前研制的70多個(gè)注射劑中，有9種以蘆丁為標(biāo)準(zhǔn)品測(cè)定總黃酮成分，而相應(yīng)的品種中不含蘆丁，8個(gè)品種無含量測(cè)定項(xiàng)目，約5個(gè)品種僅規(guī)定特定波長(zhǎng)下的吸收值，有的品種可測(cè)成分的含量很低，不足以控制產(chǎn)品的質(zhì)量，還有的品種缺少原料標(biāo)準(zhǔn)等等，反

3、應(yīng)在臨床治療過程中療效的不穩(wěn)定和不良反應(yīng)的發(fā)生。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目現(xiàn)行要求意義性狀與色澤性狀應(yīng)符合規(guī)定，同一產(chǎn)品批間色差不得超過2號(hào)，且同一批產(chǎn)品不得有色差控制產(chǎn)品生產(chǎn)工藝，保證成品批間均一、穩(wěn)定。鑒別符合規(guī)定保證所用原料符合要求。pH值為4-9之間，且同一品種范圍不超過2與人體血液pH 值相適應(yīng)，保證成品的均一性。蛋白質(zhì)不得檢出避免引起過敏反應(yīng)，保證成品的安全性。草酸鹽不得檢出草酸鹽進(jìn)入血液可使血液脫鈣，產(chǎn)生抗凝血作用，甚至引起痙攣，還可生成草酸鈣，可相起血栓現(xiàn)象。樹脂不得檢出避免該類物質(zhì)進(jìn)入人體后與心肌細(xì)胞結(jié)合引起心律失常，誘發(fā)并加重心力衰竭。除去大分子物質(zhì)，避免過敏反應(yīng)，避免引起給藥部位硬結(jié)

4、、腫脹現(xiàn)象鞣質(zhì)不得檢出 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目現(xiàn)行要求意義備注鉀離子不得超過40微克避免患者使用過程中引起的疼痛，血鉀偏高，造成電解質(zhì)平衡失調(diào)。重金屬與砷鹽重金屬：不超過10ppm；砷鹽不超過2ppm。避免患者使用后重金屬中毒溶血與凝聚不得出現(xiàn)溶血和凝聚避免藥物在使用過程中產(chǎn)生對(duì)血管、肌肉的刺激性，避免紅細(xì)胞溶血和凝聚現(xiàn)象及毒性反應(yīng)。有的品種僅有溶血檢查刺激性應(yīng)符合規(guī)定異常毒性應(yīng)符合規(guī)定熱原應(yīng)無熱原避免藥物在使用過程中外來微生物引起患者發(fā)燒、染菌等現(xiàn)象。無菌應(yīng)無菌可見異物不得超過限度檢查成品中是否因制劑過程中引入外來雜質(zhì)。裝量差異應(yīng)符合規(guī)定保證產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，療效穩(wěn)定可靠。指紋圖譜應(yīng)符合規(guī)定控制產(chǎn)品的均一

5、性、穩(wěn)定性和可控性。從而保證產(chǎn)品的安全、有效。新藥必須有此項(xiàng)總固含物及可測(cè)成份的百分比應(yīng)符合規(guī)定，且可測(cè)成份應(yīng)不低于固含物的20%或25%（以有效部位投料的為70%或80%、）保證產(chǎn)品的有效、均一、可控。含量測(cè)定應(yīng)符合規(guī)定保證產(chǎn)品的安全、有效、穩(wěn)定。 2、對(duì)中藥注射液指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)識(shí) 中藥注射液指紋圖譜是指對(duì)中藥注射液適當(dāng)處理后，采用色譜、光譜以及聯(lián)用等儀器分析方法，得到的能表征樣品化學(xué)組成特征的組分群體分析圖譜或圖像，是一種綜合的、可量化的化學(xué)鑒定手段。 中藥指紋圖譜質(zhì)控技術(shù)是中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)代化的突破口，將現(xiàn)代分析技術(shù)的優(yōu)秀成果與中醫(yī)藥整體觀念的有機(jī)融合，有效地運(yùn)用了全面質(zhì)量管理的理念，能

6、對(duì)中藥復(fù)雜體系特性作出科學(xué)的表達(dá)。 （1）不同廠家生產(chǎn)的同一品種的質(zhì)量分析 對(duì)不同廠家生產(chǎn)的某個(gè)注射液進(jìn)行指紋圖譜分析研究，如下圖所示。 通過對(duì)上面的指紋圖譜分析可以看出，不同廠家生產(chǎn)的同一品種，指紋圖譜的相似性很差，與已建立的標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜相比較，可以看出： 有的品種在規(guī)定的指紋圖譜色譜條件中不出峰，說明其有效成份未檢出來，臨床療效可能無法保證； 有的指紋圖譜可能多峰或少峰，這可能是原料不同、工藝過程控制不一或雜質(zhì)引起的，在臨床上可能引起不良反應(yīng)； 結(jié)果表明：不同企業(yè)生產(chǎn)的同一品種，雖然都按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)檢驗(yàn)，但可能由于原料來源不同、生產(chǎn)條件及工藝技術(shù)的差別造成其內(nèi)在品質(zhì)相差較大，即藥物化學(xué)組

7、成成份不一樣，僅僅用一些鑒別和含量測(cè)定項(xiàng)目不能控制成品的質(zhì)量，導(dǎo)致臨床使用療效不均一和不良反應(yīng)的發(fā)生。 通過對(duì)上面的指紋圖譜分析可以看出雖有一定相似性但相似度不高（SFDA要求HPLC大于0.9、GC大于0.85），說明雖然同一廠家生產(chǎn)條件相同，但是過程控制不一或原料來源有差異，導(dǎo)致成品的內(nèi)在質(zhì)量的不穩(wěn)定。 引入指紋圖譜檢查控制是很有必要的，對(duì)于保證同一產(chǎn)品的均一性和可控性有著很大的作用。 （3）指紋圖譜技術(shù)在中藥注射劑新藥中的研究與運(yùn)用 為了保證中藥注射劑的安全、有效、均一、可控，在新產(chǎn)品研究階段就應(yīng)引入指紋圖譜控制技術(shù)。 結(jié)合藥效篩選，固定原藥材的產(chǎn)地，用指紋圖譜技術(shù)控制其質(zhì)量。 從安全性

8、評(píng)價(jià)到臨床驗(yàn)證所使用的樣品及上市產(chǎn)品均符合規(guī)定的指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)，保證產(chǎn)品從研制到上市銷售質(zhì)量的均一、穩(wěn)定，從而確保臨床療效的穩(wěn)定、安全。 以我公司研制生產(chǎn)的熱毒寧注射液為例： 熱毒寧注射液不同批次產(chǎn)品液相指紋圖譜比較圖 熱毒寧注射液不同批次產(chǎn)品氣相指紋圖譜比較圖 熱毒寧注射液臨床前安全性研究及近800例的臨床試驗(yàn)過程中，沒有發(fā)生不良反應(yīng)。因此采用與研制階段相同指紋圖譜等控制技術(shù)的大生產(chǎn)成品，能有效避免不良反應(yīng)的發(fā)生。 1、引發(fā)中藥注射劑不良反應(yīng)的原因分析（1）藥材方面 藥材品種基原混亂。品種基原混亂是造成中藥不良反應(yīng)發(fā)生的重要原因之一，同名異物現(xiàn)象極其普遍。 黃 柏 在東北多用蕓香科植物黃檗的干

9、燥樹皮（關(guān)黃柏），在四川等地多用蕓香科植物黃皮樹的干燥樹皮（川黃柏），兩者在原植物的種屬不同，所含有效成份不等。 五加皮 有南北之分，南五加皮屬五加科，不含強(qiáng)心苷而無毒；北五加皮(又名香加皮)屬蘿摩科，含強(qiáng)心苷而有毒。 （2）生產(chǎn)工藝 引起局部疼痛、過敏、紅腫、硬結(jié)等不良反應(yīng)的常見原因在于制劑中含有鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂等雜質(zhì)。 相同品種的不同廠家由于制備工藝的差異，致使制劑鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂等雜質(zhì)含量不同，也易引起不良反應(yīng)。 穩(wěn)定劑、助溶劑等添加劑的加入，也是發(fā)生藥物不良反應(yīng)原因之一。 生產(chǎn)操作環(huán)境潔凈度不符合要求、操作的不規(guī)范等，中藥注射液制備中可能帶入白點(diǎn)、白塊、纖維等未被濾出的粒子，靜脈注

10、射后可能導(dǎo)致刺激發(fā)炎、刺激抗原性反應(yīng)、微血管阻塞等。 （3）臨床前研究不夠 在中藥注射液的研發(fā)過程中，可能會(huì)受“傳統(tǒng)中藥毒性低”觀念的影響，對(duì)中藥毒性反應(yīng)不甚重視，因而對(duì)可能引起不良反應(yīng)的物質(zhì)研究不夠深入，在工藝中沒有除去該類成份，也沒有在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中相對(duì)控制該類成分，從而使藥物存在可能引起不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。如銀杏內(nèi)酯注射液的銀杏酸限量等。 （5）對(duì)注射液的劑型研究不深入 一些中藥由于成分復(fù)雜，有效成份的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性很差，沒有很好的質(zhì)量控制方法不宜制成注射液； 大復(fù)方由于藥味組成較多，不易控制，也不宜制備成注射液； 粉針劑有利于于中藥注射液質(zhì)量的穩(wěn)定性，但有一些品種不宜制成粉針劑。如劑量大、有效

11、成份溶解性差，含揮發(fā)性成分等，若制成粉針劑易造成質(zhì)量難以控制，使用時(shí)難以回溶，生成不溶性微粒等問題，從而使臨床不良反應(yīng)的發(fā)生幾率增加。 （6）臨床用藥及使用劑量不合理 臨床配藥過程中操作不規(guī)范，如加藥方法不對(duì)：雙黃連、穿琥寧、丹參等粉針劑靜滴，應(yīng)先以適量滅菌注射用水充分溶解,再用稀釋劑稀釋，但臨床上有的直接用稀釋劑溶解，導(dǎo)致微粒數(shù)增加或溶解不充分。 臨床給藥過程中藥物濃度過大或給藥速度過快，均可能導(dǎo)致頭暈、疼痛、刺激性等不良反應(yīng)的發(fā)生。 臨床用藥由于用藥量過大、給藥時(shí)間過長(zhǎng)、環(huán)境溫度過高或者過低，均有可能導(dǎo)致或誘發(fā)寒戰(zhàn)、輸液反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生。 （7）藥物相互作用 輸液配伍、中西藥合用、兩種

12、中藥合用等 易引起：微粒數(shù)增加 pH值改變 色澤加深 發(fā)生沉淀 聯(lián)合用藥品種越多，發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)亦越多。如： 雙黃連注射液與環(huán)丙沙星、諾氟沙星等配伍使用會(huì)產(chǎn)生沉淀 清開靈注射液與青霉素、林可霉素配伍使用會(huì)產(chǎn)生沉淀、p下降等現(xiàn)象。 在使用抗生素后由于輸液管內(nèi)殘存的藥液與后來輸入的中藥注射液發(fā)生作用從而可能引發(fā)一些不良反應(yīng)等。 （8）個(gè)體差異 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，患者個(gè)體差異也是造成中藥注射劑不良反應(yīng)的重要因素之一。 患者的體質(zhì)、年齡、性別、病理狀態(tài)等不同，對(duì)藥物作用的感受不一樣，從而對(duì)藥物產(chǎn)生不同的反應(yīng)。 還有一些特殊人群如：過敏體質(zhì)患者、老年患者、兒童患者在用藥中均易發(fā)生中藥注射夜的不良反應(yīng)。 2

13、、中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的防治對(duì)策 針對(duì)以上不良反應(yīng)發(fā)生的原因，現(xiàn)對(duì)預(yù)防中藥注射液不良反應(yīng)總結(jié)如下，供參考。（1）藥材來源 針對(duì)藥材來源的不穩(wěn)定可能導(dǎo)致中藥注射液產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定的情況，建議采用GAP基地或固定道地藥材產(chǎn)地的方式從源頭上控制產(chǎn)品的質(zhì)量。同時(shí)對(duì)處方中各藥材增加指紋圖譜檢測(cè)，保證原料的質(zhì)量穩(wěn)定。 （2）生產(chǎn)工藝 盡可能闡明中藥注射液中的有效成分，應(yīng)用新技術(shù)對(duì)藥物有效成分進(jìn)行提取、精制、分離，減少無效成分和雜質(zhì)，以提高中藥注射液的安全性；對(duì)于增溶劑等輔料的使用應(yīng)慎重，并應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究以減少由于該類物質(zhì)的加入而引發(fā)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；應(yīng)根據(jù)GMP的要求進(jìn)行生產(chǎn)，嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程的要求，減少

14、外來異物污染制劑的機(jī)會(huì)。 （3）重視臨床前研究 加強(qiáng)中藥的基礎(chǔ)研究，明確引發(fā)不良反應(yīng)的物質(zhì)，通過適當(dāng)?shù)墓に噷⑵淙コ?，并在成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)其作限量檢查，避免成品因此類物質(zhì)引發(fā)不良反應(yīng)。 （4）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高 完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，盡可能對(duì)中藥注射液中的有效成份制定較合適的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并將溶血與凝聚、血管刺激性、異常毒性等檢查納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文，以防止某些批次因制備過程中不慎操作制得的成品引發(fā)不良反應(yīng)，應(yīng)將指紋圖譜檢測(cè)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以控制各批成品質(zhì)量的穩(wěn)定性和均一性，保證臨床療效穩(wěn)定，使用安全。 （5）合理的配伍使用 對(duì)于配伍使用時(shí)一定注意配伍使用的安全性，應(yīng)對(duì)臨床上可能出現(xiàn)配伍使用，如輸液中的配伍、中西藥合用

15、、兩種中藥的配伍使用等分別進(jìn)行安全性考察，為臨床配伍使用提供依據(jù)。如果說明書上未標(biāo)明配伍使用時(shí)，要嚴(yán)格觀察配伍給藥時(shí)患者的反應(yīng)，如有異常，一定要及時(shí)停藥。 （6）注意藥物的用法用量 用藥前須仔細(xì)閱讀產(chǎn)品的說明書，應(yīng)嚴(yán)格按照藥品使用說明書上的適應(yīng)癥及用法用量進(jìn)行給藥，加強(qiáng)對(duì)說明書中的禁忌和使用注意（如使用前應(yīng)觀察成品的性狀，靜脈滴注時(shí)的滴速等提示）等內(nèi)容重視，避免因用藥不當(dāng)引發(fā)不良反應(yīng)。 （7）注意個(gè)體差異 對(duì)于初次使用的病人要詳細(xì)詢問病人的過敏史，并詳細(xì)觀察病人在用藥過程中的反應(yīng)。對(duì)于兒童、老人特殊人群要慎重用藥，在用藥前仔細(xì)詢問病人的用藥史、不良反應(yīng)史等，并密切觀察病情變化。 四、結(jié)語 目前國(guó)內(nèi)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射液達(dá)百種，由于歷史的原因和當(dāng)時(shí)技術(shù)水平的限制，水平