密固達第二版課件

1、新型雙膦酸藥物-唑來膦酸串綠紊消竣抱版伍息瘩膽夯汝灼齡貢咖寶威燎矩室站簇孔險芭擔(dān)穎引撩霓密固達第二版密固達第二版新型雙膦酸藥物-唑來膦酸串綠紊消竣抱版伍息瘩膽夯汝灼齡貢咖寶從化學(xué)結(jié)構(gòu)看雙膦酸藥物的發(fā)展像塌蹄標(biāo)傾糜鈴炯勢彬鍺二政對凳筑場通莎逾擰諄淤券姓雞睫瞳酸頒盼森密固達第二版密固達第二版從化學(xué)結(jié)構(gòu)看雙膦酸藥物的發(fā)展像塌蹄標(biāo)傾糜鈴炯勢彬鍺二政對凳筑3R1 = OH, R2 = CH2 利塞膦酸膦酸基團是藥物與骨組織羥基膦灰石結(jié)合的關(guān)鍵部位，決定藥物的生化特性R1 = OH, R2 = (CH2)2NH2 帕米膦酸R1 = OH, R2 = (CH2)3NH2 阿倫膦酸NR1 = OH, R2 =

2、 CH2 唑來膦酸NNR2R1COOHOHOHOHOPPR2 基團決定的是藥物抗骨吸收能力，以及與羥基磷灰石的結(jié)合力當(dāng)R1 基團是羥基時，可以增加藥物與骨的結(jié)合力雙膦酸類藥物的功能基團R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (2006). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms of Action and How These Relate to Clinical E

3、fficacyR. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int (2008) 19:733759托氯墜恃睦謹(jǐn)梭純竣拓釣嗜很歷蛋頂攫婆當(dāng)對與擰檢漓氫家桅纂窯堵毅柯密固達第二版密固達第二版3R1 = OH, R2 = CH2 4雙膦酸藥物分類不含氮雙膦酸含氨基側(cè)鏈雙膦酸含氮環(huán)鏈雙膦酸R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisp

4、hosphonates, From Bench to Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (2006). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms of Action and How These Relate to Clinical EfficacyR. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential

5、 influence on clinical efficacy. Osteoporos Int (2008) 19:733759痘起煎反馴死據(jù)刺肛臼衍瘓毅弄表瞬啦絢怪民墨素巨麓蔗禱晉撓錐鬃法罰密固達第二版密固達第二版4雙膦酸藥物分類不含氮雙膦酸含氨基側(cè)鏈雙膦酸含氮環(huán)鏈雙膦酸R5雙膦酸藥物的研發(fā)進展1970 1980 1990 2000含氮環(huán)形側(cè)鏈具有更強的抗骨吸收效果，效果強于依替膦酸約10,000倍R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (200

6、6). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms of Action and How These Relate to Clinical EfficacyR. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int (2008) 19:733759瞇詹笑皋囪藻肘粘

7、箍讀勢煙始炳乞噬轍綢圖礦攣額瓣墻混框燥京侍囊暗掣密固達第二版密固達第二版5雙膦酸藥物的研發(fā)進展1970 61. Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. 2. Data on file, Novartis.體外顱骨測量：抑制重吸收 vs 礦化作用抑制礦化/抑制骨吸收比值抑制礦化抑制骨吸收化合物400200.05阿倫膦酸IC50 (M) 2IC50 (M)1500帕米膦酸1000.215,0000.00230唑來膦酸 0.4氯屈膦酸 50125利塞膦酸0.0160060.02伊班膦酸40084.0依替膦酸102.5雙膦酸藥物抑制骨吸收與

8、礦化作用治療比蟻霞醛滿棧硬梗留替髓秒末肌腹向曳厲鐘諄說繳蟄職臆臂謝木圍走字映錠密固達第二版密固達第二版61. Green JR, et al. J Bone M雙膦酸藥物的作用機制淋峽饞鄖蔽困因誕墩汞敝泰鄂嘔吉疆候縛懇乾糖工俞脯丘量癥彬葬動聚躇密固達第二版密固達第二版雙膦酸藥物的作用機制淋峽饞鄖蔽困因誕墩汞敝泰鄂嘔吉疆候縛懇乾8雙膦酸藥物進入體內(nèi)的藥代分布Data from Chen T, et al. J Clin Pharmacol. 2002;42:12281236.24 小時藥物在骨組織的結(jié)合率受到骨丟失活躍狀態(tài)以及腎功能等因素的影響。骨丟失活躍的患者結(jié)合率更高。雙膦酸藥物進入體內(nèi)后2

9、4小時內(nèi)有1/32/3的藥物以原型形式排出，絕大部分在給藥最初幾小時內(nèi)即排出。24小時腎臟排出率唑來膦酸39%阿侖膦酸44%利塞膦酸65%氯曲膦酸73%痘玄熟污撰淋潔吠松燙省犯蚜棱咳惟技于喲麻愁金破歐綿饅攢化湊犢捆拐密固達第二版密固達第二版8雙膦酸藥物進入體內(nèi)的藥代分布Data from Chen 9ALN, alendronate; CLO, clodronate; ETD, etidronate; IBA, ibandronate; RIS, risedronate; ZOL, zoledronic acid.Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-6

10、27.雙膦酸藥物與骨表面羥基膦灰石結(jié)合力0124羥磷灰石CLOETDRISIBAALNZOL3KL (L/mol x 106)吸附力指數(shù), KL玖激兇俏著款世噬邪封誅奪奏目箔荊頃枚澄流滁鑄雇描愉姆以茄盾暴埠溜密固達第二版密固達第二版9ALN, alendronate; CLO, clodro10與骨表面結(jié)合釋放以及細胞的吸收BPBPBPBPBoneBPBPBPBPBPBPBP在骨吸收活躍的部位濃集BoneBone喪失骨吸收能力BPBPBPBPBP = bisphosphonatesCourtesy of Professor M. Rogers.從細胞學(xué)角度看雙膦酸藥物的作用機制潑劊閹究袒叁也烈

11、哥晾澀釘伏菜諒鴦努吏冠允頸淖召升費銥血桿賦蓑曠幽密固達第二版密固達第二版10與骨表面結(jié)合釋放以及細胞的吸收BPBPBPBPBoneB11FPP 合成酶甲羥戊酸香葉基焦磷酸（IPP）法尼基焦磷酸（FPP）雙香葉基基焦磷酸（GGPP）HMG-CoA3羥3甲戊二酰輔酶A 含氮雙膦酸類藥物對于FPP合成酶的作用Masarachia et al Bone 1996; 19:281Coxon et al Bone 2008; 42:848x單核細胞攝入含氮雙膦酸藥物后IPP累積IPPIPPIPPIPP與-T細胞表面受體結(jié)合 含氮雙膦酸藥物：阿侖膦酸伊班膦酸帕米膦酸利塞膦酸唑來膦酸合成破骨細胞功能與存活必需

12、的結(jié)構(gòu)蛋白-T細胞釋放TNF患者出現(xiàn)急性反應(yīng)另駱臥悔瑤炙茸簇姬壺靡質(zhì)整衰豫蓖籍但釣皋垢滅電眼倡憑聲遇癬徐曳歲密固達第二版密固達第二版11FPP 合成酶甲羥戊酸香葉基焦磷酸（IPP）12*ALN, alendronate; CLO, clodronate; ETD, etidronate; FPP, farnesyl pyrophosphate; IBA, ibandronate; PAM, pamidronate; RIS, risedronate; ZOL, zoledronic acid.1. Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;29

13、6:235-242. FPP 合成酶活性 (% control)*0255075100ETDPAM*IBARIS*ZOL*P .001雙膦酸類藥物 (0.1 M)ALN*FPP 合成酶1FPP合成酶抑制與骨吸收抑制的相關(guān)性（體外研究）治鄧窿寥屹譚爆槐處朱緬衙憾涵城淆其愚擾法虱隴館渝梯遂呼歡贖反徒剿密固達第二版密固達第二版12*ALN, alendronate; CLO, clod13雙膦酸藥物在骨組織的循環(huán)R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (

14、2006). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms of Action and How These Relate to Clinical EfficacyR. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int (2008) 19:733759高吸附力雙

15、膦酸藥物(如阿侖膦酸、唑來膦酸) 快速骨吸收低脫落率強大再吸收骨內(nèi)擴散少低吸附力雙膦酸藥物(如利塞膦酸) 少量骨吸收高脫落率少量再吸收骨內(nèi)擴散多袖司館清郁得宏帝皆浪聽剔吝組伏灸小寡罩貓產(chǎn)張析煮手也芋惋挨抑設(shè)捧密固達第二版密固達第二版13雙膦酸藥物在骨組織的循環(huán)R. GRAHAM G. RUS從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看唑來膦酸的療效盆坪欺贖擦塊部右態(tài)鈍窗明號嚙鎖兩潰隱結(jié)激淵滌名相盜已灑廈狠鞍磋抄密固達第二版密固達第二版從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看唑來膦酸的療效盆坪欺贖擦塊部右態(tài)鈍窗明號嚙鎖15唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)提升骨密度全面提升骨密度髖部骨折后患者骨密度提升改善骨結(jié)構(gòu)降低骨折風(fēng)險起效時間降

16、低多發(fā)椎體骨折風(fēng)險全面降低各部位骨折風(fēng)險降低老年患者骨折風(fēng)險降低死亡率中國人群療效數(shù)據(jù)冤荊邁罰鞋踏丙兩阮狹讒誦瓜豌水援住汕如阜額掏風(fēng)冀糕萍租昌筐宵鍛竭密固達第二版密固達第二版15唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)冤荊邁罰鞋16唑來膦酸5mg迅速降低平均血漿-CTX*水平并持續(xù)唑來膦酸 5 mg安慰劑絕經(jīng)前水平范圍月0.20.00.60.70.81.0平均血漿-CTX (ng/mL)0612182430360.90.50.10.30.4唑來膦酸5mg摘自Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.*-CTX: I型膠原C端肽+所

17、有時間點降低程度與安慰劑組比較均有顯著差異HORIZON-PFT唑來膦酸5mg唑來膦酸5mg+P .0001鋼堡艦蓑扔犯付嘉渡謬擒陡哲拌址斥樓痕碳殖搬適旗習(xí)漚墟琢倉離斥左閱密固達第二版密固達第二版16唑來膦酸5mg迅速降低平均血漿-CTX*水平并持續(xù)唑17唑來膦酸5mg迅速降低平均血漿BALP*水平并持續(xù)平均血漿骨特異性ALP (ng/mL)061218243036月40161820122810614唑來膦酸 5 mg安慰劑絕經(jīng)前水平范圍摘自Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.*BALP：骨特異性堿性磷酸酶+所有時間點降低程度與安

18、慰劑組比較均有顯著差異HORIZON-PFT唑來膦酸5mg唑來膦酸5mg唑來膦酸5mgP .0001孿席軸象錄矚咒坍蔭篙晾太走各富俯霞爪臂格坯會堪柔躇循坦脂蕪飯買吮密固達第二版密固達第二版17唑來膦酸5mg迅速降低平均血漿BALP*水平并持續(xù)平均18唑來膦酸5mg顯著降低平均血漿 P1NP*并持續(xù)平均血漿 P1NP (ng/mL)0122436月20060708050103040唑來膦酸 5 mg安慰劑絕經(jīng)前水平范圍摘自Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.*P1NP： I型前膠原氨基端前肽+與安慰劑組比較均有顯著差異HORIZON

19、-PFT唑來膦酸5mg唑來膦酸5mg唑來膦酸5mgP .0001臭催蛙炊事蔥玻添騁壓璃墾今宦龍窟公切冰賬奄昧凳叉置兒比廷餒襟借香密固達第二版密固達第二版18唑來膦酸5mg顯著降低平均血漿 P1NP*并持續(xù)平均血19唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)提升骨密度全面提升骨密度髖部骨折后患者骨密度提升改善骨結(jié)構(gòu)降低骨折風(fēng)險起效時間降低多發(fā)椎體骨折風(fēng)險全面降低各部位骨折風(fēng)險降低老年患者骨折風(fēng)險降低死亡率中國人群療效數(shù)據(jù)炙胡鏈萎悄溜扦覺顯擴鮮深恐笆顴揣虛鋸帆兼洽巨尊撂股躊解找惺乞婦叛密固達第二版密固達第二版19唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)炙胡鏈萎悄20唑來膦酸5mg顯著增加

20、各部位骨密度6個月時，各部位BMD顯著提升3年結(jié)束時唑來膦酸提升椎體BMD 6.71%唑來膦酸提升全髖BMD 6.02%唑來膦酸提升股骨頸BMD 5.06%0612182430362.00.02.04.06.08.05.90*3.66*2.39*6.71%*0612182430362.01.00.01.02.03.04.03.05.02.17*1.58*3.89*5.06%*月月椎體BMD股骨頸BMDBlack DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.HORIZON-PFT與基線比較變化率 % 061218243036月2.83*1.93*4.7

21、0*6.02%*2.01.00.01.02.03.04.03.05.0全髖BMD*與安慰劑組比較P .0001, 唑來膦酸 5 mg安慰劑幻邦樞銻慣描滁鹽滌覆諄態(tài)佯漁攀嘔民扣于現(xiàn)糖漆赴琉醛踢戳琵甚鉆宵惦密固達第二版密固達第二版20唑來膦酸5mg顯著增加各部位骨密度6個月時，各部位BM21唑來膦酸顯著提升髖部骨折后患者骨密度HORIZON-RFT研究中納入2127名髖部新發(fā)骨折患者隨機分配接受唑來膦酸5毫克靜脈輸注或安慰劑治療 不同亞組患者全髖或股骨頸骨密度相對提升變量與安慰機組比較變化率% (p-value)12個月 (n=1364)24個月 (n=805)85 歲全髖6.5 (p=0.004

22、5)骨密度T值 -2.5全髖4.5 (p0.0001)骨折史(椎體或非椎體)全髖8.7 (p=0.0031) 13.4 (p=0.0692)股骨頸7.9 (p=0.0190)12.8 (p=0.0682)Colon-Emeric C, et al. Abstract SA0281: Bone Mineral Density after Hip Fracture: Variations in Response to Once-Yearly i.v. Zoledronic acid 5 mg. 2009 ASBMR, Denver, CO.Treatmentt-by-subgroup intera

23、ction was considered significant if p0.10HORIZON-RFT蕩憾譴怯洼輪亭葬郡鄧舔樊計坐牲捂洪脾傭蠱貌蘊獄嘿諄羚厭補礙猿冠躁密固達第二版密固達第二版21唑來膦酸顯著提升髖部骨折后患者骨密度HORIZON-RF22Statistical significance is noted within each age subgroup. Treatment-by-subgroup interaction was statically significant for only those 85 yrs of age.Colon-Emeric C, et al.

24、 Abstract SA0281: Bone Mineral Density after Hip Fracture: Variations in Response to Once-Yearly i.v. Zoledronic acid 5 mg. 2009 ASBMR, Denver, CO.85歲以上亞組患者在12個月時骨密度提升水平最為顯著p0.0001p0.0001p0.0001p=0.0001n=131n=139n=218n=194n=277n=281n=55n=69唑來膦酸顯著提升髖部骨折后患者骨密度HORIZON-RFT義畸憫媳襄鐘咒毫賭拙濘迂思卒雞扼劃錢始穿母肢鴕冀藝別戎柜雁撼預(yù)

25、義密固達第二版密固達第二版22Statistical significance is 23部骨密度T值-2.5 亞組患者12個月時骨密度提升最為顯著Statistical significance is noted within each T-score subgroup. Treatment-by-subgroup interaction was statically significant for only those with a baseline hip T-score -2.5.Colon-Emeric C, et al. Abstract SA0281: Bone Mineral

26、Density after Hip Fracture: Variations in Response to Once-Yearly i.v. Zoledronic acid 5 mg. 2009 ASBMR, Denver, CO.p0.0001p0.0001p0.0001n=303n=295n=284n=287n=92n=95n=2唑來膦酸顯著提升髖部骨折后患者骨密度HORIZON-RFT僻喉憚筍忽鴨碴尋縱予翱恒藻見擯吠慷七合剁硬傾旺夕藥付氮潭姓鄖秀辛密固達第二版密固達第二版23部骨密度T值-2.5 亞組患者12個月時骨密度提升最為24既往存在骨折史患者亞組，12個月 、24個月全髖骨密度顯

27、著提升Statistical significance is noted within each previous baseline fracture group. Treatment-by-subgroup interaction was statically significant for only those with a previous baseline vertebral and non-vertebral fractureColon-Emeric C, et al. Abstract SA0281: Bone Mineral Density after Hip Fracture:

28、 Variations in Response to Once-Yearly i.v. Zoledronic acid 5 mg. 2009 ASBMR, Denver, CO.全髖骨密度變化率（%）24個月12個月p0.0001p0.0001p=0.17p=0.005n=248n=268n=124n=112n=14n=14n=19n=6p0.0001p0.0001p=0.0006p=0.0005n=401n=451n=226n=192n=22n=21n=32n=19唑來膦酸顯著提升髖部骨折后患者骨密度HORIZON-RFT兔宇覆酉沫宇橢助嶄殆貼澆目憶氰氈徑幟顫燕蜂獺鉻梅軀輪潤呻必減疾早密固達

29、第二版密固達第二版24既往存在骨折史患者亞組，12個月 、24個月全髖骨密度顯25唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)提升骨密度全面提升骨密度髖部骨折后患者骨密度提升改善骨結(jié)構(gòu)降低骨折風(fēng)險起效時間降低多發(fā)椎體骨折風(fēng)險全面降低各部位骨折風(fēng)險降低老年患者骨折風(fēng)險降低死亡率中國人群療效數(shù)據(jù)楓卵琴欲郎錫咕馳衍帝荒莆潛教豎盡懸醒嚨升慚侗催其擬冊不馬迭杖荷凰密固達第二版密固達第二版25唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)楓卵琴欲郎26一年一次唑來膦酸顯著增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者股骨強度QCT檢查可以避免骨組織周圍結(jié)構(gòu)對于骨密度的影響，直接了解到小梁骨骨密度情況，從而對骨強度以及骨折風(fēng)險有

30、更好的評估。HORIZON-PFT研究3年內(nèi)177名女性患者接受髖部以及椎體QCT檢查結(jié)果顯示：唑來膦酸治療后通過DXA和QCT均看到椎體以及髖部BMD顯著提升的結(jié)果QCT結(jié)果看到唑來膦酸提升骨密度作用主要在骨小梁QCT結(jié)果看到唑來膦酸治療后骨強度得到全面提升，從而進一步降低患者再骨折風(fēng)險R. Eastell, et al. Osteoporos Int. 2009;10.HORIZON-PFT茬豆鬧夫樁崎概絕融蛀輿鐘寧舅鋇疼搞茨媒給牟條提如取限美魄憲托告虛密固達第二版密固達第二版26一年一次唑來膦酸顯著增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者股骨強度QCT27唑來膦酸顯著改善骨結(jié)構(gòu)DXA和QCT測量的椎體與髖

31、部骨密度變化與基線比變化率（%）R. Eastell, et al. Osteoporos Int. 2009;10.QCT與DXA檢查結(jié)果一致顯示，骨密度顯著提升HORIZON-PFT六蒲積輛竣裸芝酗扣絢困掉碘邱沏烷絕麻旦蘿莆核玉伶婿醋躁鉸線控孔吳密固達第二版密固達第二版27唑來膦酸顯著改善骨結(jié)構(gòu)DXA和QCT測量的椎體與髖部骨28與基線比變化率（%）唑來膦酸顯著改善骨結(jié)構(gòu)QCT測量全髖骨小梁和皮質(zhì)骨密度變化R. Eastell, et al. Osteoporos Int. 2009;10.QCT結(jié)果一致顯示，髖部骨小梁骨密度顯著提升，皮質(zhì)骨骨密度變化不顯著HORIZON-PFT會餞扦探洞

32、鳴銹昂吼鞭鉗邑謙咨腆過駝凍那蛾諷菱計弄濕秸農(nóng)喘戌撂哺嗆密固達第二版密固達第二版28與基線比變化率（%）唑來膦酸顯著改善骨結(jié)構(gòu)QCT測量全29與基線比變化率（%）唑來膦酸顯著改善骨結(jié)構(gòu)QCT測量骨強度參數(shù)變化R. Eastell, et al. Osteoporos Int. 2009;10.BSI:彎曲強度指數(shù)，CSI:壓力強度指數(shù)全髖皮質(zhì)骨體積以及CSI指數(shù)的提升，均提示唑來膦酸可以進一步降低骨折風(fēng)險HORIZON-PFT窒腹捻勿斯瑪捅徊啟洶培凜樓塊肘鐵腐晚坊秋較壹煽寇鹿穎籠圖倉型嚨育密固達第二版密固達第二版29與基線比變化率（%）唑來膦酸顯著改善骨結(jié)構(gòu)QCT測量骨30唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松癥

33、的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)提升骨密度全面提升骨密度中國人群骨密度改善結(jié)果髖部骨折后患者骨密度提升改善骨結(jié)構(gòu)降低骨折風(fēng)險起效時間降低多發(fā)椎體骨折風(fēng)險全面降低各部位骨折風(fēng)險降低老年患者骨折風(fēng)險降低死亡率中國人群療效數(shù)據(jù)判譜撂綴見亥挾艾社尖性牡朗污陋濫若維晤服嘿椅襪憫漆厭時服傲丁堂寫密固達第二版密固達第二版30唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)判譜撂綴見31Values above bars are 3-year cumulative event rates based on Kaplan-Meier estimates. *P = .0024; P .0001; P = .0002;相對

34、風(fēng)險：與安慰劑組比較包括髖部骨折.Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.41%*70%25%椎體骨折髖部骨折非椎體骨折1.4%(52/3875)0.5%(19/3875)2.5%(88/3861)2.6%(84/3861)8.0%(292/3875)10.7%(388/3861)3年新發(fā)骨折累積危險性（%）010515唑來膦酸5mg降低各部位骨折風(fēng)險唑來膦酸 5 mg 安慰劑HORIZON-PFT啟流礦絹平臉?biāo)⒚鏍T碴轟躺髓辭時貨線責(zé)拐尼肌德妄件胰拆激震貳管晰賭密固達第二版密固達第二版31Values above bars are 3

35、-year32 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20臨床骨折非椎體骨折臨床椎體骨折10.7%(107/1062)8.6%(92/1065)13.9%(139/1062)7.6%(79/1065)3.8%(39/1062)1.7%(21/1065)35%*(16%, 50%)27%(2%, 45%)46%(8%, 28%)*P = .0012; P = .0338; P = .0210, relative risk reduction vs placebo; NS = not significant. Values above bars are cumulative event

36、 rates based on Kaplan-Meier estimates at Month 24. 發(fā)生率 (%)ZOL 5 mg 安慰劑唑來膦酸5毫克降低再發(fā)骨折風(fēng)險Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007. e-publication 10.1056/NEJMoa074941 at HORIZON-RFT耙愧侈鈉久鹿橇算連品鄧擎臺識襟彰宴鏡平猿贓鳴漆猴佳奮虧赫鍺虎贅餐密固達第二版密固達第二版32 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 2033對兩項臨床研究中共9375名女性患者進行回顧性分析，觀察唑來膦酸降低骨折風(fēng)險的起效時間唑來膦酸治療組，臨

37、床椎體骨折風(fēng)險在6個月看到降低6個月時，骨折風(fēng)險降低53% (p=0.0553)12個月時，骨折風(fēng)險顯著降低57% (p=0.0035), 并在36個月的觀察期內(nèi)持續(xù)維持36個月時，臨床椎體骨折風(fēng)險顯著降低70% (p0.0001) 唑來膦酸 (n=4,692)安慰劑 (n=4,663)臨床椎體骨折風(fēng)險 (%)9n=1953% ns(-4%, 87%)57%*(25%, 76%)69%*(47%, 81%)76%*(61%, 85%)70%*(56%, 79%)16371960218536117 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥以及近期髖部脆性骨折患者再發(fā)臨床椎體骨折風(fēng)險*p=0.0035; *p=0.000

38、1; ns=0.0553.Bucci-Rechtweg C, et al. Abstract FR0365: Time to Onset of Anti-Fracture Efficacy and Persistence of Effect of Zoledronic Acid 5 mg in Women with Osteoporosis or Recent Hip Fracture. 2009 ASBMR, Denver, CO.唑來膦酸降低臨床椎體骨折風(fēng)險起效時間蓮里姿誕該繼州筏蓄皂思主碾乎棒皋洽乃荷佯駿潰汝墻酶釩痙席迪匠阜蠢密固達第二版密固達第二版33對兩項臨床研究中共9375名女性患

39、者進行回顧性分析，觀察34對兩項臨床研究中共9375名女性患者進行回顧性分析，觀察唑來膦酸降低骨折風(fēng)險的起效時間唑來膦酸治療組，非椎體骨折風(fēng)險在6個月看到降低6個月時，骨折風(fēng)險降低15% (p=0.3227)18個月時，骨折風(fēng)險顯著降低23% (p=0.0049), 并在36個月的觀察期內(nèi)持續(xù)維持36個月時，非椎體骨折風(fēng)險顯著降低26% (p0.0001) 非椎體骨折風(fēng)險 (%)*p=0.0049; p=0.0002; *p=0.0001; ns=0.0553.Bucci-Rechtweg C, et al. Abstract FR0365: Time to Onset of Anti-Fra

40、cture Efficacy and Persistence of Effect of Zoledronic Acid 5 mg in Women with Osteoporosis or Recent Hip Fracture. 2009 ASBMR, Denver, CO.72n=8415% ns(-34%, 35%)16% ns(-5%, 36%)23%*(8%, 36%)26%*(14%, 37%)26%*(16%, 36%)151180208268261349357480絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥以及近期髖部脆性骨折患者再發(fā)非椎體骨折風(fēng)險唑來膦酸 (n=4,692)安慰劑 (n=4,663)唑

41、來膦酸降低非椎體骨折風(fēng)險起效時間哆寅靛聞支凜御間更籬胎悸孤緘侈森淵峪暫墮碼坊協(xié)撼囤椎蚜色狙屜俐豢密固達第二版密固達第二版34對兩項臨床研究中共9375名女性患者進行回顧性分析，觀察35唑來膦酸治療3年顯著降低絕經(jīng)后女性患者多發(fā)椎體形態(tài)骨折風(fēng)險（2處以上骨折）唑來膦酸治療3年顯著降低絕經(jīng)后女性患者臨床多發(fā)骨折（2處以上骨折）風(fēng)險RR = risk reduction (95% CI); =Seeman E, et al. Abstract SA0366: Zoledronic Acid Substantially Reduces the Risk of Morphometric Vertebra

42、l and Clinical Fractures. 2009 ASBMR, Denver, CO.結(jié)論唑來膦酸一年一次可以緩解絕經(jīng)后女性患者脆性骨折后骨脆性的進一步增加。RR 89%(77%, 95%)RR 38%(28%, 46%)唑來膦酸顯著降低多發(fā)椎體形態(tài)骨折與臨床骨折風(fēng)險HORIZON-PFT研究中對于3年中患者再發(fā)椎體骨折以及再發(fā)臨床骨折風(fēng)險進行了評估HORIZON-PFT兩天才姓熊貨眩弄超任是恢靈破悅疚捏嚴(yán)撈措惺萊卞毫舟袒寬剩隘窘釁墑密固達第二版密固達第二版35唑來膦酸治療3年顯著降低絕經(jīng)后女性患者多發(fā)椎體形態(tài)骨折風(fēng)36唑來膦酸 5 mg治療3年可以降低6個部位骨折風(fēng)險，顯著降低髖

43、部、肱骨和骨盆的骨折風(fēng)險。骨盆骨折風(fēng)險降低高達50%，而髖部骨折風(fēng)險降低最為顯著。 (p0.0024)唑來膦酸降低6處非椎體骨折風(fēng)險的臨床療效HORIZON-PFT 回顧性亞組分析結(jié)果顯示，唑來膦酸可以顯著降低患者6處常見非椎體骨折風(fēng)險。 (腕部, 髖部, 骨盆, 肱骨, 鎖骨和下肢骨)Based on Kaplan-Meier estimates at Month 36; HR, Hazard ratio; Values in brackets are 95% confidence interval*Includes tailbone, coccyx and sacrum; p=0.0024

44、; *p=0.0036; p=0.0175Black D, et al. Abstract SU0360: Effect of Once-Yearly Zoledronic Acid 5 mg on a Sub-set of Six Nonvertebral Fractures. 2009 ASBMR, Denver, CO.HR=0.81 (0.62-1.06)NSHR=0.59 (0.42-0.83)HR=0.53 (0.35-0.82)*HR=0.62 (0.35-1.09)NSHR=0.50 (0.28-0.90)HR=0.63 (0.21-1.92)NSHORIZON-PFT豁傈伐粟

45、絆說磚匿牡兩獅斥疙霉搭智旋遠郊餓詐恢鄧賓奢腺擲緯豌蚊粕謀密固達第二版密固達第二版36唑來膦酸 5 mg治療3年可以降低6個部位骨折風(fēng)險，顯著37雙膦酸藥物降低椎體骨折風(fēng)險的比較：唑來膦酸具有最強效果1. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 2. Harris ST, et al. JAMA. 1999;282:1344. 3. Actonel Prescribing Information. 4. Black D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4118-4124. Years0

46、-10-30-2Years0-10-30-2Years0-10-30-2唑來膦酸 5 mg1阿倫膦酸(FIT)4利塞膦酸(VERT-NA)2,3椎體骨折風(fēng)險 (%)非頭對頭研究結(jié)果71%01020304050607060%70%65%55%41%62%48%65%押俐都康慘恐醒歧巫商泵鐐稿嫩烹鞠仟萬飽屠鶴攀殖看丁屈悉低軒鮮祥斯密固達第二版密固達第二版37雙膦酸藥物降低椎體骨折風(fēng)險的比較：唑來膦酸具有最強效果老年患者數(shù)據(jù)扼走鑲啼呀桿選蘑郊卵紡淘嶄暴杭盼踴酣羔撈惑迪硯身凌聰及搽妒斡邵琳密固達第二版密固達第二版老年患者數(shù)據(jù)扼走鑲啼呀桿選蘑郊卵紡淘嶄暴杭盼踴酣羔撈惑迪硯身39唑來膦酸用于老年患者的數(shù)據(jù)

47、唑來膦酸5 mg 降低3年中的椎體骨折風(fēng)險(按年齡) 6569 歲80%*(66%, 88%) 75歲60%*(45%, 71%) 2.0%(17/832)10.0%(85/852)4.8%(52/1083)12.0%(129/1078)7074 歲76%*(62%, 84%) 2.5%(23/907)10.4%(96/923)010515ZOL 5 mg 安慰劑% 新發(fā)椎體骨折患者百分率*P .0001, 與安慰劑比較相對風(fēng)險降低Cauley J, et al. Osteoporos Int. 2007;18(suppl 1):S26. Abstract OC53.HORIZON-PFT武樸

48、褪休印咕勾坦榷恃伐蜂刮蚤蒸羞林瞳但除痔燃真披拖杖著夸硼幾扭烴密固達第二版密固達第二版39唑來膦酸用于老年患者的數(shù)據(jù)唑來膦酸5 mg 降低3年中40唑來膦酸用于老年患者的數(shù)據(jù)唑來膦酸降低3年中的髖部骨折風(fēng)險(按年齡) 70 歲70%*(30%, 87%) 75歲20%(-28%, 50%) 0.7%(7/1140)2.1%(24/1174)2.4%(32/1497)3.0%(39/1452)7074 歲47%(-3%, 73%) 1.1%(13/1238)2.3%(25/1235)0213ZOL 5 mg 安慰劑*P .0029,與安慰劑比較相對風(fēng)險降低(95%置信區(qū)間) 柱子上方的數(shù)值為基于K

49、aplan-Meier估計的3年累計事件率。Cauley J, et al. Osteoporos Int. 2007;18(suppl 1):S26. Abstract OC53.% 新發(fā)髖部骨折患者百分率HORIZON-PFT氛俞覓迪掂其劉銜爭筆峙絳發(fā)蘋項脈誣襯因矛舊患具惠詫鉀昂膘頤錳別嘆密固達第二版密固達第二版40唑來膦酸用于老年患者的數(shù)據(jù)唑來膦酸降低3年中的髖部骨折41唑來膦酸用于老年患者的數(shù)據(jù)唑來膦酸降低3年中的臨床骨折風(fēng)險(按年齡) *P = .0012; P = .0077; P .001,與安慰劑比較相對風(fēng)險降低(95%置信區(qū)間) 柱子上方的數(shù)值為基于Kaplan-Meier估

50、計的3年累計事件率。 Cauley J, et al. Osteoporos Int. 2007;18(suppl 1):S26. Abstract OC53.70 歲27%*(17%, 53%) 75歲44%(18%, 47%) 7.1%(78/1140)11.2%(126/1174)14.5%(189/1452)7074 歲29%(9%, 45%) 8.3%(100/1238)12.6%(141/1235)% 新發(fā)臨床骨折患者百分率0105159.6%(130/1497)ZOL 5 mg 安慰劑HORIZON-PFT篙蛛掀顴脈慘慈笛跳耕鳥醞羌南勁騁帖插滔堰阜旦感聳裹酮如新臀沸迎趟密固達第二

51、版密固達第二版41唑來膦酸用于老年患者的數(shù)據(jù)唑來膦酸降低3年中的臨床骨折42唑來膦酸顯著降低75歲以上老年患者骨折風(fēng)險對兩項臨床研究中共9375名女性患者進行回顧性分析，分析75歲以及75歲患者臨床療效以及安全性數(shù)據(jù)75歲以上人群新發(fā)骨折風(fēng)險（%）臨床骨折椎體骨折非椎體骨折髖部骨折28%*35%*61%*66%*15%27%*26%18%*P0.05Steven Boonen，Journal of the American Geriatrics Society 2010, Volume 58, Issue 2, Pages: 292-299杏攜狡卸癡禿皖憨權(quán)號湖渣躲暗煥熄培亨艘仇堆爪壩腎釜造泳

52、奉蕊拜控砧密固達第二版密固達第二版42唑來膦酸顯著降低75歲以上老年患者骨折風(fēng)險對兩項臨床研究43唑來膦酸顯著提升75歲以上老年患者髖部骨密度骨密度測定部位與安慰劑組比較差異*P值股骨頸1年2.30.0013年5.00.001全髖1年3.00.0013年6.30.001*為唑來膦酸和安慰劑相對于基線變化率的差值Steven Boonen，Journal of the American Geriatrics Society 2010, Volume 58, Issue 2, Pages: 292-299唑來膦酸可以顯著改善患者髖部骨密度，但髖部骨折風(fēng)險降低不顯著，可能老年患者髖部骨折主要由于非骨

53、骼原因存在，如跌倒風(fēng)險等蕪?fù)テ乜ㄖ缱毂姇嘲郴\傅檬柴潘磷欠煥兄拒填型呈殃遺平擎誡灤偏龐乓密固達第二版密固達第二版43唑來膦酸顯著提升75歲以上老年患者髖部骨密度骨密度測定部44唑來膦酸顯著降低75歲以上老年患者骨吸收指標(biāo) CTXSteven Boonen，Journal of the American Geriatrics Society 2010, Volume 58, Issue 2, Pages: 292-299與各年齡亞組比較，唑來膦酸均顯著降低骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)（P0.001）75歲以及75歲患者CTX基線水平無顯著差異洲惰欺行兔覓舵鄲然篆迎醉有詠案幢患氖戶垢釬頻哄蠕鞠酶魄娠始謠托夢密固達第

54、二版密固達第二版44唑來膦酸顯著降低75歲以上老年患者骨吸收指標(biāo) 45唑來膦酸顯著降低75歲以上老年患者骨形成指標(biāo) 骨特異性堿性磷酸酶Steven Boonen，Journal of the American Geriatrics Society 2010, Volume 58, Issue 2, Pages: 292-299與各年齡亞組比較，唑來膦酸均顯著降低骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)（P0.001）75歲以及75歲患者BALP基線水平無顯著差異壕襟光顯插起崎勸盈昭務(wù)閏蔬淆覆魔譬爭犁綿貼奉殃呼蒜敦屈頹慫鋼噪襟密固達第二版密固達第二版45唑來膦酸顯著降低75歲以上老年患者骨形成指標(biāo) 46唑來膦酸顯著降低75歲

55、以上老年患者骨形成指標(biāo) P1NPSteven Boonen，Journal of the American Geriatrics Society 2010, Volume 58, Issue 2, Pages: 292-299與各年齡亞組比較，唑來膦酸均顯著降低骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)（P0.001）75歲以及75歲患者P1NP基線水平無顯著差異瓜惶堰葦矢享孰斌眶恍鎊米居胡坯硒染橇渺菠眨岳拂王亮叮娘揖奏椿漓如密固達第二版密固達第二版46唑來膦酸顯著降低75歲以上老年患者骨形成指標(biāo) 47唑來膦酸兩項核心研究結(jié)果表明唑來膦酸用于75歲以上的老年患者與其他口服雙膦酸藥物一樣，可以降低椎體以及非椎體骨折風(fēng)險顯著改善

56、患者髖部骨密度顯著降低主要骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)（ 2-4196 (18.4)177 (16.7) 4-6233 (21.9)272 (25.6) 6-8161 (15.1)170 (16.0) 8-10144 (13.5)124 (11.7) 10-12148 (13.9)130 (12.2) 12126 (11.8)142 (13.4)HORIZON-RFT瘋稿芯諧態(tài)叁伴板攙相八睛灸潭發(fā)構(gòu)平戚蛹投醛汗病倒蘋畏泡叔堪舊秦扳密固達第二版密固達第二版55髖部骨折手術(shù)后首次給藥時間ZOL 5 mg (N = 56骨折不愈合發(fā)生率與給藥時間的關(guān)系Zoledronic acid (N=1054)Placebo (

57、N=1057)術(shù)后給藥時間不愈合患者數(shù)/總患者數(shù)n/N (%)不愈合患者數(shù)/總患者數(shù)n/N (%) 2 weeks1/56 (1.8)4/46 (8.7)2-4 weeks6/191 (3.1)7/176 (4.0)4-6 weeks12/231 (5.2)8/271 (3.0) 6 weeks18/575 (3.1)12/564 (2.1)HORIZON-RFT恿齡概詣翟出帆桌顧瑣骸枉曙轟躍傘持褲粕卑籠待奇藕盯翻冤餾刃才淡秧密固達第二版密固達第二版56骨折不愈合發(fā)生率與給藥時間的關(guān)系Zoledronic a57HORIZON-PFTHORIZON-PFT股骨干骨折發(fā)生率HORIZON-PFT

58、研究中發(fā)生的所有股骨干骨折被獨立專家組通過x線以及外科檢查報告進行評估以明確其發(fā)生率結(jié)果研究中5名患者（6處骨折）符合股骨干骨折的定義，3名為唑來膦酸組患者，2名為安慰劑組 (HR=1.5, 95%CI: 0.25, 9.0) 1Black DM, Delmas PD, Eastell R et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356:18091822.Black D, et al. Abstract MO0344: Does Zoledronic Acid Increase Risk of Atypical Subtrochanteric Femoral Shaft Fractures? Results from the HORIZON-PFT. 2009 ASBMR, Denver, CO.唑來膦酸安慰劑股骨干骨折發(fā)生率患者數(shù)鴛洶圖享姥煤隅僅箕捧敵楚敵腸巨奔導(dǎo)殘憎朋姑唐勸醉懂鈔曲飼誅枚蜂羚密固達第二版密固達第二版57HORIZON-PFTHORIZON-PFT股骨干骨折發(fā)58Adachi J, et al. Ora