乙型肝炎的抗病毒治療課件

1、 慢性乙型肝炎的治療 乙型肝炎的抗病毒治療1 慢性乙型肝炎的治療 乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布WHO and CDC fact sheets, available at and 全球60億人口20億人曾感染HBV，占全球人口1/3慢性HBV感染者3. 5-4.0億，其中亞洲占2/3 ，中國占1/4 25%40%最終將死于肝功能失代償、肝硬化或肝癌Kew MC. Viral hepatitis & liver disease, 2004每年因HBV感染相關(guān)死亡者100萬例,占傳染病死亡率第7位乙型肝炎的抗病毒治療2乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布WHO and CDC 全國HBV

2、感染的流行情況 根據(jù)1992年和2006年全國HBV感染的血清流行病 學(xué)調(diào)查： 一般人群HBsAg陽性率1992年為9.75%；2006年為 7.18 ； 慢性乙型肝炎患者約2000萬3000萬 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)、感染病分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南 2005衛(wèi)生部公布2006年全國人群乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果 衛(wèi)生部網(wǎng)站2008乙型肝炎的抗病毒治療3 全國HFattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.肝硬化失代償期肝硬化肝細(xì)胞癌(HCC)2023%615

3、%1220%慢性乙肝是進(jìn)展性疾病5年內(nèi)慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展情況慢性乙肝 死亡乙型肝炎的抗病毒治療4Fattovich G et al. Hepatology HBV DNA高負(fù)荷是肝硬化發(fā)生的重要相關(guān)因素乙型肝炎的抗病毒治療5HBV DNA高負(fù)荷是肝硬化發(fā)生的重要相關(guān)因素乙型肝炎的抗病HBV DNA水平與肝癌的相關(guān)性乙型肝炎的抗病毒治療6HBV DNA水平與肝癌的相關(guān)性乙型肝炎的抗病毒治療6慢性乙型肝炎的難治性疾病 清除完全消除HBV； 免疫耐受或免疫功能低下，難以清除病毒； 病毒耐藥變異，對抗病毒藥產(chǎn)生耐藥； HBV DNA與宿主細(xì)胞DNA整合。 乙型肝炎的抗病毒治療7慢性乙型肝炎的難治性

4、疾病乙型肝炎的抗病毒治療7慢性乙肝的長期性疾病慢性乙肝的長期性，表現(xiàn)為病程長和療程長。 乙型肝炎的抗病毒治療8慢性乙肝的長期性疾病慢性乙肝的長期性，表現(xiàn)慢性乙肝的治療目標(biāo) 持久抑制及消除HBV ； 改善和阻止肝臟炎癥、壞死和纖維化病變的進(jìn)展； 減少和防止肝臟失代償、肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生； 改善生活質(zhì)量和提高生存率。 乙型肝炎的抗病毒治療9慢性乙肝的治療目標(biāo) 乙型肝炎的抗病毒治療9如何達(dá)到慢乙肝治療目標(biāo)持續(xù)病毒抑制可導(dǎo)致：減輕炎癥、壞死.、纖維化減少肝功能失代償減少肝硬化、HCC發(fā)生率降低死亡率持久抑制HBV復(fù)制病毒抑制對肝病進(jìn)展的影響乙型肝炎的抗病毒治療10如何達(dá)到慢乙肝治療目標(biāo)持續(xù)病毒抑制

5、可導(dǎo)致：持久抑制HBV復(fù)制通過長期抗乙肝病毒治療以期達(dá)到不同的療效及治療終點(diǎn)HBV DNA下降及轉(zhuǎn)陰ALT,AST復(fù)常 HBeAg 轉(zhuǎn)陰 AntiHBe 出現(xiàn) HBsAg 轉(zhuǎn)陰或血清轉(zhuǎn)換HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者組織學(xué)改善乙型肝炎的抗病毒治療11通過長期抗乙肝病毒治療以期達(dá)到不同的療效及治療終點(diǎn)HBV 國內(nèi)、外批準(zhǔn)用于慢性乙肝的抗HBV藥物 干擾素 普通 干擾素（conventional interferon- ） 聚乙二醇化 干擾素 (peg-interferon-) 核苷（酸）類似物（nuc1eos(t)ide analogs） 拉米夫定 (lamivudine,LVD) 阿德福

6、韋酯 (adefovir dipivoxil,ADV) 恩替卡韋 ( entecavir,ETV) 替比夫定 ( telbivudine,LdT) 替諾福韋 ( tenofovir,TDF),美國、歐盟已批淮 乙型肝炎的抗病毒治療12國內(nèi)、外批準(zhǔn)用于慢性乙肝的抗HBV藥物 干擾素乙型肝干擾素 1991抗病毒藥物的出現(xiàn)慢性乙肝治療藥物和診斷技術(shù)的進(jìn)展聚乙二醇干擾素 2005替比夫定 2006拉米夫定 1998阿德福韋 2002恩替卡韋 2005ALT血清學(xué)HBV DNA (PCR)HBV DNA (雜交法)實(shí)驗(yàn)室檢測方法的發(fā)展HBV DNA (實(shí)時(shí) PCR)替諾福韋 2008口服抗病毒治療的“新

7、時(shí)代”治療方案必須整合診斷、監(jiān)測和治療過程中的變化乙型肝炎的抗病毒治療13干擾素 抗病毒藥物的出現(xiàn)慢性乙肝治療藥物和診斷技術(shù)的進(jìn)展聚乙干擾素與核苷(酸)類似物治療慢性乙肝優(yōu)缺點(diǎn)的比較核苷（酸）類似物抑制病毒作用強(qiáng)而快；不良反應(yīng)少而輕微，可口服給藥，適應(yīng)證較廣，可用于肝功能失代償患者。療程相對不固定,須長期維持治療;療效不夠持久，停藥后易復(fù)發(fā)，病情惡化；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低；長期應(yīng)用可產(chǎn)生抗病毒耐藥，使病毒突破及病情惡化； 干擾素有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用;HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高;療效持久;無耐藥變異;有固定療程。抑制病毒作用較弱、較慢；不良反應(yīng)較明顯；需要注射給藥；適應(yīng)證較窄，不適用于肝功

8、能失代償患者。乙型肝炎的抗病毒治療14干擾素與核苷(酸)類似物治療慢性乙肝優(yōu)缺點(diǎn)的比較核苷（酸IFN-治療患者(n=233)配對未處理的對照組(n=233)肝硬化18%p = 0.041*34%肝癌3%p = 0.011*13%生存率98%p = 0.003*53%Lin et al. EASL 2005 and J Hepatol 2007*p vs 對照隨訪時(shí)間: 平均 11年 (中位數(shù)6.6 年; 范圍: 1.1 到16.5年)IFN治療亞洲HBeAg陽性慢乙肝患者的長期預(yù)后 11年隨訪結(jié)果乙型肝炎的抗病毒治療15IFN-治療患者(n=233)配對未處理的肝硬化18%核苷(酸)類似物治療

9、路線圖概念核苷酸類似物治療路線圖是根據(jù)早期病毒應(yīng)答，決定下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥率，實(shí)現(xiàn)優(yōu)化的個(gè)體化治療。乙型肝炎的抗病毒治療16核苷(酸)類似物治療路線圖概念核苷酸類似物治療路線圖是根據(jù)早理想應(yīng)答 103 拷貝/ml HBeAg陽性患者ALT2ULN和HBV 103 拷貝/ml繼續(xù)單藥治療并進(jìn)行療效及耐藥監(jiān)測HBeAg陰性患者HBV DNA107拷貝/毫升12周治療評估病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)性無應(yīng)答* 應(yīng)答不理想的患者應(yīng)首先評估依從性問題 中華傳染病雜志 2009；27（4）:255-256莊輝，翁心華,等. 中華傳染病雜志，2008，26(5):257-259.乙型肝炎的抗病毒

10、治療17理想應(yīng)答 HBeAg陽性患者國內(nèi)對替比夫定和拉米夫定優(yōu)化治 核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎 的耐藥管理乙型肝炎的抗病毒治療18乙型肝炎的抗病毒治療18 抗病毒耐藥的危害及后果使抗病毒治療失效；導(dǎo)致肝臟疾病進(jìn)展；病毒學(xué)突破(viral breakthrough)、生化學(xué)突破(biochemical breakthrough) 、 HBV血清學(xué)逆轉(zhuǎn)及組織學(xué)惡化發(fā)生肝炎急性惡化,肝臟失代償和肝衰竭肝移植失敗降低后續(xù)抗病毒治療的療效及產(chǎn)生耐藥；療效降低耐藥率升高產(chǎn)生多藥耐藥抗病毒耐藥株的傳播 ?Locarini SA, Seminar in liver disease. 2006, 26:1

11、63乙型肝炎的抗病毒治療19 抗病毒耐藥的危害及后果使抗病毒治療失效；乙型肝炎的抗病 抗病毒耐藥的管理，預(yù)防重于治療。乙型肝炎的抗病毒治療20 抗病毒耐藥的管理，預(yù)防重于治療。乙型肝炎的抗病毒治療20預(yù)防抗病毒藥物耐藥的方法抗病毒藥的合理應(yīng)用；使用強(qiáng)效，低耐藥的抗病毒藥物；定期監(jiān)測病毒應(yīng)答；早期病毒應(yīng)答,快速持續(xù)抑制病毒載量至不可測水平；如療效不佳應(yīng)及時(shí)換藥 ；提高患者依從性,避免不規(guī)則用藥 Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693 Richman DD. Antivir Res 1996; 29:3133 乙型肝炎的抗病毒治療21預(yù)防抗病

12、毒藥物耐藥的方法抗病毒藥的合理應(yīng)用； 發(fā)生抗病毒藥耐藥應(yīng)用挽救治療(Rescue therapy)早期應(yīng)用挽救治療，在出現(xiàn)早期病毒突破時(shí)及時(shí)應(yīng)用可提高療效；換用或加用無交叉耐藥的抗病毒藥；加用優(yōu)于換用，可降低耐藥率。乙型肝炎的抗病毒治療22發(fā)生抗病毒藥耐藥應(yīng)用挽救治療(Rescue therapy)現(xiàn)有核苷(酸)類似物耐藥后挽救治療方案藥物耐藥挽救治療方案拉米夫定耐藥 加用阿德福韋或替諾福韋 換用恩替卡韋(有恩替卡韋耐藥風(fēng)險(xiǎn))阿德福韋耐藥 加用拉米夫定或替比夫定 換用/加用恩替卡韋 (如果事先沒有拉米夫定耐藥可換用)替比夫定耐藥 加用阿德福韋或替諾福韋 換用恩替卡韋(有恩替卡韋耐藥風(fēng)險(xiǎn))恩替卡韋耐藥 加用阿德福韋或替諾福韋Lok ASF & McMahon BJ. AASLD Practice Guideline 2007 Hepatology 2007;45:507539.乙型肝炎的抗病毒治療23現(xiàn)有核苷(酸)類似物耐藥后挽救治療方案藥物耐藥挽救治療方總結(jié) HBV感染呈全球性流行，尤其是亞洲。我國是HBV感染的高流行區(qū)。危害性極大。慢性乙型肝炎是一種進(jìn)展性、難