抗耐藥菌新藥利奈唑胺及注射液的研究和應用項目公示材料

1、抗耐藥菌新藥利奈唑胺及注射液的研究和應用項目公示材料一、項目名稱抗耐藥菌新藥利奈唑胺及注射液的研究和應用二、全國工商聯(lián)提名意見利奈唑胺是全球首個噁唑烷酮類抗菌藥，為臨床上耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和耐萬古霉素屎腸球菌（VRE）等難治性耐藥菌的重要治療藥物。項目組通過技術(shù)攻關(guān)，研制出全新晶型，突破原研專利壁壘；開發(fā)出全新合成工藝路線，安全環(huán)保；完成病原菌耐藥性監(jiān)測和特定患者的PK研究，指導臨床精準用藥。打破了進口藥長期壟斷，首家實現(xiàn)國產(chǎn)化，填補了國內(nèi)空白，確保國內(nèi)藥品供應安全。項目產(chǎn)品自上市以來，在超1000家醫(yī)院中廣泛應用。價格低于進口藥物，極大地造福了患者，節(jié)約了社會成本。目前的銷售數(shù)量增

2、長迅速，2017年已占全國市場份額62，位居第一，促進了“用藥難、用藥貴重大民生問題的解決，經(jīng)濟社會效益顯著。鑒此，提名該項目為國家科學技術(shù)進步獎二等獎。三、項目簡介利奈唑胺是全球首個噁唑烷酮類抗菌藥，為耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和耐萬古霉素屎腸球菌（VRE）等難治性耐藥菌的重要治療藥物。已納入國家醫(yī)保目錄。隨著抗生素廣泛使用，細菌耐藥日趨嚴重。1961年出現(xiàn)了對包括-內(nèi)酰胺、氨基糖苷、氟喹諾酮、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯多種抗生素同時耐藥的MRSA，MRSA菌血癥病死率高達36.4%。萬古霉素是治療MRSA等耐藥菌的主要藥物，但萬古霉素腎毒性強，且近年已出現(xiàn)萬古霉素耐藥菌。利奈唑胺是全新一代抗菌藥物

3、，其主要作用于細菌核糖體50S亞基，作用位點與其他抗生素不同，因此無交叉耐藥現(xiàn)象，對于MRSA、耐萬古霉素葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌均有抗菌活性，且副作用較小，是治療細菌感染的最后防線。由于進口藥長期壟斷，價格昂貴，每療程（2周）治療費用約1萬元，極大加重了患者經(jīng)濟負擔，嚴重影響藥物可及性，且影響國內(nèi)抗菌藥物供應安全。因此，實現(xiàn)該藥的國產(chǎn)化是亟待解決的課題。項目組針對利奈唑胺存在的晶型專利壁壘、傳統(tǒng)工藝路線危險性高且反應立體選擇性低等技術(shù)難題，成功進行了研發(fā)攻關(guān)。深入開展病原菌耐藥菌監(jiān)測和腦出血術(shù)后感染患者藥代動力學(PK）研究，以更好地指導臨床抗感染治療。2015年5月國內(nèi)首家獲得新藥證書和

4、生產(chǎn)批件，實現(xiàn)國產(chǎn)化，打破進口藥長期壟斷。主要科技創(chuàng)新如下：1.研制出全新晶型，突破原研專利壁壘，提早6年實現(xiàn)國產(chǎn)化成功研制出適合藥用的全新晶型，突破原研專利壁壘（專利2021年到期）。新晶型粒徑小且分布均勻，在制劑生產(chǎn)過程中溶解時間僅為原研的1/10，減少了在生產(chǎn)過程中的降解，生產(chǎn)出高品質(zhì)藥品。新晶型的研制使利奈唑胺提早6年實現(xiàn)國產(chǎn)化，提高了患者可及性，顯著減輕患者和國家醫(yī)保負擔。2.開發(fā)出全新的合成路線，提高了反應立體選擇性，安全環(huán)保全新的合成路線采用高立體選擇性金屬催化劑，提高了反應立體選擇性，ee值由約90%提高到99%以上；革除了易燃易爆的疊氮化鈉和正丁基鋰，每年可避免使用疊氮化鈉超

5、700公斤、正丁基鋰超800公斤，安全環(huán)保。3.開展病原菌耐藥性監(jiān)測和特定患者的PK研究，指導臨床精準用藥開展病原菌耐藥性監(jiān)測和腦出血術(shù)后感染的特定患者中的PK研究，掌握臨床病原菌耐藥趨勢變化，評估病理生理學變化對利奈唑胺PK的影響，提供利奈唑胺用于治療該特定患者群體感染的證據(jù)。臨床試驗結(jié)果顯示：利奈唑胺在腦脊液的平均滲透率為56%,而萬古霉素在腦脊液滲透率不足18%，更好地指導腦部感染精準用藥。已累計申請發(fā)明專利9件（其中已授權(quán)5件）；獲新藥證書1項，生產(chǎn)批件2項；主持制定國家標準2項。2015年項目產(chǎn)品（恒捷）國內(nèi)首家獲批上市，打破進口藥長期壟斷，已應用于超1000家醫(yī)院，其中三甲醫(yī)院超7

6、00家。價格僅為進口藥的60，極大地造福了患者，節(jié)約了社會成本，2017年市場占有率達62，位居第一，促進了“用藥難、用藥貴重大民生問題的解決，社會經(jīng)濟效益顯著。四、客觀評價1.知識產(chǎn)權(quán)1.1 新藥證書：2015年5月國內(nèi)首家獲得利奈唑胺新藥證書（國藥證字H20150021），原料及注射液注冊批件（2015S00388、2015S00319）。1.2 制定標準：主持制定利奈唑胺國家標準（標準號：YBH01312015），利奈唑胺葡萄糖注射液國家標準（標準號：YBH01092015）。1.3發(fā)明專利：申請發(fā)明專利計9件，其中5件已授權(quán)。2.技術(shù)評價2.1 江蘇省食品藥監(jiān)督管理局檢測報告項目產(chǎn)品按

7、國家藥監(jiān)局標準YBH01092015檢驗，結(jié)果符合規(guī)定。2.2首仿證明經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局數(shù)據(jù)庫查詢，項目產(chǎn)品為國內(nèi)首家獲得生產(chǎn)批準文號的品種。3.科技查新經(jīng)江蘇省科技查新咨詢中心查新，得出結(jié)論：本委托項目所述利奈唑胺的合成路徑在所檢文獻中未見報道。4. 客戶評價江蘇省人民醫(yī)院評價：“本院自2015年開始在臨床上使用豪森公司的利奈唑胺葡萄糖注射液（商品名：恒捷），主要用于特定微生物敏感株引起的感染治療?！昂憬荨碑a(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)良，治療效果和安全性與原研產(chǎn)品等同，填補了國內(nèi)空白。本院該品種每年使用量達6萬支左右，每年治療患者約1600人，取得了良好的社會效益?！?.所獲榮譽2016年被江蘇省科技

8、廳評為“高新技術(shù)產(chǎn)品。五、推廣應用情況根據(jù)權(quán)威機構(gòu)艾昆瑋企業(yè)管理咨詢（上海）有限公司統(tǒng)計，項目產(chǎn)品利奈唑胺葡萄糖注射液（恒捷）在中國2017年市場中占據(jù)62的份額，位居第一。項目產(chǎn)品（恒捷）在北京、上海等全國1000余家醫(yī)院應用，包括江蘇省人民醫(yī)院、浙江省人民醫(yī)院、上海市同濟醫(yī)院等700余家三甲醫(yī)院。價格僅為進口的60，降低了患者藥費。近3年累計銷售利奈唑胺葡萄糖注射液（恒捷）901.27萬盒，其中2016年銷售112.92萬盒，2017年銷售289.97萬盒，2018年銷售498.38萬盒。六、主要知識產(chǎn)權(quán)證明目錄授權(quán)項目名稱類別授權(quán)號發(fā)明人利奈唑胺晶型及其制備方法發(fā)明專利ZL2016100

9、04353.8金磊等利奈唑胺晶型的制備方法發(fā)明專利ZL201410164535.2金磊等利奈唑胺晶型B及其制備方法和用途發(fā)明專利ZL201610017805.6楊勇等利奈唑胺晶型B的制備方法發(fā)明專利ZL201610015921.4楊勇等利奈唑胺及其中間體的制備方法發(fā)明專利ZL201610018893.1楊勇等七、主要完成人情況（1）孫長安，排名1，工作單位：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司。對本項目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻：項目負責人，提出本項目研究思路、組織課題實施，對利奈唑胺的工業(yè)化起到?jīng)Q定性作用，對本項目的創(chuàng)新點1、2、3做出了創(chuàng)造性貢獻。（2）周炳城，排名2，工作單位：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司。對本項目

10、技術(shù)創(chuàng)造性貢獻：主要負責組織課題實施，對本項目的創(chuàng)新點1、2做出了創(chuàng)造性貢獻。（3）劉浩，排名3，工作單位：蚌埠醫(yī)學院。對本項目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻：對本項目的創(chuàng)新點3做出了創(chuàng)造性貢獻。（4）郭彥亮，排名4，。工作單位：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司。對本項目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻：對本項目的創(chuàng)新點1、2做出了創(chuàng)造性貢獻。（5）陳安豐，排名5，工作單位：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司。對本項目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻：對本項目的創(chuàng)新點1、2做出了創(chuàng)造性貢獻。（6）郭普，排名6，工作單位：蚌埠醫(yī)學院。對本項目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻：對本項目的創(chuàng)新點3做出了創(chuàng)造性貢獻。（7）楊勇，排名7，工作單位：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司。對本項目技術(shù)創(chuàng)造

11、性貢獻：對本項目的創(chuàng)新點1、2做出了創(chuàng)造性貢獻。（8）王小雷，排名8，工作單位：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司。對本項目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻：對本項目的創(chuàng)新點1、2做出了創(chuàng)造性貢獻。（9）吳曉飛，排名9，工作單位：蚌埠醫(yī)學院。對本項目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻：對本項目的創(chuàng)新點3做出了創(chuàng)造性貢獻。（10）戚郜飛，排名10，工作單位：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司。對本項目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻：對本項目的創(chuàng)新點1、2做出了創(chuàng)造性貢獻。八、主要完成單位及創(chuàng)新推廣貢獻1江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，項目牽頭完成單位，負責項目的總體方案的制定、組織并實施。對創(chuàng)新點1、2、3做出了系統(tǒng)性貢獻。2蚌埠醫(yī)學院，項目主要完成單位，負責項目的臨床相關(guān)研究，對創(chuàng)新點3做出了貢獻。 九、完成人合作關(guān)系說明該項目的主要完成單位，包括江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司和蚌埠醫(yī)學院，分別為國內(nèi)知名的創(chuàng)新型制藥企業(yè)和國內(nèi)知名的醫(yī)學院，長期以來保持著極為緊密的“產(chǎn)-學-研-用”合作關(guān)系。項目主要完成人共10人，排序以項目實施過程中的貢獻情況為依據(jù)，其中孫長安、周炳城、郭彥亮、陳安豐、楊勇、王小雷、戚郜飛均來自江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，在同一團隊工作近10-15年，共同