腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)培訓(xùn)課件

1、腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)概述腫瘤免疫學(xué)：是研究腫瘤抗原種類和性質(zhì)、機(jī)體對腫瘤的免疫監(jiān)視、免疫應(yīng)答以及腫瘤細(xì)胞逃逸免疫效應(yīng)的機(jī)制；腫瘤的免疫診斷和免疫防治的科學(xué)。腫瘤免疫學(xué)理論和實(shí)際應(yīng)用的基礎(chǔ)主要取決于腫瘤細(xì)胞是否具有腫瘤抗原。腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)2概述腫瘤免疫學(xué)：是研究腫瘤抗原種類和性質(zhì)、機(jī)體對腫瘤的免疫監(jiān)第一節(jié) 腫瘤抗原腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)3第一節(jié) 腫瘤抗原腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)3一、腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)制癌變過程中產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)基因突變等使蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變異常的細(xì)胞蛋白的特殊降解產(chǎn)物隱蔽抗原的釋放膜蛋白的異常聚集胚胎抗原或分化抗原的異常表達(dá)細(xì)胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原，腫瘤細(xì)胞異

2、?；蜻^度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總和。腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)4一、腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)制癌變過程中產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)細(xì)胞癌變過病毒誘生腫瘤的抗原：具有病毒特異性；由病毒DNA或RNA整合到宿主細(xì)胞DNA中，誘發(fā)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，表達(dá)腫瘤抗原。DNA病毒復(fù)制轉(zhuǎn)化惡變癌細(xì)胞病毒顆粒釋出細(xì)胞RNA病毒逆轉(zhuǎn)錄酶轉(zhuǎn)化，細(xì)胞惡變癌細(xì)胞（腫瘤抗原）DNA（前v）整合入宿主細(xì)胞DNA轉(zhuǎn)錄為病毒RNA（編碼v抗原）腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)5病毒誘生腫瘤的抗原：具有病毒特異性；由病毒DNA或RNA整合突變基因編碼蛋白沉寂基因（silent genes）表達(dá)的腫瘤抗原 正常不表達(dá)，當(dāng)其DNA甲基化或組蛋白乙?；瘎t可表 達(dá)，為腫瘤 抗原（

3、表遺傳學(xué)）。如MAGE，BAGE和GAGE 等家族。腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)6突變基因編碼蛋白沉寂基因（silent genes）表達(dá)的腫二、腫瘤抗原的分類和特征根據(jù)腫瘤抗原特異性的分類方法腫瘤特異性抗原（TSA,TSTA）腫瘤相關(guān)抗原（TAA）腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)7二、腫瘤抗原的分類和特征根據(jù)腫瘤抗原特異性的分類方法腫瘤免疫 證實(shí)TSA存在的方法CTL克隆技術(shù)先建立瘤細(xì)胞系自身的PBMC（外周血單個核細(xì)胞）CTL（瘤特異性的）不同克隆識別不同瘤抗原表位用分子生物學(xué)技術(shù)找到CTL，識別的肽，即腫瘤特異性抗原。McAb技術(shù)（一個B細(xì)胞克隆識別一個表位）腫瘤免疫小鼠，TSA可有相應(yīng)抗體產(chǎn)生細(xì)胞，此細(xì)胞

4、與BM瘤細(xì)胞（sp2/o）融合雜交瘤細(xì)胞，能分泌抗體，即可測出TSA抗原。腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)8 證實(shí)TSA存在的方法腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)8腫瘤相關(guān)抗原（正常成分的異常表達(dá)）1.胚胎性抗原：AFP，CEA2.分化抗原（CD分子）：白血病病人用CD分子分類 黑色素瘤表達(dá)的分化抗原（見表16-4）。3.癌基因高表達(dá)的抗原：HER-2/neu （乳癌、卵巢癌）mucin，CA-125，CA-129等4.病毒編碼蛋白：EBV與NPC和Burkit淋巴瘤相關(guān)。 P185腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)9腫瘤相關(guān)抗原（正常成分的異常表達(dá)）1.胚胎性抗原：AFP，C二、腫瘤抗原的分類和特征根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況的分類方

5、法化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原自發(fā)性腫瘤抗原胚胎抗原或分化抗原腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)10二、腫瘤抗原的分類和特征腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)10理化因素誘生腫瘤的抗原：具有個體特異性；多在細(xì)胞內(nèi)，由內(nèi)原性抗原提呈方式激活特異性CTL?；瘜W(xué)致癌物同品系小鼠同一個小鼠TSTA化學(xué)致癌劑誘發(fā)的瘤細(xì)胞抗原腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)11理化因素誘生腫瘤的抗原：具有個體特異性；多在細(xì)胞內(nèi)，由內(nèi)原性病毒誘生腫瘤的抗原：具有病毒特異性；由病毒DNA或RNA整合到宿主細(xì)胞DNA中，誘發(fā)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，表達(dá)腫瘤抗原。病毒豚鼠大鼠小鼠不同種屬動物交叉反應(yīng)共同抗原TAA病毒誘發(fā)腫瘤細(xì)胞抗原腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)12病毒

6、誘生腫瘤的抗原：具有病毒特異性；由病毒DNA或RNA整合共同腫瘤抗原（tumor-specific shared antigen） 不同個體間相同組織腫瘤或相同組織來源的腫瘤，表達(dá)的抗原 有很大相似性。激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答誘生的CTL效應(yīng)有交叉反應(yīng)。 黑色素瘤、肺癌、乳癌等發(fā)現(xiàn)這類基因MAGE-1MAGE-39肽HLA-A1 提呈HLA-A2 提呈HLA-A1 提呈HLA-Cw16 提呈9肽腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)13共同腫瘤抗原（tumor-specific shared a第二節(jié)機(jī)體對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)14第二節(jié)機(jī)體對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)14抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制

7、體液免疫CDC（補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用）；ADCC；調(diào)理作用；抗體抑制腫瘤細(xì)胞增殖細(xì)胞免疫T細(xì)胞非特異性免疫應(yīng)答NK細(xì)胞；T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)15抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制體液免疫腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)15特異性抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制降解成肽段810寡肽降解成肽段1425寡肽MHC類分子MHCI類分子APC腫瘤抗原內(nèi)吞抗原肽TCRTCRCD8陽性T細(xì)胞CD4陽性T細(xì)胞B細(xì)胞激活的CD8陽性CTL腫瘤細(xì)胞IL-2受體Th1細(xì)胞因子Th2細(xì)胞因子克隆增殖MHCI類分子ADCC激活補(bǔ)體分子CDC直接溶解T細(xì)胞抗原特異T前體細(xì)胞NKLAK活化M重點(diǎn)講述腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)16特異性抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制降

8、解成肽段810寡肽降解成肽段14腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)培訓(xùn)課件一、與腫瘤細(xì)胞有關(guān)的因素腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變腫瘤細(xì)胞的“漏逸”腫瘤細(xì)胞MHC-I分子表達(dá)低下腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號腫瘤細(xì)胞抗凋亡重點(diǎn)講述腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)18一、與腫瘤細(xì)胞有關(guān)的因素腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變重點(diǎn)講述二、與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素免疫功能低下或免疫耐受APC功能低下或缺陷“封閉抗體”或“增強(qiáng)抗體”的作用腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)19二、與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素免疫功能低下或免疫耐受腫瘤免疫專第四節(jié)腫瘤免疫診斷和免疫治療及預(yù)防腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)20第四節(jié)腫瘤免疫診斷和免疫治療及預(yù)防腫瘤免疫專題

9、知識培訓(xùn)201.易感基因:用基因克隆或基因分析技術(shù)已發(fā)現(xiàn)20個癌傾 向基因（cancer predispesing gene） BRCA-乳癌、卵巢癌易感MMR基因突變-結(jié)直腸癌家族2.癌的生態(tài)遺傳學(xué)(ECOGENETICS)：接觸致癌物（基因突 變）環(huán)境因素相互作用膀胱癌遺傳因素（遺傳性乙?；舛咀饔煤苈┉h(huán)境因素（吸煙或職業(yè)性接觸芳香胺）誘發(fā)一、腫瘤的免疫診斷腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)211.易感基因:用基因克隆或基因分析技術(shù)已發(fā)現(xiàn)20個癌傾 2.3.腫瘤標(biāo)志4.患者免疫功能狀態(tài)評估肺癌遺傳因素（GSTMI 缺失）吸煙谷胱甘肽煙草中的多芳香烴結(jié)合，使之失去致癌作用催化GSTMI（缺失肺癌發(fā)病有關(guān)

10、） 瘤細(xì)胞表面標(biāo)志： 血清標(biāo)志： 一、腫瘤的免疫診斷腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)223.腫瘤標(biāo)志4.患者免疫功能狀態(tài)評估肺癌遺傳因素（GSTMI二、腫瘤的免疫治療（一）主動免疫療法1.非特異免疫治療非特異刺激因子（BCG，PV，LMS）CKs（IFN，IL-2，GM-CSF，基因?qū)耄?.特異性免疫治療瘤細(xì)胞疫苗：APC導(dǎo)入瘤細(xì)胞或與瘤細(xì)胞融合肽疫苗：分離、純化膜表面抗原肽或人工合成的肽。腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)23二、腫瘤的免疫治療（一）主動免疫療法1.非特異免疫治療腫瘤免APCTumerCellTumer-APCTransductionCytokinesCytokinesCostimulationCo

11、stimulationClass IClass Class IClass Class ITumor Cells as APCsClass CytokinesCostimulationAPCTumerCellCytokinesCostimulationClass IClass Class IClass ITumer-APC腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)24APCTumerTumer-TransductionCyto腫瘤抗原（肽）激發(fā)機(jī)體特異性抗腫瘤免疫治療手術(shù)切除原發(fā)性黑色素瘤大大大轉(zhuǎn)移灶小，稀疏HLA分型PCR分型測定CTL免疫應(yīng)答抗原肽佐劑蛋白佐劑體外測定患者腫瘤細(xì)胞HLA表型和腫瘤抗原MAGE-1.

12、Cw16 MAGE-3.A2 Melan-A.A2 gp100.A2.A gp100.A2.BMAGE-1 MAGE-3 Melan-A gp100A2 A11 B13 B51 Cw7Cw16MAGE-1:+ MAGE-3:+ Tyrosinase:-Melan-A:+ gp100:+免疫或臨床療效腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)25腫瘤抗原（肽）激發(fā)機(jī)體特異性抗腫瘤免疫治療手術(shù)切除原發(fā)性黑色 （一）主動免疫療法2.特異性免疫治療p21 突變后的表達(dá)產(chǎn)物,MAGE正常人的DC細(xì)胞或病人自身的DC體外培養(yǎng)再回輸患者體內(nèi) ras二、腫瘤的免疫治療腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)26 （一）主動免疫療法2.特異性免疫治療r

13、as二、腫瘤的免疫治二、腫瘤的免疫治療（二）被動免疫療法1.過繼免疫治療(adoptive immunotherapy)LAK ; TIL ; CTL 2.抗體導(dǎo)向治療McAb與化療藥、核素、毒素或超抗原 等偶聯(lián)腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)27二、腫瘤的免疫治療（二）被動免疫療法1.過繼免疫治療(ado二、腫瘤的免疫治療（三）腫瘤的基因治療1.原理：用DNA轉(zhuǎn)移技術(shù)，將正常的或新的基因轉(zhuǎn)入靶 細(xì)胞內(nèi)，以達(dá)到治療目的。 2.方法：抑制癌基因表達(dá)： 反義核苷酸，封閉或阻斷癌基因表達(dá) 導(dǎo)入抑癌基因（RB等） 導(dǎo)入抗生長因子基因，抗癌抗體基因P53腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)28二、腫瘤的免疫治療（三）腫瘤的基因治療1.原理：用DNA轉(zhuǎn)移蛋白正常mRNA細(xì)胞DNA反義mRNA或核酶有義mRNARNA的翻譯受阻腫瘤細(xì)胞編碼免疫刺激基因的質(zhì)粒導(dǎo)入基因質(zhì)粒腫瘤細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞因子的分泌增強(qiáng)抗原呈遞腫瘤的基因治療導(dǎo)入反義mRNA基因阻止癌基因mRNA的翻譯導(dǎo)入免疫刺激因子基因，促進(jìn)細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌腫瘤免疫專題知識培訓(xùn)29蛋白正常mRNA細(xì)胞DNA反義mRNA或核酶有義mRNARN二、腫瘤的免疫治療 （三）腫瘤的基因治療 增強(qiáng)抗癌藥物活性：導(dǎo)入化療藥敏感基因（CaM基因增加對長春 新堿敏感性