節(jié)拍化療專題知識(shí)培訓(xùn)課件

1、節(jié)拍化療專題知識(shí)節(jié)拍化療專題知識(shí)背景歷史和概念結(jié)語(yǔ)相關(guān)研究產(chǎn)生機(jī)制2節(jié)拍化療專題知識(shí)背景歷史和概念結(jié)語(yǔ)相關(guān)研究產(chǎn)生機(jī)制2節(jié)拍化療專題知識(shí)背景癌癥化學(xué)治療發(fā)展數(shù)十年來(lái)，主流的藥物治療方式是針對(duì)分裂中的癌細(xì)胞給予盡可能較大劑量的化療藥物，以期達(dá)成較佳的癌細(xì)胞毒殺作用及臨床治療效果。實(shí)際臨床應(yīng)用上，則是經(jīng)常采用接近最大容忍劑量（maximum tolerated dose; MTD）的化學(xué)治療。這種治療方式對(duì)身體其它細(xì)胞分裂較為頻繁的正常組織如骨髓、腸胃及其它黏膜、生殖細(xì)胞及毛發(fā)組織等也容易造成程度不一的傷害。3節(jié)拍化療專題知識(shí)背景癌癥化學(xué)治療發(fā)展數(shù)十年來(lái)，主流的藥物治療方式是針對(duì)分裂中背景因此”劑

2、量愈大愈好”的 概念在癌癥治療上并非放諸四海皆準(zhǔn)的真理。反倒是某些較低劑量的化學(xué)治療，如急性淋巴性白血病的維持性治療（maintenance chemotherapy）可以有效地改善病人的存活。低劑量的化學(xué)治療因此是一個(gè)相當(dāng)值得探討的課題。4節(jié)拍化療專題知識(shí)背景因此”劑量愈大愈好”的 概念在癌癥治療上并非放諸四海皆準(zhǔn)背景歷史和概念結(jié)語(yǔ)相關(guān)研究產(chǎn)生機(jī)制5節(jié)拍化療專題知識(shí)背景歷史和概念結(jié)語(yǔ)相關(guān)研究產(chǎn)生機(jī)制5節(jié)拍化療專題知識(shí)節(jié)拍化療的歷史和概念在腫瘤生長(zhǎng)、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過(guò)程中，腫瘤血管生成占有特殊地位。腫瘤初期無(wú)血供的小結(jié)節(jié)形成緩慢生長(zhǎng)，在細(xì)胞增殖和凋亡速度相抵階段，腫瘤可以長(zhǎng)期處于休眠狀態(tài)。然而一旦腫

3、瘤內(nèi)血管生成過(guò)程開啟，腫瘤即不再受到抑制而瘋狂生長(zhǎng)，如侵襲力、轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)。顯而易見，對(duì)于腫瘤組織，血管生成（angiogenesis）是其持續(xù)生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移所必需的。腫瘤基質(zhì)象腫瘤細(xì)胞本身一樣，在腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過(guò)程中也起著重要作用。6節(jié)拍化療專題知識(shí)節(jié)拍化療的歷史和概念在腫瘤生長(zhǎng)、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過(guò)程中，腫瘤血管生1971年Folkman首次大膽地提出抑制腫瘤血管生成可以作為治療實(shí)體瘤的新途徑的假說(shuō)。在2000年Folkman實(shí)驗(yàn)室的Browder在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中首次發(fā)現(xiàn)常規(guī)用于腫瘤的化療藥物，在較低劑量和較高頻率給藥的模式下，可促進(jìn)腫瘤組織中的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，即使腫瘤細(xì)胞已經(jīng)對(duì)該化療藥物耐藥，

4、也可達(dá)到使腫瘤消失的目的。 歷史7節(jié)拍化療專題知識(shí)歷史7節(jié)拍化療專題知識(shí)2006年中國(guó)又批準(zhǔn)重組人血管內(nèi)皮抑素用于肺癌的治療 2004年首個(gè)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）單抗被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于結(jié)腸癌治療采用小劑量化療藥物（通常為常規(guī)劑量的1/101/3）,長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)或高頻率(每周13次)給藥，其實(shí)質(zhì)就是抗腫瘤血管生成，也叫抗腫瘤血管生成化療（anti-angiogenesis chemotherapy）。8節(jié)拍化療專題知識(shí)2006年中國(guó)又批準(zhǔn)重組人血管內(nèi)皮抑素用于肺癌的治療 200背景歷史和概念結(jié)語(yǔ)相關(guān)研究產(chǎn)生機(jī)制9節(jié)拍化療專題知識(shí)背景歷史和概念結(jié)語(yǔ)相關(guān)研究產(chǎn)生機(jī)制9節(jié)拍化療專題知識(shí)節(jié)拍化療

5、的機(jī)制 免疫增強(qiáng)作用。 活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞較腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物更敏感。 對(duì)促腫瘤血管生成因子和抗腫瘤血管生成 因子平衡的影響。這是因?yàn)檠軆?nèi)皮細(xì)胞遺傳物質(zhì)穩(wěn)定，在增殖過(guò)程中不易獲得耐藥性。已有實(shí)驗(yàn)表明：在小鼠卵巢癌移植瘤中，活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性是卵巢癌細(xì)胞的10100倍。 抑制血管內(nèi)皮祖細(xì)胞。10節(jié)拍化療專題知識(shí)節(jié)拍化療的機(jī)制 免疫增強(qiáng)作用。 活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞較腫瘤在動(dòng)物和人體試驗(yàn)中，節(jié)拍化療后，循環(huán)的血管內(nèi)皮祖細(xì)胞得到持續(xù)抑制。而每34周一次的常規(guī)劑量化療，由于化療間歇期較長(zhǎng)，循環(huán)的血管內(nèi)皮祖細(xì)胞易反彈； 血管內(nèi)皮祖細(xì)胞是血管內(nèi)皮細(xì)胞前體，由骨髓產(chǎn)生、具有定向游走腫瘤血管床并

6、在腫瘤組織中形成新生血管的能力。 抑制血管內(nèi)皮祖細(xì)胞。11節(jié)拍化療專題知識(shí)在動(dòng)物和人體試驗(yàn)中，節(jié)拍化療后，循環(huán)的血管內(nèi)皮祖細(xì)胞得到持續(xù)節(jié)拍化療的機(jī)制 免疫增強(qiáng)作用。 活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞較腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物更敏感。 對(duì)促腫瘤血管生成因子和抗腫瘤血管生成 因子平衡的影響。 抑制血管內(nèi)皮祖細(xì)胞。12節(jié)拍化療專題知識(shí)節(jié)拍化療的機(jī)制 免疫增強(qiáng)作用。 活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞較腫瘤Kerbel在小鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)證實(shí)，用含有小劑量CTX的水給小鼠長(zhǎng)期飲用，可抑制95%小鼠腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)顯著升高血循環(huán)中具有抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)的血小板反應(yīng)素-1（Thrombospondin-1，TSP-1）水平。如果在TSP-1已敲除的

7、轉(zhuǎn)基因小鼠中，CTX則不再具有抑制腫瘤血管生成的作用。因此，該實(shí)驗(yàn)至少說(shuō)明小劑量CTX是通過(guò)促進(jìn)抗腫瘤血管生成因子TSP-1生成來(lái)實(shí)現(xiàn)的。還有許多實(shí)驗(yàn)表明，節(jié)拍化療還可減少外周血循環(huán)中的VEGF、PDGF等促腫瘤血管生成因子的作用。13節(jié)拍化療專題知識(shí)Kerbel在小鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)證實(shí)，用含有小劑量CTX的水給小節(jié)拍化療的機(jī)制 免疫增強(qiáng)作用。 活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞較腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物更敏感。 對(duì)促腫瘤血管生成因子和抗腫瘤血管生成 因子平衡的影響。 抑制血管內(nèi)皮祖細(xì)胞。人體中CD4(+)CD25（+）的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞是一種免疫抑制性T淋巴細(xì)胞，該細(xì)胞對(duì)化療藥物環(huán)磷酰胺高敏感，節(jié)拍給予環(huán)磷酰胺顯著降

8、低外周血CD4+CD25+的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞，并因此增強(qiáng)免疫功能。 14節(jié)拍化療專題知識(shí)節(jié)拍化療的機(jī)制 免疫增強(qiáng)作用。 活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞較腫瘤 有研究顯示口服環(huán)磷酰胺節(jié)律性化療在進(jìn)展期腫瘤病人,可以誘導(dǎo)循環(huán)調(diào)節(jié)T細(xì)胞和NK細(xì)胞抑制功能的抑制,導(dǎo)致外周T細(xì)胞增生和固有殺傷活性的恢復(fù)。因此,環(huán)磷酰胺節(jié)拍性化療不僅影響腫瘤血管形成,而且大大減少調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫抑制,有利于良好的控制腫瘤生長(zhǎng)。15節(jié)拍化療專題知識(shí) 有研究顯示口服環(huán)磷酰胺節(jié)律性化療在進(jìn)展期腫瘤病人16節(jié)拍化療專題知識(shí)16節(jié)拍化療專題知識(shí)背景歷史和概念結(jié)語(yǔ)相關(guān)研究產(chǎn)生機(jī)制17節(jié)拍化療專題知識(shí)背景歷史和概念結(jié)語(yǔ)相關(guān)研究產(chǎn)生機(jī)制17節(jié)拍化療

9、專題知識(shí)相關(guān)研究急性淋巴細(xì)胞白血病 乳腺癌 結(jié)直腸癌 多發(fā)性骨髓瘤肺癌胃癌18節(jié)拍化療專題知識(shí)相關(guān)研究急性淋巴細(xì)胞乳腺癌 結(jié)直腸癌 多發(fā)性骨髓瘤肺癌胃癌化療藥物的選擇-卡培他濱1卡培他濱藥物劑量的選擇2卡培他濱相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究3卡培他濱節(jié)拍化療的優(yōu)勢(shì)419節(jié)拍化療專題知識(shí)化療藥物的選擇-卡培他濱1卡培他濱藥物劑量的選擇2卡培他濱相藥物選擇20節(jié)拍化療專題知識(shí)藥物選擇20節(jié)拍化療專題知識(shí)節(jié)拍化療專題知識(shí)培訓(xùn)課件化療藥物的選擇-卡培他濱1卡培他濱藥物劑量的選擇2卡培他濱相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究3卡培他濱節(jié)拍化療的優(yōu)勢(shì)422節(jié)拍化療專題知識(shí)化療藥物的選擇-卡培他濱1卡培他濱藥物劑量的選擇2卡培他濱相卡培他濱劑量

10、的選擇每次口服500 mg/(m2.d)1每天2次2連續(xù)服用4周3休息1周4每5周為1個(gè)化療周期523節(jié)拍化療專題知識(shí)卡培他濱劑量的選擇每次口服500 mg/(m2.d)1每天224節(jié)拍化療專題知識(shí)24節(jié)拍化療專題知識(shí)化療藥物的選擇-卡培他濱1卡培他濱藥物劑量的選擇2卡培他濱相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究3卡培他濱節(jié)拍化療的優(yōu)勢(shì)425節(jié)拍化療專題知識(shí)化療藥物的選擇-卡培他濱1卡培他濱藥物劑量的選擇2卡培他濱相建立裸鼠人胃癌移植瘤模型,觀察腫瘤生長(zhǎng)情況GENE THERAPY OF HEPATOCHELLULAR CANCER WITH MOUSE IFN- GENE COMPLEXED TO CATIONIC

11、 LIPOSOMES對(duì)照組小鼠腫瘤生長(zhǎng)迅速,在接種后第42天,腫瘤體積平均達(dá)到2400234 mm3;對(duì)比之下,MTD組和LDM組腫瘤體積分別只有1334186 mm3和86596 mm3。 持續(xù)給予卡培他濱節(jié)律化療,在治療3周后,與MTD組相比,腫瘤生長(zhǎng)明顯延緩(P0.05)。對(duì)照組:生理鹽水0.1ml,每天1次灌胃;MTD組:卡培他濱500 mg/kg,每日l(shuí)次灌胃,連續(xù)2周,間歇1周; LDM組:卡培他濱200 mg/kg,每日l(shuí)次灌胃26節(jié)拍化療專題知識(shí)建立裸鼠人胃癌移植瘤模型,觀察腫瘤生長(zhǎng)情況GENE THE實(shí)時(shí)定量PCR分析腫瘤組織中VEGFmRNA的表達(dá)水平 LDM組的VEGFm

12、RNA的表達(dá)水平較對(duì)照組明顯減低(P0.05)。 27節(jié)拍化療專題知識(shí)實(shí)時(shí)定量PCR分析腫瘤組織中VEGFmRNA的表達(dá)水平 LD各組小鼠腫瘤組織免疫組化檢測(cè)結(jié)果(x-s)卡培他濱節(jié)拍化療抑制了腫瘤的血管生成28節(jié)拍化療專題知識(shí)各組小鼠腫瘤組織免疫組化檢測(cè)結(jié)果(x-s)卡培他濱節(jié)拍化療藥物的選擇-卡培他濱1卡培他濱藥物劑量的選擇2卡培他濱相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究3卡培他濱節(jié)拍化療的優(yōu)勢(shì)429節(jié)拍化療專題知識(shí)化療藥物的選擇-卡培他濱1卡培他濱藥物劑量的選擇2卡培他濱相1Diagram 2Diagram3生存情況 腫瘤大小主觀癥狀和生活質(zhì)量的改變 Diagram 2Diagram 332化療療效評(píng)價(jià)日本和韓

13、國(guó)的期臨床試驗(yàn)采用卡培他濱單藥治療晚期胃癌,有效率分別達(dá)25%和34%,中位生存時(shí)間分別為8. 9個(gè)月和9. 5個(gè)月 手足綜合征、消化系統(tǒng)和血液不良反應(yīng)多為度,患者能夠耐受,中途無(wú)需停藥30節(jié)拍化療專題知識(shí)1DiagramDiagram生存情況腫瘤大小主觀癥狀和生活最大耐受劑量節(jié)拍化療治療靶點(diǎn)增值的腫瘤細(xì)胞腫瘤血管活化的內(nèi)皮細(xì)胞抗癌效果易發(fā)生耐藥MTD化療耐藥者仍有效用藥住院、短期門診、長(zhǎng)期每次給藥劑量大較小延長(zhǎng)生存期一般明顯醫(yī)療費(fèi)用高、極高較低毒副反應(yīng)嚴(yán)重輕微止嘔、注射集落刺激因子常規(guī)使用很少需要，無(wú)促進(jìn)CPEs之虞與抗血管生成、分子靶向藥物或瘤苗合用優(yōu)勢(shì)未能得以顯現(xiàn)提高療效31節(jié)拍化療專題知識(shí)最大耐受劑量節(jié)拍化療治療靶點(diǎn)增值的腫瘤細(xì)胞腫瘤血管活化的內(nèi)皮 背景歷史和概念問(wèn)題與展望 相關(guān)研究產(chǎn)生機(jī)制節(jié)拍化療32節(jié)拍化療專題知識(shí) 背景歷史和概念問(wèn)題與展望相關(guān)研究產(chǎn)生機(jī)制節(jié)拍化療32節(jié)拍化展望節(jié)拍化療不僅是用藥方式上的改變，也是腫瘤治療策略的轉(zhuǎn)變和藥物治療靶點(diǎn)的重新認(rèn)定。節(jié)拍化療在改變著人們對(duì)化療和綜合治療的認(rèn)識(shí)，從單純腫瘤細(xì)胞靶向治療轉(zhuǎn)變到腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞雙重靶向治療作用，