表觀遺傳學(xué)及相關(guān)疾病課件

1、表觀遺傳學(xué)及相關(guān)疾病LOREM IPSUM DOLOR LOREM 表觀遺傳學(xué) (Epigenetics)概念：基因的DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因的表達(dá)水平與功能發(fā)生改變，并產(chǎn)生可遺傳表型的遺傳現(xiàn)象調(diào)控機(jī)制：DNA甲基化 組蛋白修飾 染色質(zhì)重塑 非編碼RNADNA甲基化(目前研究得較多、較清楚的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制)01生物體內(nèi)甲基化狀態(tài)：基因的持續(xù)低甲基化狀態(tài) ( eg:管家基因的甲基化狀態(tài) )基因的去甲基化狀態(tài) ( eg:一些控制生長(zhǎng)發(fā)育的特異性基因的激活 )基因的高甲基化狀態(tài) ( eg:人類女性生殖細(xì)胞內(nèi)X 染色體失活的基因修飾 )基因激活基因沉默DNA甲基化：在甲基轉(zhuǎn)移酶Dnmt的作

2、用下，將S-腺苷甲硫氨酸提供的甲基 共價(jià)結(jié)合到胞嘧啶的第5位碳原子上, 生成5-甲基胞嘧啶的過(guò)程。組蛋白修飾02主要修飾作用包括：甲基化、乙?；?、磷酸化、泛素化、SUMO 化、腺苷酸化 ADP- 核糖基化、 生物素化和脯氨酸異構(gòu)化等。 這些修飾作用會(huì)導(dǎo)致染色質(zhì)構(gòu)象發(fā)生改變，從而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。乙酰化激活基因的轉(zhuǎn)錄 低乙?；种苹虻霓D(zhuǎn)錄影響基因表達(dá)的途徑：通過(guò)改變基因的生存環(huán)境 ( 如電荷量和 p H 值等 )，增強(qiáng)或減弱轉(zhuǎn)錄輔助因子對(duì)基因表達(dá)的作用；直接影響染色質(zhì)的構(gòu)造和存在狀態(tài)，進(jìn)而對(duì)蛋白與基因的相互作用產(chǎn)生改變；作為信號(hào)影響其下游蛋白的表達(dá)，進(jìn)而改變基因的表達(dá)。染色質(zhì)重塑03定義：是由染

3、色質(zhì)重塑復(fù)合物介導(dǎo)的一系列以染色質(zhì)和核小體變化為基本特征的生物學(xué)過(guò)程， 染色質(zhì)重塑可導(dǎo)致核小體位置和結(jié)構(gòu)的變化， 從而染色質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。重塑包括多種變化，一般指染色質(zhì)特定區(qū)域?qū)嗣阜€(wěn)定性的變化染色質(zhì)重組過(guò)程中, 核小體滑動(dòng)可能是其重要機(jī)制, 它不改變核小體結(jié)構(gòu), 但改變核小體與DNA的結(jié)合位置染色質(zhì)重塑是在能量驅(qū)動(dòng)下核小體的置換或重新排列它改變了核小體在基因啟動(dòng)子區(qū)的排列,增加了基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄裝置和啟動(dòng)子的可接近性染色質(zhì)重塑異常引發(fā)的人類疾病是由于重塑復(fù)合物中的關(guān)鍵蛋白發(fā)生突變,導(dǎo)致染色質(zhì)重塑失敗,即核小體不能正確定位,并使修復(fù)DNA損傷的復(fù)合物,基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄裝置等不能接近DNA,從而影響基因的正常表

4、達(dá)01腫瘤03糖尿病05心血管疾病02神經(jīng)系統(tǒng)疾病04自身免疫性疾病 ONTENTS相關(guān)疾病C腫瘤的發(fā)生和發(fā)展不僅與細(xì)胞內(nèi)的基因突變和缺失等所致的核苷酸序列改變有關(guān)，還和非核苷酸序列改變引起的基因調(diào)控失衡有關(guān)。案列Yagi等在149例大腸癌組織中通過(guò)基因甲基化定量分析發(fā)現(xiàn)基因的甲基化狀態(tài)在腫瘤細(xì)胞中存在差異， 而且這些基因的甲基化狀態(tài)與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后顯著相關(guān)Marsit等通過(guò)大規(guī)模外周血DNA甲基化的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Cp G島高甲基化組與低甲基化組相比, 膀胱癌的患病率增加5倍，表明血液系統(tǒng)DNA甲基化形態(tài)與膀胱癌病理發(fā)展進(jìn)程相關(guān)應(yīng)用 通過(guò)檢測(cè)相關(guān)組織樣品DNA甲基化的狀態(tài)，可作為腫瘤危險(xiǎn)性的相關(guān)

5、指標(biāo)一、腫瘤在遺傳因素與環(huán)境因素相互作用下，引起的胰島素絕對(duì)缺乏或相對(duì)缺乏的狀態(tài).案列Miao 等研究稱，INS 基因啟動(dòng)子上游蛋白H3K9的乙?；皆?T1DM 患者中有顯著改變，這種改變可能使機(jī)體更易患T1DMZhang 等研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制組蛋白去乙?；福⊿IRTl）的活性，可引起 IRS-2，一種調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路的關(guān)鍵物質(zhì)的低磷酸化，從而對(duì)胰島素信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)造成影響應(yīng)用 糖尿病治療的新型研究方向三、糖尿病自身免疫性疾病的形成主要涉及自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的激活，進(jìn)而開啟各種基因表達(dá)的表觀遺傳改變。案列研究表明, 除了特定序列的 結(jié)合因子，細(xì)胞染色質(zhì)在自身免疫性疾病的發(fā)病中也起著舉足輕重的作用干擾素調(diào)節(jié)因子（）是新發(fā)現(xiàn)的家庭成員，其表達(dá)水平的高低影響免疫細(xì)胞的活化和分化，并與某些疾病的發(fā)病機(jī)制有一定相關(guān)性四、自身免疫性疾病心血管疾病是環(huán)境與遺傳因素共同影響的復(fù)雜疾病,隱藏在非編碼序列中的遺傳機(jī)制更能說(shuō)明環(huán)境因素對(duì)心血管疾病的影響案列Pons等發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的治療心血管疾病表觀遺傳靶向。Vallaster等認(rèn)為, 先天性心臟病的發(fā)生與表觀遺傳調(diào)控有關(guān), N