藥物化學(xué)外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件

1、第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物重點藥物地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英鈉 卡馬西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 嗎啡 噴他佐辛溴新斯的明 氯貝膽堿 阿托品 阿曲庫銨 腎上腺素 氯苯那敏 普魯卡因 利多卡因普萘洛爾 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 氯沙坦 硝酸甘油 洛伐他丁西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 奧美拉唑 阿司匹林 對乙酰氨基酚 吲哚美辛 雙氯芬酸鈉 布洛芬 萘普生 環(huán)磷酰氨 氟尿嘧啶青霉素鈉 頭孢噻污鈉 紅霉素 氯霉素環(huán)丙沙星 左氧氟沙星 異煙肼 甲氧芐啶 氟康唑 奧司他韋 阿昔洛韋 齊多夫定利巴韋林 青蒿素甲磺丁脲 格列苯脲雌二醇 丙酸睪酮 氫化可的松維生素A 維生素C重點藥

2、物地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英鈉 卡馬西平 第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Peripheral Nervous System Drugs局部麻醉藥 local anesthetics 組胺H1受體拮抗劑 histamine H1 receptor antagonists 腎上腺素受體激動劑 adrenergic receptor agonists抗膽堿藥 anticholinergic drugs擬膽堿藥 cholinergic drugs第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Peripheral Nervou 傳入神經(jīng)外周神經(jīng) 傳出神經(jīng) 植物神經(jīng)系統(tǒng)（自主神經(jīng)系統(tǒng)）運動神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng) 傳入

3、神經(jīng) 植物神經(jīng)系統(tǒng)運動神經(jīng)系統(tǒng)交感神Ach:乙酰膽堿 NA:去甲腎腺素Ach:乙酰膽堿 NA:去甲腎腺素1. 擬膽堿藥Cholinergic Drugs一. 概述乙酰膽堿的合成、貯存、釋放、與受體作用、代謝 突觸前膜 突觸間隙 突觸后膜藥物化學(xué)外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件藥物化學(xué)外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件乙酰膽堿的生物合成乙酰膽堿的代謝: (酯酶水解)乙酰膽堿的生物合成受體分布生理功能激動劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并調(diào)節(jié)汗腺和消化腺體的分泌治療早老性癡呆治療消化道潰瘍M2中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周圍效應(yīng)器組織

4、引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢有可能用于治療冠心病和心動過速治療心動徐緩性心率失常M3腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療高血壓N2神經(jīng)肌肉接頭松弛骨骼肌受體分布生理功能激動劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)、二.藥物擬膽堿藥的分類 膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物 擬膽堿藥 抗膽堿藥 膽堿受體激動劑 膽堿酯酶抑制劑二.藥物1. 膽堿受體激動劑: 膽堿受體 與乙酰

5、膽堿結(jié)合 M-膽堿受體 N-膽堿受體副交感神經(jīng)節(jié)后纖維 神經(jīng)節(jié)細胞和支配的效應(yīng)器細胞膜上 骨骼肌細胞膜上 毒蕈堿 (Muscarine) 尼古丁(Nicotine) M樣作用 N樣作用1. 膽堿受體激動劑: 膽1. 膽堿酯類M受體激動劑名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 乙酰膽堿Acetylcholine 醋甲膽堿Methacholine 口腔黏膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑 卡巴膽堿Carbachol 青光眼；縮瞳 氯貝膽堿Bethanechol 腹氣脹；尿潴留 1. 膽堿酯類M受體激動劑名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 乙酰膽堿（1） 乙酰膽堿是神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì),但在胃、血液中易水解,對M-受體和N-受體 均有作用,選

6、擇性不高. 發(fā)現(xiàn)過程（1） 乙酰膽堿是神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì),但在胃、血液中易水解,對（2）以乙酰膽堿為先導(dǎo)化合物,進行構(gòu)效關(guān)系的研究:（2）以乙酰膽堿為先導(dǎo)化合物,進行構(gòu)效關(guān)系的研究:乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾季胺鹽乙酰氧基亞乙基橋季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān)三乙基：則呈現(xiàn)抗膽堿作用亞乙基橋：“五原子規(guī)則”，即在季銨氮原子和乙?；┒藲湓又g，以不超過五個原子的距離（HCCOCCN），才能獲得最大擬膽堿活性乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加， 氨甲?；?，氨基給電子，對羰基碳的親電性降低Bethanechol Chloride乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾季胺鹽乙酰氧基亞乙基橋季胺鹽：與內(nèi)在活性和氯化2-(氨

7、基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基-1-丙胺性質(zhì)：1. S（+）R（-）氯貝膽堿（ Bethanechol Chloride）2.合成3.對胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較高（M3），對心血管系統(tǒng)的作用幾乎無影響氯化2-(氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基-1-丙胺氯2. 生物堿類M受體激動劑名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 毒蕈堿Muscarine 毛果蕓香堿Pilocarpine 青光眼 檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥，瀉藥2. 生物堿類M受體激動劑名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 毒蕈堿毛硝酸毛果云香堿性質(zhì)： 1兩個手性碳原子，3Scis2酯鍵：水解和差向異構(gòu)，失活用途：為M膽堿受體激動劑。具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用

8、，治療原發(fā)性青光眼（M1，M3）NaOHepimerization3. N1：12.57； N3：7.15硝酸毛果云香堿性質(zhì)： 用途：為M膽堿受體激動劑。具縮瞳3. 選擇性M受體亞型激動劑西維美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥癥 呫諾美林 Xanomeline （M1 ） 阿爾茨海默病 3. 選擇性M受體亞型激動劑西維美林 Cevimeline M受體亞型的選擇性激動劑ArecolineM受體亞型的選擇性激動劑Arecoline乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑水解反應(yīng)酶的復(fù)活可逆性抑制劑酶的老化不可逆性抑制劑水解反應(yīng)酶的復(fù)活可逆性抑制劑酶的老化不可逆性抑

9、制劑可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿 季銨類：溴新斯的明可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿溴新斯的明(Neostigmine Bromide)化學(xué)名：溴化-N,N,N-三甲基- 3-(二甲氨基)甲酰氧基苯銨 3-(dimethylamino)carboyloxy-N, N, N -trimethylbenzenaminium bromide溴新斯的明(Neostigmine Bromide)溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化理化性質(zhì)理化性質(zhì)合成路線(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3合成路線(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOC

10、lBr藥物化學(xué)外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件作用機制作用機制臨床用途溴新斯的明為可逆性膽堿酯酶抑制劑.用于重癥肌無力、手術(shù)后腹氣脹、尿潴留.大劑量時可引起惡心嘔吐腹瀉流淚等,可用阿托品對抗.抗老年癡呆藥(非經(jīng)典)經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥:藥物本身也是AChE催化反應(yīng)的底物非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥:藥物對AChE 的親和力比乙酰膽堿更強,藥物本身不是AChE催化反應(yīng)的底物,只是在一段時間內(nèi)占據(jù)了酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿的水解. (可逆性AChE抑制劑)藥物化學(xué)外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件溴新斯的明同型藥物溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 芐

11、吡溴銨 Benzpyrinium Bromide 地美溴銨 Demecarium Bromide 溴新斯的明同型藥物溴新斯的明 Neostigmine Br1. 他克林(Tacrine):氨基丫啶類；對AChE的抑制強度比毒扁豆堿弱,對AD癥狀有明顯改善；1993年 FDA批準(zhǔn)用于治療AD癥的第一個藥物.2. 多萘培齊(Donepezil):對AChE具有高度專一性,對外周神經(jīng)系統(tǒng)的副作用較輕, 無肝毒性. 1997年批準(zhǔn)上市的第二個用于治療AD癥的藥物.口服 1次/日,用藥方便.乙酰膽堿酯酶抑制劑，早老性癡呆癥1. 他克林(Tacrine):3. 雷沃斯的明(Rivastigmine):19

12、97年在瑞士上市第三種用于治療AD癥藥物.4. 美曲磷脂(Metrifonate):前藥體內(nèi)經(jīng)非酶促反應(yīng)活性物質(zhì)敵敵畏抑制AChE；口服 1次/周 (緩釋藥物)3. 雷沃斯的明(Rivastigmine):5.氫溴酸加蘭他敏膽堿酯酶抑制劑，脂溶性強。治療范圍廣，毒性較小，病人較易耐受臨床上可用于治療脊髓灰質(zhì)炎后遺癥，肌肉萎縮及重癥肌無力等，也可用于兒童腦型麻痹。2000年英國上市6.石杉堿甲可逆性膽堿酯酶抑制劑重癥肌無力，改善腦功能，對腦血管硬化、血管性或早老性記憶障礙。1996年我國5.氫溴酸加蘭他敏膽堿酯酶抑制劑，脂溶性強。6.石杉堿甲可逆+Pralidoxime iodidePralid

13、oxime chloride乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑+Pralidoxime iodidePralidoxim1.M膽堿受體阻斷劑：莨菪生物堿：阿托品，山莨宕堿，東莨菪堿，丁溴東莨菪堿合成類：溴丙胺太林2.N1膽堿受體阻斷劑：美卡拉明，六甲溴銨3.N2膽堿受體阻斷劑中樞：氯唑沙宗外周：第二節(jié) 抗膽堿藥去極化型：氯化琥珀膽堿非去極化型：苯磺酸阿曲庫銨，泮庫溴銨第二節(jié) 抗膽堿藥去極化型：氯化琥珀膽堿硫酸阿托品莨菪醇（托品）: 有3個手性中心，內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光性莨菪酸(羥甲基苯乙酸)：Vitali反應(yīng)一個手性中心，S(-)毒性和活性都大，臨床用(+)，旋光度不得超過0.4叔胺，堿性較強，pKa為9.8，水

14、溶液可使酚酞呈紅色酯鍵：pH3.5-4.0穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意調(diào)Ph .加1氯化鈉作為穩(wěn)定劑采用硬質(zhì)中性玻璃 注意滅菌溫度4. 用途：對于M1和M2受體均有作用，用作解痙，散瞳和有機磷中毒的解救 等。毒性大。123456*化學(xué)名：-(羥甲基) 苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)辛酯硫酸鹽一水合物硫酸阿托品123456*化學(xué)名：-(羥甲基) 苯乙酸-8-氫溴酸東莨菪堿天然品654-1，合成品654-2特點：興奮呼吸中樞，抑制大腦皮質(zhì)用途：鎮(zhèn)靜藥，全麻前給藥，暈動病，震顫麻痹，狂躁型精神病，有機磷中毒及感染性休克。環(huán)氧基：脂溶性極性中樞作用強于阿托品氫溴酸東莨菪堿天然品654

15、-1，合成品654-2環(huán)氧基：脂溶特點：山莨宕醇（不對稱）藥用（-），但（+）也可氫溴酸山莨菪堿6-羥基：極性大，難以透過血腦屏障，中樞作用弱口服吸收差，注射尿排迅速用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各種神經(jīng)痛及平滑肌痙攣等。特點：山莨宕醇（不對稱）氫溴酸山莨菪堿6-羥基：用途：感染性丁溴東莨菪堿1.在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶2.顯莨菪酸的特征反應(yīng)3.為東莨菪堿的季銨化物，中樞作用較弱，為外周抗膽堿藥，用于胃腸道痙攣等。4.口服不吸收，肌注或靜注給藥。丁溴東莨菪堿1.在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶溴丙胺太林Propantheline Bromide2.季胺：不易吸收，不易透過血腦屏障，

16、中樞副作用小3.主要用于胃及十二指腸潰瘍的輔助治療。 1.酯鍵：水解遇硫酸顯亮黃或橙黃色，并微顯綠色熒光溴丙胺太林Propantheline Bromide2.季M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”1在M受體上乙酰膽堿結(jié)合位點周圍是一個疏水區(qū)，拮抗劑上相應(yīng)與此的R1和R2部分的較大基團，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強的拮抗活性，尤其兩個環(huán)不一樣時活性更好。 R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)如果環(huán)狀基團太大，R1和R2為萘基時無活性，可能是立體位阻妨礙了與受體結(jié)合。 2R3可以是H，OH，CH2OH或C

17、ONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使之與受體結(jié)合增強，比R3為H時抗膽堿作用強，所以大多數(shù)M受體拮抗劑的R3為OH 3. X是酯鍵-COO-，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”14大多數(shù)強效抗膽堿藥物中，氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。它們本身為N正離子或與酸成鹽后形成N正離子，與M受體的負離子部位結(jié)合，對形成藥物-受體復(fù)合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好，4大多數(shù)強效抗膽堿藥物中，氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。Chlorphenamine Maleate與高錳酸鉀

18、的稀硫酸試液反應(yīng)紅色消失鹽酸多巴酚丁胺：（+）兩個芳雜環(huán)不共平面時才具有較大活性。血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加臨床用于蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它過敏性疾病口服 1次/日,用藥方便.去甲腎上腺素(Norepinephrine):M受體亞型選擇性拮抗劑乙酰膽堿的合成、貯存、釋放、與受體作用、代謝大多數(shù)H1受體拮抗劑具有旋光和幾何異構(gòu)體。溴新斯的明(Neostigmine Bromide)5環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在24個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。總之，簡單地說，M膽堿受體拮抗劑的分子結(jié)構(gòu)是由一定長度

19、的結(jié)構(gòu)單元（例如酯基等）將一端的正離子基團和另一端的環(huán)狀基團連接起來，分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合。發(fā)展方向M1受體拮抗劑Chlorphenamine Maleate與高錳酸鉀的稀硫M受體亞型選擇性拮抗劑 哌侖西平 Pirenzepine 替侖西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎 M受體亞型選擇性拮抗劑 哌侖西平 Pirenzepine 替M受體亞型選擇性拮抗劑 奧騰折帕 otenzepad 喜巴辛 himbacine M2 ，竇性心動過緩，心傳導(dǎo)阻滯 M受體亞型選擇性拮抗劑 奧騰折帕喜巴辛 M2 ，竇性心動過緩M受體亞型選擇性拮抗劑 索利那新 so

20、lifenacin 達非那新 darifenacin M3 ，治療尿頻、尿失禁 咪達那新 imidafenacinM受體亞型選擇性拮抗劑 索利那新 達非那新 M3 ，治療尿頻二、N受體拮抗劑N受體的結(jié)構(gòu)及功能：神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。 神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。二、N受體拮抗劑N受體的結(jié)構(gòu)及功能：神經(jīng)肌肉阻斷劑去極化型（depolarizing）：肌松藥與N2受體結(jié)合并激動受體

21、，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。 非去極化型（nondepolarizing）：肌松藥和乙酰膽堿競爭，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。神經(jīng)肌肉阻斷劑去極化型（depolarizing）：肌松藥與合成N2膽堿受體拮抗劑四氫異喹啉類N受體拮抗劑 苯磺阿曲庫銨 甾類N受體拮抗劑 泮庫溴銨 合成N2膽堿受體拮抗劑四氫異喹啉類N受體拮抗劑 苯磺阿曲庫銨Atracurium Besylate 避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其他神經(jīng)肌肉阻斷

22、劑應(yīng)用中的一大缺陷蓄積中毒問題。非去極化型肌松作用強度高，起效快（12 min），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。苯磺阿曲庫銨Atracurium Besylate 避免了對稱的1-芐基四氫異喹啉類藥物，雙季胺結(jié)構(gòu)4手性碳，異構(gòu)體混合物在體內(nèi)經(jīng)Hofmann消除和酯解代謝，副作用小阿曲庫銨苯磺酸鹽對心血管系統(tǒng)無影響，可用于腎衰病人，副作用小。 對稱的1-芐基四氫異喹啉類藥物，雙季胺結(jié)構(gòu)阿曲庫銨的主要代謝方式a: Hofmann消除反應(yīng) b: 酯水解反應(yīng) 阿曲庫銨的主要代謝方式a: Hofmann消除反應(yīng) b:阿曲庫銨的同型藥物 Atracurium分

23、子結(jié)構(gòu)中有4個手性中心，以1R-cis，1R -cis的苯磺順阿曲庫銨（Cisatracurium Besilate）活性最強，為Atracurium Besilate的3倍，無引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。阿曲庫銨的同型藥物 Atracurium分子結(jié)構(gòu)中有4個手性阿曲庫銨的同型藥物多庫氯銨（doxacurium chloride）和米庫氯銨（mivacurium chloride），前者起效稍慢（46min），維持長（90120min），為一長效藥物；而后者起效快（24min），維持短（1218min），為一短效藥物。兩者均較安全。阿曲庫銨的同型藥物多庫氯銨（doxacurium

24、 chlor泮庫溴銨Pancuronium Bromide結(jié)構(gòu)中環(huán)A和環(huán)D部分，各存在一個乙酰膽堿樣的結(jié)構(gòu)片段，屬于雙季銨結(jié)構(gòu)的肌松藥。雖為雄甾烷衍生物，卻無雄性激素作用。肌松作用較高，起效時間（46min），持續(xù)時間（120180min），無神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進組胺釋放，治療劑量時對心血管系統(tǒng)影響較小。大手術(shù)輔助藥首選藥物 泮庫溴銨Pancuronium Bromide結(jié)構(gòu)中環(huán)A和具有雄甾烷母核，但無雄激素活性。環(huán)A和環(huán)D，各有一個乙酰膽堿樣結(jié)構(gòu)片斷大手術(shù)的首選藥物甾類非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑1，1-3a，17b-雙-（乙酰氧基）-5a-雄甾烷-2b，16b-二基雙-1-甲基哌啶鎓二溴化物

25、泮庫溴銨具有雄甾烷母核，但無雄激素活性。1，1-3a，17b-雙泮庫溴銨的同型藥物維庫溴銨 vecuronium bromide 羅庫溴銨 rocuronium bromide 哌庫溴銨 pipecuronium bromide 瑞帕庫溴銨 rapacuronium bromide泮庫溴銨的同型藥物維庫溴銨 vecuronium brom第三節(jié) 腎上腺素受體激動劑Adrenergic receptor agonists藥物化學(xué)外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件根據(jù)生理效應(yīng)的不同，腎上腺素能受體可分為：&受體受體12心臟效應(yīng)細胞血管平滑肌擴瞳肌毛 發(fā)運動平滑肌激動劑（擬似）升壓抗休克拮抗劑（腎上腺素作用的反轉(zhuǎn)

26、adrenaline neversal）降壓改善微循環(huán)突觸前膜和后膜血管平滑肌血小板、脂肪細胞降血壓1心臟、腎臟、腦干強心和抗休克心率失常高血壓，心絞痛2子宮肌、氣管胃腸道、血管璧平喘和改善微循環(huán)，可抑制組胺和慢反應(yīng)物質(zhì)的釋放，防止早產(chǎn)3脂肪組織激動時分解脂肪，增加氧耗，減肥和糖尿病根據(jù)生理效應(yīng)的不同，腎上腺素能受體可分為：&受體受體1腎上腺素能激動劑是一類使腎上腺素能受體興奮，產(chǎn)生腎上腺素樣作用的藥物。NorepinephrineEpinephrineDopamineEphedrine按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：1.兒茶酚胺類2.非兒茶酚胺類按作用的受體分類1.腎上腺素能激動劑2.腎上腺素能激動腎上腺素

27、能激動劑是一類使腎上腺素能受體興奮，產(chǎn)生腎上腺素腎上腺素受體對下列腎上腺素的反應(yīng)性去甲腎上腺素Norepinephrine腎上腺素Adrenaline異丙腎上腺素Isoproterenol受體：去甲腎上腺素腎上腺素異丙腎上腺素受體：異丙腎上腺素腎上腺素去甲腎上腺素擬腎上腺素藥按其是否與受體或受體作用分為三類：直接作用藥，即腎上腺素激動劑間接作用藥混合作用藥腎上腺素受體對下列腎上腺素的反應(yīng)性去甲腎上腺素腎上腺素異丙腎直接作用藥(激動劑)興奮1-受體-升血壓抗休克如甲氧明興奮2-受體-降血壓如去甲腎上腺素興奮1-受體-強心抗休克如多巴酚丁胺興奮2-受體-平喘防止早產(chǎn)如沙丁胺醇直接作用藥(激動劑)藥

28、物腎上腺素(Adrenaline) 副腎堿化學(xué)名:(R)-4-1-Hydroxy-2-(methylamine)ethyl-1,2-benzendiol藥物化學(xué)名:腎上腺素的結(jié)構(gòu)特點:生物合成:腎上腺素的結(jié)構(gòu)特點:生物合成:理化性質(zhì)1.白色或類白色結(jié)晶性粉末,無臭,味苦.2. 在水中極微溶,在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和揮發(fā)油中不溶 3. 酸堿性:在礦酸和氫氧化鈉溶液中易溶,在氨溶液和碳酸鈉溶液中不溶在中性和堿性水溶液中不穩(wěn)定飽和水溶液顯弱堿性反應(yīng)4. 還原性: 易氧化水溶液露置空氣及日光中氧化變色,可加入抗氧化劑, 避光密閉保存理化性質(zhì)水溶液露置空氣及日光中氧化變色,可加入抗氧化劑, 藥物化學(xué)

29、外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件5. 消旋化R構(gòu)型Adrenaline為左旋體, 活性比右旋體12倍, 消旋體活性為左旋體的1/2.注射劑應(yīng)注意控制pH .5. 消旋化R構(gòu)型Adrenaline為左旋體, 活性比右旋體內(nèi)代謝:體內(nèi)代謝:同時興奮 -受體和 -受體用于過敏性休克、心臟驟停、支氣管哮喘的急救, 制止鼻粘膜和牙齦出血.與局麻藥合用，可減少其毒副作用，減少手術(shù)部位的出血。臨床用途臨床用途合成ClCH2COOH/POCl3CH3NH2/HClH2/Pd-CNH3D-(CHOHCOOH)2合成ClCH2COOH/POCl3CH3NH2/HClH2/去甲腎上腺素(Norepinephrine)去氧腎上腺

30、素間羥胺天然的腎上腺素受體激動劑的-碳為R構(gòu)型,合成藥物的活性構(gòu)型也應(yīng)是R構(gòu)型.去甲腎上腺素(Norepinephrine):興奮 -受體用于治療休克和低血壓去甲腎上腺素(Norepinephrine)興奮 -受體甲氧明(Methoxamine) 多巴胺(dopamine)興奮 1-受體, 用于低血壓和抗休克為去甲腎上腺素和腎上腺素的生物前體興奮 -受體和 -受體, 尤其是對心臟的1-受體的激動作用較強異丙腎上腺素(Isoprenaline)興奮 -受體抗休克、強心、平喘鹽酸麻黃堿Ephedrine Hydrochloride甲氧明(Methoxamine) 苯環(huán)上不帶有酚羥基: 不受COMT

31、的影響,作用時間延長;化合物極性降低,易進入中樞,產(chǎn)生興奮作用-碳上帶有一個甲基: 不受MAO的氧化,作用時間延長,但中樞毒性增加結(jié)構(gòu)特點: (與腎上腺素對比)結(jié)構(gòu)特點: (與腎上腺素對比)鹽酸偽麻黃堿(Pseudophedrine Hydrochloride)(1S, 2S) -2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽(+)Pseodoepherine(1S,2S)沒有直接作用,只有間接作用, 中樞作用較小,一些復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑.沙丁胺醇(Salbutamol)選擇性興奮2-受體,擴張支氣管作用明顯,作用持久;對心臟的1-受體激動作用較弱.臨床主要用于治療支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎、肺

32、氣腫患者的支氣管痙攣等.克侖特羅(Clenbuterol)選擇性興奮2-受體,瘦肉精頭暈、心悸、四肢顫抖、惡心、嘔吐鹽酸偽麻黃堿(1S, 2S) -2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽腎上腺素：R（-）epinephrine酒石酸去甲腎上腺素（norepinephrine）R（-），查比旋度應(yīng)為-10-12鹽酸異丙腎上腺素：臨床（+）isoprenaline鹽酸多巴胺：無手性dopamine*鹽酸多巴酚丁胺：（+）dobutamine*pH4以下易消旋*&腎上腺素：R（-）酒石酸去甲腎上腺素（norepinephr腎上腺素：對和受體均有較強的激動作用，主要用于治療過敏性休克、心臟驟停的急救、支氣管哮喘

33、等去甲腎上腺素用于各種休克鹽酸異丙腎上腺素：為受體激動劑。用于支氣管哮喘，以及傳導(dǎo)阻滯、心肌梗死后的心源性抗休克和敗血性休克等 鹽酸多巴胺 ：為和受體激動劑；多巴胺受體激動劑。用于各種類型休克鹽酸多巴酚丁胺：心源性抗休克腎上腺素：對和受體均有較強的激動作用，主要用于治療過敏性硫酸沙丁胺醇不易被酯酶和COMT破壞，口服有效1.避光保存2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代謝用途：2受體激動劑，平喘芳伯氨基-重氮化-偶合反應(yīng)3，5-二氯：不被COMT甲基化，穩(wěn)定且口服有效側(cè)鏈?zhǔn)中灾行膹娦нx擇性2受體激動劑，心率失常，高血壓病和甲亢患者慎用瘦肉精鹽酸克侖特羅硫酸沙丁胺醇不易被酯酶和COMT破壞，口服有效1.

34、避光保存用第四節(jié) 組胺H1受體拮抗劑 Histamine H1 Receptor Antagonists藥物化學(xué)外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件組胺: Histamine化學(xué)命名: 4(5)-(2-氨乙基)咪唑 體內(nèi)活性物質(zhì) 互變異構(gòu)體:組胺: Histamine化學(xué)命名: 4(5)-(2-氨組胺的生物合成:組胺酸脫羧 組氨酸脫羧酶組胺的生物合成:組胺酸脫羧 組胺貯存在肥大細胞中外界刺激（毒素水解酶食物化學(xué)品）釋放到細胞間液H1受體H2受體H3受體組胺的簡介組胺貯存在肥大細胞中外界刺激（毒素水解酶食物化學(xué)品）釋支氣管和胃腸道平滑肌收縮，嚴(yán)重時導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣，呼吸困難毛細血管擴張，管壁通透性增加、水腫

35、、癢、變態(tài)反應(yīng)蕁麻疹、枯草熱、風(fēng)疹熱、皮膚潮紅、哮喘H1受體支氣管和胃腸道平滑肌收縮，嚴(yán)重時導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣，呼吸困H受體拮抗劑的臨床用途主要用于治療蕁麻疹、止癢、花粉病、過敏性鼻炎、支氣管哮喘等過敏性反應(yīng)疾病H受體拮抗劑的臨床用途主要用于治療蕁麻疹、止癢、花粉病、過胃、十二指腸壁細胞膜分泌胃酸和胃蛋白酶胃、十二指腸潰瘍H2受體胃、十二指腸壁細胞膜分泌胃酸和胃蛋白酶胃、十二指腸潰瘍H2受H受體拮抗劑的臨床用途主要用于胃和十二指腸潰瘍H受體拮抗劑的臨床用途主要用于胃和十二指腸潰瘍中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)心功能、胃酸分泌、過敏反應(yīng)、睡眠和覺醒、認(rèn)知和記憶、驚厥抽搐等H3受體中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)心功能、胃酸

36、分泌、過敏反應(yīng)、睡眠和覺醒、認(rèn)知按作用環(huán)節(jié)抗組胺藥物可分為:組胺酸脫羧酶抑制劑阻斷組胺釋放的抗組胺藥受體拮抗劑直接組胺H1受體拮抗劑組胺H2受體拮抗劑間接按作用環(huán)節(jié)抗組胺藥物可分為:組胺酸脫羧酶抑制劑間接哌羅克生對吸入組胺引起的支氣管痙攣有保護作用開發(fā)H1受體拮抗劑第一代抗組胺藥第二代抗組胺藥中樞抑制鎮(zhèn)靜副作用選擇性差非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑1981年H1拮抗劑的發(fā)現(xiàn)哌羅克生對吸入組胺引起的支氣管痙攣有保護作用開發(fā)H1受體拮抗目前臨床應(yīng)用的H1受體拮抗劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可大致分成六類親脂性芳環(huán)部分乙二胺類氨基醚類丙胺類、哌啶類、三環(huán)類目前臨床應(yīng)用的H1受體拮抗劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可大致分成六類親脂性芳H1受體

37、拮抗劑代表藥物: 1.氨基醚類：苯海拉明 2.乙二胺類：曲吡那敏 3.丙胺類: 馬來酸氯苯那敏 4.三環(huán)類: 鹽酸賽庚啶 5.哌啶類 ：阿司咪唑H1受體拮抗劑代表藥物: 1.氨基醚類：苯海拉明 一、鹽酸苯海拉明Diphenhydramine Hydrochloride氨基醚類抗組胺藥適用于皮膚、粘膜的過敏性疾病對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的抑制作用一、鹽酸苯海拉明Diphenhydramine Hydro而后者起效快（24min），維持短（1218min），為一短效藥物。呫諾美林 Xanomeline （M1 ）受體：異丙腎上腺素腎上腺素去甲腎上腺素局麻藥發(fā)展提供了從天然活性產(chǎn)物入手進行藥化研究的經(jīng)典

38、例證。鹽酸普魯卡因 (Procaine Hydrochloride)大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體氯化2-(氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基-1-丙胺a: Hofmann消除反應(yīng) b: 酯水解反應(yīng)阻斷組胺釋放的抗組胺藥膽堿受體激動劑 膽堿酯酶抑制劑對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的抑制作用鹽酸多巴酚丁胺：心源性抗休克泮庫溴銨Pancuronium Bromide丙胺類、哌啶類、三環(huán)類麻醉作用較強，為普魯卡因的2倍，穿透力強，起效快治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁幾何異構(gòu)體：反式（E）活性比順式（Z）大擬膽堿藥Cholinergic Drugs二、鹽酸曲吡那敏Tripelennamine H

39、ydrochloride乙二胺類抗組胺藥H1受體拮抗作用較強而持久，具有一定的抗M膽堿和鎮(zhèn)靜作用。而后者起效快（24min），維持短（1218min），為西替利嗪（仙特明） 2-4-(4-氯苯基)-苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二鹽酸鹽西替利嗪（仙特明） 2-4-(4-氯苯基)-苯基甲基-作用及臨床用途Cetirizine選擇性作用于H1受體，作用強而持久，對M膽堿受體和5-HT受體的作用極小。Cetirizine易離子化，不易通過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。臨床用作抗過敏藥作用及臨床用途三、馬來酸氯苯那敏:(Chlorphenamine Maleate)又名：撲

40、爾敏N,N-二甲基-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺順丁二烯二酸鹽三、馬來酸氯苯那敏:(Chlorphenamine Mal理化性質(zhì):白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。 有升華性在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶其1%水溶液pH為4.05.0 理化性質(zhì):白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。 有升華性2. 鑒別反應(yīng):Chlorphenamine Maleate與枸櫞酸醋酐試液水浴加熱顯紅紫色此為叔胺類反應(yīng):脂肪族、脂環(huán)族、芳香族的叔胺均有此反應(yīng)Chlorphenamine Maleate與高錳酸鉀的稀硫酸試液反應(yīng)紅色消失高錳酸鉀與馬來酸反應(yīng),高錳酸鉀的紅色褪色,馬來酸生產(chǎn)二羥基丁二酸2. 鑒別反應(yīng):Chlorp

41、henamine Maleate體內(nèi)代謝:口服吸收迅速而完全，排泄緩慢，作用持久主要代謝物: * N-去一甲基 N-去二甲基 N-氧化 * 馬來酸 酒石酸(羥化)體內(nèi)代謝:口服吸收迅速而完全，排泄緩慢，作用持久臨床用途:Chlorphenamine Maleate是一種較強的抗組胺藥，用量少，副作用少，也適合小兒 臨床用于過敏性鼻炎、皮膚粘膜過敏等多種過敏性疾病副作用：嗜睡、口渴、多尿臨床用途:Chlorphenamine Maleate是一種合成Cl2/Na2CO3/CCl4C6H5NH2/HCl1.NaNO2,HCl 2.Cu2Cl2/HClBrCH2CH(OEt)2NaNH2,C6H5C

42、H3HCOOH,DMF/H2OChlorphenamine Maleate合成Cl2/Na2CO3/CCl4C6H5NH2/HCl1. 四、鹽酸賽庚啶Cyproheptadine Hydrochloride 1-甲基-4-(5H-二苯并a,d環(huán)庚三烯-5-亞基)哌啶鹽酸鹽倍半水合物 四、鹽酸賽庚啶Cyproheptadine Hydroc臨床用途:Cyproheptadine為三環(huán)類抗組胺藥Cyproheptadine具有較強的H1受體拮抗作用(對外周H1受體選擇性較高)，并具有輕、中度的抗5-羥色胺及抗膽堿作用臨床用于蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它過敏性疾病由于可抑制下丘腦飽覺中樞，有刺激食

43、欲的作用，服用一定時間后可見體重增加臨床用途:氯雷他定 Loratadine對外周H1受體有很高的親和力，而對中樞H1受體的作用卻很低氯雷他定 Loratadine對外周H1受體有很高的親和力，五、阿司咪唑哌啶類藥物又名：息斯敏五、阿司咪唑哌啶類藥物作用特點:1983年上市哌啶類選擇性外周H1受體拮抗劑，曾是廣泛使用的抗過敏藥，強效，作用時間長，不具抗膽堿和局麻作用，不具中樞作用但有心臟毒性，1999年由FDA決定撤出該藥修改說明書，它不再治皮膚過敏，只治季節(jié)性過敏性鼻炎作用特點:1983年上市抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)r1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取 代兩個芳雜環(huán)也可以再次通

44、過一個硫原子或兩個碳原子鍵合后,成為三環(huán)類抗過敏藥物XN(乙二胺類)、O(氨基醚類)、或 C(丙胺類)n通常為2，芳環(huán)與叔氮原子距離為0.50.6 nm 兩個芳雜環(huán)不共平面時才具有較大活性。大多數(shù)H1受體拮抗劑具有旋光和幾何異構(gòu)體。不同異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異：手性中心近芳環(huán)端：右旋體活性高手性中心近氨基端：差別不大幾何異構(gòu)體：反式（E）活性比順式（Z）大抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)r1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有抗組胺藥副作用心臟毒性（二代，如阿斯咪唑）抗組胺藥臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)氨酶升高皮疹體重增加嗜睡（一代）癲癇過敏性休克發(fā)音不清以80年代為界限：第一代嗜睡：氯苯那敏、賽庚啶、苯海拉明、

45、異丙嗪第二代長效、非鎮(zhèn)靜：阿斯咪唑、氯雷他定 、西替利嗪第三代：咪唑斯汀，具有獨特的抗組胺和抗其他炎癥介質(zhì)的雙重作用 與某些抗生素（如紅霉素、羅紅霉素）、咪唑類（酮康唑）抗真菌藥合用時更易發(fā)生不良反應(yīng)抗組胺藥副作用抗組胺藥臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)氨酶升高皮疹體重增加嗜睡（一 第五節(jié) 局部麻醉藥 Local Anesthetics 第五節(jié) 局部麻醉藥 Local 全身麻醉藥和局部麻醉藥麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥。全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括吸入性麻醉藥和靜脈注射麻醉藥，使其受到可逆性抑制，從而使意識、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛。局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，

46、在意識清醒的條件下引起局部組織暫時痛覺消失，以便順利地進行外科手術(shù)。全身麻醉藥和局部麻醉藥麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥。局部麻醉藥以普魯卡因為代表的酯類和以利多卡因為代表的酰胺類為主。還包括氨基醚類、氨基酮類、氨基甲酸酯類、脒類等多種結(jié)構(gòu)類型。構(gòu)效關(guān)系不明顯。局麻藥發(fā)展提供了從天然活性產(chǎn)物入手進行藥化研究的經(jīng)典例證。局部麻醉藥以普魯卡因為代表的酯類和以利多卡因為代表的酰胺類為局部麻醉藥分類芳酸酯類: 鹽酸普魯卡因、丁卡因、布他卡因酰胺類: 鹽酸利多卡因、吡咯卡因氨基酮類: 鹽酸達克羅寧氨基醚：普拉莫辛氨基甲酸酯類：卡比佐卡因其他類：脒類、醇類、酚類 局部麻醉藥分類芳酸酯類: 鹽酸普魯卡因、

47、丁卡因、布他卡因典型藥物(一)酯類局麻藥共同的結(jié)構(gòu): 構(gòu)成酯的兩個部分芳香酸胺基醇典型藥物(一)酯類局麻藥鹽酸普魯卡因 (Procaine Hydrochloride)化學(xué)名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯鹽酸鹽4-Aminobenzoic acid 2-(diethylamino) ethyl ester monohydrochloride 鹽酸奴佛卡因 鹽酸普魯卡因 (Procaine Hydrochlorid發(fā)現(xiàn)及其發(fā)展古柯樹葉1532可卡因1860臨床1884成癮性致變態(tài)反應(yīng)性組織刺激性水溶液不穩(wěn)定價格高昂，來源有限結(jié)構(gòu)優(yōu)化水解莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)不是必需基團對氨基苯甲酸乙酯局麻作用1

48、890Procaine1904發(fā)現(xiàn)及其發(fā)展古柯樹葉可卡因臨床成癮性結(jié)構(gòu)優(yōu)化水解莨菪烷雙環(huán)結(jié)用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失藥效基團。甲氧羰基去掉有活性，說明并非必需基團。把雙環(huán)打開，仍有活性，說明雙環(huán)結(jié)構(gòu)并非必需基團。N上甲基去掉有活性，說明并非必需基團。用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失藥效基團。甲氧羰基去掉理化性質(zhì): 性狀：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，隨后有麻痹感易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚其0.1mol/L水溶液pH=6.0，呈中性反應(yīng)理化性質(zhì): 性狀：化學(xué)特性：1、芳伯氨基2、酯基3、叔胺芳伯胺酯叔胺化學(xué)特性：1、芳伯氨基芳伯胺酯叔胺1、芳伯氨基本品在空氣

49、中穩(wěn)定，但對光線敏感，宜避光保存 Procaine的芳伯氨基易被氧化變色pH及溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化注射劑制備中要控制pH及溫度，通入惰性氣體，加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑重氮偶合反應(yīng):與亞硝酸鈉/稀鹽酸生成重氮鹽,再在OH- 條件下與 - 萘酚偶合,生成紅色偶氮染料1、芳伯氨基本品在空氣中穩(wěn)定，但對光線敏感，宜避光保存重氮偶藥物化學(xué)外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件2、酯基 Procaine結(jié)構(gòu)中的酯基，在酸堿和體 內(nèi)的酯酶均能促其水解。穩(wěn)定PH 33.5, pH4，水解加快；溫度升高，水解加快。2、酯基 Procaine結(jié)構(gòu)中的酯基，在酸堿和體Procaine Hydrochloride 的