分子生物學(xué)9疾病與人類(lèi)健康課件

1、Disease and Human Healthy （疾病與人類(lèi)健康）第一節(jié) 腫瘤與癌癥癌（cancer)是一群不受生長(zhǎng)調(diào)控而繁殖的細(xì)胞，也稱(chēng)惡性腫瘤。良性腫瘤是一群僅局限在自己的正常位置，且不侵犯周?chē)渌M織和器官的細(xì)胞。 病毒癌基因（V-onc）：DNA 病毒和RNA病毒癌基因 細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因（C-onc）(一) 反轉(zhuǎn)錄病毒致癌基因Rous于1911年首先發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒（后稱(chēng)勞斯肉瘤病毒RSV），研究證明它是一種反轉(zhuǎn)錄病毒，在接種給雞后誘發(fā)肉瘤 諾貝爾獎(jiǎng)得主勞斯 V-onc基因的起源反轉(zhuǎn)錄病毒感染人或動(dòng)物之后，將宿主中的原癌基因經(jīng)過(guò)修飾和改造，成為其本身基因組中的一部分并具有了致癌性。各種脊

2、椎動(dòng)物DNA上都有雨Src相類(lèi)似的DNA序列。正常細(xì)胞中這些基因不表達(dá)，只有在細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)才有活性，所以稱(chēng)為原癌基因。按在細(xì)胞中的位置：1.與膜結(jié)合的蛋白 2.可溶性蛋白 3.核蛋白按功能：蛋白激酶類(lèi)、生長(zhǎng)因子類(lèi)、生長(zhǎng)因子受體類(lèi)、GTP結(jié)合蛋白類(lèi)、核蛋白類(lèi)、功能未知類(lèi)堿基缺失或單堿基突變基因擴(kuò)增染色體重排蛋白質(zhì)活性大大提高蛋白質(zhì)未變化，但總量大大提高增強(qiáng)子功能使癌基因高效表達(dá)與強(qiáng)啟動(dòng)子基因相融合，提高癌基因表達(dá)效率 原癌基因2.原癌基因的激活機(jī)制（1）點(diǎn)突變（3）基因重排（rearrange)（4）缺失（Deletion）oncogene(-)cancer一些原癌基因5上游存在負(fù)調(diào)控序列，該

3、序列的缺失或突變，則喪失抑制癌基因表達(dá)的能力。Brukitt淋巴瘤中 c-myc因負(fù)調(diào)控序列缺失或LTR插入而增強(qiáng)表達(dá)。3、基因互作與癌基因表達(dá)（1）染色體構(gòu)象對(duì)原癌基因表達(dá)的影響基因表達(dá)不僅取決于基因本身及其相鄰區(qū)域的一級(jí)結(jié)構(gòu)，也取決于其空間構(gòu)象，即基因在染色體上的空間排列和染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。當(dāng)兩個(gè)基因相距太近時(shí)，往往不易形成有利于高效轉(zhuǎn)錄的空間結(jié)構(gòu)?；蝾I(lǐng)域：基因與基因之間的間隔距離基因領(lǐng)域效應(yīng)：同一DNA鏈上兩個(gè)具有相同轉(zhuǎn)錄方向的基因間隔小于一定長(zhǎng)度時(shí)，影響有效轉(zhuǎn)錄所必需的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的形成，從而使這兩個(gè)基因中的一個(gè)或兩個(gè)均不能轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄活性顯著降低。0.3kb - 5kb，最佳間隔距離與兩個(gè)

4、基因的總長(zhǎng)度成正相關(guān)。（2）原癌基因終產(chǎn)物對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控某種原癌基因產(chǎn)物對(duì)另一種原癌基因表達(dá)的調(diào)控作用；某種原癌基因產(chǎn)物對(duì)自身表達(dá)的反饋調(diào)控作用癌基因產(chǎn)物通過(guò)介質(zhì)傳遞生長(zhǎng)刺激信號(hào)的部位有3處：癌基因產(chǎn)物本身模擬了生長(zhǎng)因子，因而與相應(yīng)的受體作用，以自分泌的方式刺激細(xì)胞生長(zhǎng)；癌基因產(chǎn)物模擬了已結(jié)合配體的生長(zhǎng)因子受體，從而在無(wú)外源生長(zhǎng)因子時(shí)提供了促進(jìn)細(xì)胞分裂的信號(hào)；癌基因產(chǎn)物作用于細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)控制途徑，解除此途徑對(duì)外源刺激信號(hào)的需求。 （3）抑癌基因產(chǎn)物對(duì)原癌基因的調(diào)控 抑癌基因產(chǎn)物能夠抑制細(xì)胞的惡性增殖，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)由于某種原因造成這些基因的表達(dá)受抑制時(shí)，原癌基因就活躍表達(dá)，引起細(xì)胞癌變。抑癌基因和原

5、癌基因的區(qū)別：1,在功能上，抑癌基因抑制增殖，促進(jìn)分化、成熟和衰老。 2.在遺傳方式上，原癌基因是顯性，抑癌基因是隱性。 3.在突變發(fā)生的細(xì)胞類(lèi)型上，所有細(xì)胞都能發(fā)生抑癌基因突變，原癌基因突變只發(fā)生在體細(xì)胞上。（4）外源信號(hào)對(duì)原癌基因表達(dá)的影響 細(xì)胞外信號(hào)（生長(zhǎng)因子、激素等）作用于靶細(xì)胞后，通過(guò)細(xì)胞膜受體系統(tǒng)或其他直接途徑被傳遞至細(xì)胞內(nèi)，再通過(guò)多種蛋白酶的活化，對(duì)轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行修飾，然后引發(fā)一系列基因的轉(zhuǎn)錄激活。 對(duì)細(xì)胞外信號(hào)反應(yīng)迅速的基因被稱(chēng)為快速反應(yīng)基 因。 其特點(diǎn)是：1.不受蛋白質(zhì)合成抑制劑的阻斷 2.快速反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄激活維持時(shí)間很短，通常在半小時(shí)內(nèi)完成，然后逐漸恢復(fù)原狀。第二節(jié) 人類(lèi)免

6、疫缺陷病毒-HIV HIV - human immunodeficiency virus人類(lèi)免疫缺陷病毒 AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome獲得性免疫缺陷綜合癥 該病毒屬反轉(zhuǎn)錄病毒科慢病毒屬中靈長(zhǎng)類(lèi)免疫缺陷病毒亞屬直徑約為100nm的球狀病毒，粒子外包著由兩層脂質(zhì)組成的脂膜特徵1是需要較長(zhǎng)的時(shí)間才能培養(yǎng)出來(lái) 2由宿主細(xì)胞直接感染周?chē)募?xì)胞，不必經(jīng)由形成病毒顆粒此一步驟 途徑性傳播血液傳播共用針具傳播母嬰傳播Hiv的結(jié)構(gòu)蛋白包膜蛋白:含外膜蛋白和跨膜蛋白,信號(hào)肽.核心蛋白:在細(xì)胞內(nèi) 合成,包括 p24,pl7 和 pl2 三種結(jié)構(gòu)蛋白,RNA 逆轉(zhuǎn)錄

7、酶,蛋白酶和整合酶 HlV 基因組 基因組為兩條相同的 RNA 單鏈,每條單鏈含有 9749 核酸,由結(jié)構(gòu)基因和調(diào) 節(jié)基因等組成. 結(jié)構(gòu)基因有 3 個(gè): (1)gag 基因(群抗原基因),編碼核心蛋白 p24. (2)pol 基因(多聚酶基因),編碼核心多聚酶. (3) 基因 env (外膜蛋白基因) 編碼外膜蛋白 gpl20 和 gp41.結(jié)構(gòu)基因主要編碼核心蛋白, , 多聚酶和外膜蛋白 調(diào)節(jié)基因 （調(diào)控蛋白）7個(gè): (1)tat 基因(反式激活因子),對(duì) HIV 基因起正調(diào)控作用. (2)rev 基因(病毒蛋白表達(dá)調(diào)節(jié)因子),增加 gag 和 env 基因?qū)Y(jié)構(gòu)蛋白的表達(dá). (3)nef

8、基因(負(fù)因子),有抑制 H增殖作用. 調(diào)節(jié)基因主要通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白作用于病毒基因組或其 mRNA 的某一段序列上. (4)vif 基因(病毒感染因子),在一些細(xì)胞因子協(xié)同下,促進(jìn) HIV 在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制. (5)vpr 基因(R 蛋白),能使 HIV 在巨噬細(xì)胞中增殖. (6)vpu 基因(u 蛋白),促進(jìn) HIV-1 從細(xì)胞膜上釋放,僅在 HIV-l 中. (7)vpx 基因(X 蛋白),是 HIV-2 在淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增殖進(jìn)所必需,能促進(jìn) 病毒粒子的形成 HIV-1基因組結(jié)構(gòu)及所編碼的主要蛋白質(zhì)艾滋病的作用機(jī)制-優(yōu)酷視頻/v_show/id_XODc2NzU3NzI=.html生命不能承受之

9、輕目前，用于治療艾滋病的抗病毒藥物大約有20種。根據(jù)作用機(jī)制的不同，這些藥物可分成逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑和融合抑制劑三類(lèi)。關(guān)于治療HIV/AIDS的流行對(duì)社會(huì)和經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生了極大的負(fù)面影響。目前沒(méi)有針對(duì)HIV的特效治療方法，雖然高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的治療方法（highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART）已經(jīng)在減輕患者痛苦、延長(zhǎng)患者壽命等方面取得了一定的效果，但用于治療HIV感染的藥物只能控制病毒復(fù)制，不能徹底清除病毒，而且抗HIV藥物價(jià)格昂貴，具有較嚴(yán)重的副作用，藥物使用不當(dāng)，也會(huì)誘發(fā)耐藥株的產(chǎn)生。因此，研制安全、有效的疫苗是控制HIV傳播的重要手段之一。HI

10、V易感者通過(guò)接種艾滋病疫苗，發(fā)生免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生對(duì)疾病的特異抵抗力，提高免疫水平，達(dá)到預(yù)防、治療HIV的目的。 為什么蚊蟲(chóng)不會(huì)傳染艾滋病病毒？ 蚊蟲(chóng)的叮咬可能傳播其他疾?。ɡ纾狐S熱病、瘧疾等），但是不會(huì)傳播艾滋病病毒。蚊子傳播瘧疾是因?yàn)榀懺x(chóng)進(jìn)入蚊子體內(nèi)并大量繁殖，帶有瘧原蟲(chóng)的蚊子再叮咬其他人時(shí)，便會(huì)把瘧原蟲(chóng)注入另一個(gè)人的身體中，令被叮者感染。蚊蟲(chóng)叮咬一個(gè)人的時(shí)候，它們并不會(huì)將自己或者前面那個(gè)被吸過(guò)血的人血液注入。 它們只會(huì)將自己的唾液注入，這樣可以防止此人的血液發(fā)生自然凝固。它們的唾液中并沒(méi)有艾滋病病毒。而且喙器上僅沾有極少量的血，病毒的數(shù)量極少，不足以令下一個(gè)被叮者受到感染。而且艾滋病

11、病毒在昆蟲(chóng)體內(nèi)只會(huì)生存很短的時(shí)間，不會(huì)在昆蟲(chóng)體內(nèi)不斷繁殖。昆蟲(chóng)本身也不會(huì)得艾滋病。 第三節(jié) 乙型肝炎病毒HBV病毒性肝炎簡(jiǎn)介能引起肝炎的病毒通稱(chēng)肝炎病毒。目前已知的至少有甲肝病毒（HAV)、乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)、丁肝病毒(HDV)和戊肝病毒(HEV)5種。其中HAV屬小RNA病毒科，HBV屬嗜肝病毒科，HCV為RNA病毒，HDV是一種與乙肝有關(guān)的缺陷型病毒，需要有HBV的輔助才能復(fù)制增殖。HBV的分類(lèi)及病毒粒子結(jié)構(gòu)乙肝病毒是正嗜肝病毒屬成員，完整粒子的直徑為42nm，稱(chēng)為Dane顆粒（1965年由丹娜發(fā)現(xiàn) ），由外膜和核殼組成，有很強(qiáng)的傳染性。其外膜由病毒的表面抗原、多糖和脂

12、質(zhì)構(gòu)成；核殼直徑27nm，由病毒的核心抗原組成，并含有病毒的基因組DNA、反轉(zhuǎn)錄酶和DNA結(jié)合蛋白等。根據(jù)表面抗原性血清反應(yīng)的不同，HBV可分為adr、adw、ayr和ayw等4個(gè)亞型。HBV病毒粒子模型圖HBV基因組及其編碼的蛋白 1. 基因組結(jié)構(gòu) 乙肝病毒的基因組是一個(gè)有部分單鏈區(qū)的環(huán)狀雙鏈DNA分子，兩條單鏈長(zhǎng)度不一樣。長(zhǎng)鏈L（3.2KB)為負(fù)鏈，而短鏈S為正鏈，其長(zhǎng)度約為負(fù)鏈的50%80%。 基因組依靠正鏈5端約240bp的黏性末端與負(fù)鏈缺口部位的互補(bǔ)維持了環(huán)狀結(jié)構(gòu)。 長(zhǎng)鏈的5端有一個(gè)共價(jià)結(jié)合的末端蛋白，可能是引物酶；而短鏈5端則通過(guò)共價(jià)鍵與具有帽子結(jié)構(gòu)的短RNA結(jié)合。此外，在兩條鏈的

13、互補(bǔ)區(qū)兩側(cè)各有一個(gè)11堿基的直接重復(fù)序列（5TTCAC-CTCTGC-3),分別開(kāi)始于第1842和1590核苷酸處，稱(chēng)為DR1和DR2。 HBV基因組結(jié)構(gòu)2.HBV轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物 HBV基因組結(jié)構(gòu)的最大特點(diǎn)是功能單位非常密集，基因組高度壓縮，編碼區(qū)重復(fù)利用，因此也被稱(chēng)為基因經(jīng)濟(jì)型基因組。 HBV在感染過(guò)程中分別產(chǎn)生3.5kb、2.4kb、2.1kb、0.8kb4種轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，都有polyA尾巴。轉(zhuǎn)錄來(lái)源編碼產(chǎn)物3.5kb由L鏈轉(zhuǎn)錄核心蛋白2.1kb原S1和S2蛋白2.4kb由S鏈轉(zhuǎn)錄S蛋白0.8kbX蛋白3.HBV基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控 （1）順式作用元件 HBV的4種轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物雖有不同的5端，但都利用同一終止

14、信號(hào)和polyA位點(diǎn)。C啟動(dòng)子調(diào)控3.5kbmRNA的轉(zhuǎn)錄起始過(guò)程，定位于17051805位核苷酸處，存在類(lèi)似于TATA盒的序列；SP1啟動(dòng)子位于-89-77核苷酸處，調(diào)控2.4kbmRNA的轉(zhuǎn)錄起始過(guò)程，含有典型的TATA盒序列一集與該序列相距45個(gè)堿基的肝細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子HNF1的結(jié)合位點(diǎn)，HNF1的結(jié)合是SP1啟動(dòng)子在分化的肝癌細(xì)胞株中高水平轉(zhuǎn)錄的必要條件；SP2啟動(dòng)子調(diào)控2.1kbmRNA的轉(zhuǎn)錄起始過(guò)程；X啟動(dòng)子位于-124-24核苷酸處，調(diào)控0.8kbmRNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程。 （2）增強(qiáng)子 HBV DNA中存在兩個(gè)可以激活HBV啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的增強(qiáng)子區(qū)域。增強(qiáng)子位于表面抗原基因的端，基因的端

15、，于啟動(dòng)子相重疊，該增強(qiáng)子在肝細(xì)胞中對(duì)啟動(dòng)子的增強(qiáng)活性是非肝細(xì)胞的倍，暗示它有細(xì)胞特異性，這也可能是HBV 嗜肝性的基礎(chǔ)。 增強(qiáng)子位于增強(qiáng)子下游600堿基處，是一個(gè)148堿基的DNA片段，根據(jù)其與主要核蛋白的結(jié)合位點(diǎn)分為A、B兩個(gè)區(qū)。A區(qū)必須與B區(qū)協(xié)同作用才有活性。 （3）反式作用因子 研究發(fā)現(xiàn)，X蛋白不僅能激活HBV自身啟動(dòng)子（C、SP1、SP2和X）以及HBV增強(qiáng)子，還可以激活多種異源啟動(dòng)子和增強(qiáng)子。 4. HBV的編碼區(qū)及產(chǎn)物 （1）S編碼區(qū) S編碼區(qū)編碼乙肝表面抗原蛋白，分別編碼有226個(gè)氨基酸殘基的表面抗原主蛋白（SHBS）、108115個(gè)氨基酸的原S1蛋白和55個(gè)氨基酸組成的原S2

16、蛋白3部分組成。 （2）P編碼區(qū) 該區(qū)長(zhǎng)2532堿基，約占全基因組3/4以上，是最長(zhǎng)的編碼區(qū)，包含全部S編碼區(qū)并與C和X編碼區(qū)有部分重疊。 （3）C編碼區(qū) 該區(qū)長(zhǎng)639堿基，翻譯產(chǎn)物為病毒核心抗原（HBcAg）。原始翻譯產(chǎn)物是前核心蛋白。 （4）X編碼區(qū) 該區(qū)是最小的編碼區(qū)，編碼X蛋白，覆蓋了負(fù)鏈的缺口部位，雖然長(zhǎng)度不等，但主要產(chǎn)物由154個(gè)氨基酸殘基組成。HBV的復(fù)制乙肝病毒基因組雖為雙鏈DNA，但其復(fù)制并不通過(guò)半保留復(fù)制方式，而是如下圖的反轉(zhuǎn)錄途徑。 病毒感染宿主后，首先脫掉外殼進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，基因組DNA進(jìn)入細(xì)胞核，經(jīng)DNA聚合酶修復(fù)正鏈缺失部分，形成共價(jià)閉環(huán)狀雙鏈DNA作為轉(zhuǎn)錄模板； 其次

17、，HBV基因組在宿主RNA聚合酶作用下開(kāi)始轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生各種mRNA，在這些RNA中，全長(zhǎng)3.5kb產(chǎn)物為前基因組RNA，其5端自DR1處開(kāi)始，自5向3延伸，經(jīng)過(guò)DR2后繼續(xù)合成至DR1，最后終止于DR1后85堿基處的TATAAA序列，全長(zhǎng)比病毒DNA多130270個(gè)堿基。 第三步，前基因組中的部分RNA被包裝到核心顆粒中并進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄。 第四步，在DNA聚合酶作用下合成正鏈，合成自DR1處開(kāi)始，再經(jīng)跳躍傳位至DR2，這一過(guò)程稱(chēng)為“引物易位”。 第四節(jié) 人禽流感病毒什么叫禽流感流感（AvianInfluenzaAI）是指由禽流感病毒引起的一種人、禽共患的急性傳染病。又名真雞瘟主要發(fā)生在雞、鴨、鵝、鴿

18、子等禽類(lèi)，引起從呼吸系統(tǒng)到嚴(yán)重全身敗血癥等多種癥狀。按病原體的類(lèi)型，禽流感可分為高致病性、低致病性和非致病性三大類(lèi)。高致病性禽流感因其傳播快、危害大，被世界動(dòng)物衛(wèi)生組織列為A類(lèi)動(dòng)物疫病，我國(guó)將其列為一類(lèi)動(dòng)物疫病。 人禽流感病毒特點(diǎn)及分型禽流感屬正粘病毒科流感病毒屬的A型流感病毒正粘病毒科分為AB型 C型 類(lèi)托高士病毒屬病毒顆粒直徑為80120nm,平均100nm呈圓形 基因組為多個(gè)負(fù)鏈RNA片段組成如圖禽流感病毒顆粒主要結(jié)構(gòu)蛋白及動(dòng)能分析HA:血凝素協(xié)助病毒附著在生物細(xì)胞的受體上并使其發(fā)生感染N蛋白：神經(jīng)氨酸酶，破壞細(xì)胞的受體，幫助病毒在寄主體內(nèi)自由傳播H5N1中發(fā)現(xiàn)16鐘不同類(lèi)型的HA蛋白和

19、9種不同類(lèi)型的N蛋白禽流感病毒進(jìn)去細(xì)胞及轉(zhuǎn)錄和復(fù)制H5N1禽流感病毒通過(guò)HA蛋白上的凝集素位點(diǎn)與細(xì)胞表面含蛋白受體結(jié)合，通過(guò)受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞 如下圖：流感病毒啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄時(shí)，病毒核酸內(nèi)切酶將寄主細(xì)胞mRNA5端的帽子結(jié)構(gòu)切下作為引物，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生6個(gè)蛋順?lè)醋拥膍RNA，并翻譯HA,NA,NP和三種聚合酶（PBI PB2和PA流感病毒A株進(jìn)入宿主細(xì)胞及復(fù)制過(guò)程禽流感病毒感染人類(lèi)機(jī)制有關(guān)禽流感導(dǎo)致人類(lèi)流感流行機(jī)制 目前主要有豬作為中間宿主的混合假說(shuō)和禽流感病毒直接感染人兩種假說(shuō)禽流感病毒基因組為多個(gè)片段，極易發(fā)生基因轉(zhuǎn)換，重組并發(fā)生變異造成感染宿主和致病性的改變1.HA受體結(jié)合位點(diǎn)的突變導(dǎo)致禽流

20、感病毒易于感染人類(lèi)細(xì)胞2.PB2蛋白627位氨基酸的點(diǎn)突變導(dǎo)致人禽流感病毒復(fù)制能力增強(qiáng)3.NS1第92位氨基酸的突變導(dǎo)致人禽流感病毒能力顯著增強(qiáng)傳播途徑禽流感的傳播有病禽和健康禽直接接觸和病毒污染物間接接觸兩種。禽流感病毒存在于病禽和感染禽的消化道、呼吸道和禽體臟器組織中。因此病毒可隨眼、鼻、口腔分泌物及糞便排出體外，含禽病毒的分泌物、糞便、死禽尸體污染的任何物體，如飼料、飲水、雞舍、空氣、籠具、飼養(yǎng)管理用具，運(yùn)輸車(chē)輛、昆蟲(chóng)以及各種攜帶病毒的鳥(niǎo)類(lèi)等均可機(jī)械性傳播。健康禽通過(guò)呼吸道和消化道感染，引起發(fā)病 如何預(yù)防五不： 1、不要接觸禽鳥(niǎo)及其糞便； 2、不要食用未烹煮的蛋類(lèi)及禽肉類(lèi)； 3、不要去禽

21、流感流行地區(qū)和生禽宰殺場(chǎng)所； 4、不購(gòu)買(mǎi)來(lái)路不明的禽鳥(niǎo)肉品； 5、不去空氣不流通的公共場(chǎng)所。 五要： 1、要勤洗手，尤其是接觸禽肉及排泄物后，要以肥皂徹底清潔雙手； 2、要及時(shí)注射“流感疫苗”； 3、要熟食； 4、要堅(jiān)持鍛煉身體； 5、要均衡飲食，保證充足睡眠，提高免疫力。 9.5 嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征-SARS的分子機(jī)制非典型肺炎是在2002年11月初在中國(guó)廣東省河源市最早出現(xiàn)（世界衛(wèi)生組織認(rèn)為源頭在廣東佛山順德），中國(guó)學(xué)者認(rèn)為，最初的病人是王杏初，通過(guò)接觸果子貍感染病毒，后來(lái)病者身體出現(xiàn)肺炎病癥，所以當(dāng)時(shí)將之歸入非典型肺炎類(lèi)別，簡(jiǎn)稱(chēng)“非典”。后來(lái)，病毒從內(nèi)地蔓延至其他省份和香港，從旅游、

22、商貿(mào)和移民人群里迅速擴(kuò)散，而由香港擴(kuò)散至越南、新加波、加拿大等地。一粒粒肉眼看不見(jiàn)的病毒在空氣中傳播，吸入肺部會(huì)出現(xiàn)發(fā)燒等癥狀，就會(huì)被“隔離”至死神的門(mén)前 。（病毒核衣殼蛋白N）（核基因組RNA）（纖突蛋白S）（膜蛋白M）（小包膜糖蛋白E）SARS-CoV可能是第導(dǎo)致非典型性肺炎的元兇嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征已經(jīng)證明是由SARS冠狀病毒引起。SARS-CoV屬冠狀病毒科、冠狀病毒屬。 該病毒顆粒直徑在80160nm，有囊膜，其表面有規(guī)則排列的皇冠狀纖突。病毒顆粒的囊膜由兩層脂質(zhì)組成，脂質(zhì)中鑲嵌著纖突蛋白S，血凝素酯酶HE，膜蛋白M，小包膜蛋白E，病毒粒子內(nèi)部為核衣蛋白N和核基因組RNA組成的核蛋

23、白核心。SARS-CoV的結(jié)構(gòu)SARS-CoV基因組全長(zhǎng)2730kb，其5端有甲基化帽狀結(jié)構(gòu)，前約2/3的區(qū)域編碼病毒RNA聚合酶復(fù)合蛋白，后1/3的區(qū)域編碼病毒的結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白，依次為S,E,M,N蛋白，其3端有不少于50個(gè)堿基的polyA尾巴。冠狀病毒整個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白mRNA不存在轉(zhuǎn)錄后修飾、剪切等過(guò)程，而是直接在初級(jí)轉(zhuǎn)錄過(guò)程中，通過(guò)RNA聚合酶和某些轉(zhuǎn)錄因子識(shí)別特定的轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列有選擇地從反義鏈RNA上一次性轉(zhuǎn)錄得到整個(gè)功能mRNA。SARS-CoV的基因組結(jié)構(gòu)SARS-CoV的侵染過(guò)程SARS-CoV的侵染過(guò)程包括病毒侵染病毒復(fù)制組裝分泌S蛋白與受體結(jié)合病毒囊膜與受體細(xì)胞膜融合病毒遺

24、傳物質(zhì)進(jìn)入靶細(xì)胞病毒侵染病毒復(fù)制分泌冠狀病毒的生活周期受體細(xì)胞組裝傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)上的非典型肺炎是相對(duì)典型肺炎而言的，典型肺炎通常是由肺炎球菌等常見(jiàn)細(xì)菌引起的。癥狀比較典型，如發(fā)燒、胸痛、咳嗽、咳痰等，實(shí)驗(yàn)室檢查血白細(xì)胞增高，抗菌素治療有效。非典型肺炎本身不是新發(fā)現(xiàn)的疾病，它多由病毒、支原體、衣原體、立克次體等病原引起，癥狀、肺部體征、驗(yàn)血結(jié)果沒(méi)有典型肺炎感染那么明顯，一些病毒性肺炎抗菌素?zé)o效。導(dǎo)致的以發(fā)熱、干咳、胸悶為主要癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)快速進(jìn)展的呼吸系統(tǒng)衰竭，是一種新的呼吸道傳染病，傳染性極強(qiáng)、病情進(jìn)展快速。 典型癥狀 SARS主要傳播方式是通過(guò)人與人的近距離接觸，近距離的空氣飛沫傳播、接觸病人的

25、呼吸道分泌物和密切接觸等。另一種可能性是SARS可以透過(guò)空氣或目前不知道的其他方式被更廣泛的傳播。 傳播方式 1. 應(yīng)用粘膜疫苗和抑制性抗體進(jìn)行免疫預(yù)防（基于對(duì)猴子所做的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停?2. 對(duì)SARS疫苗的免疫可誘導(dǎo)產(chǎn)生針對(duì)冠狀病毒的抑制性抗體，表明粘膜免疫可引發(fā)系統(tǒng)免疫反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，給予冠狀病毒后，對(duì)照組動(dòng)物均有病毒傳播，而在接種過(guò)SARS疫苗的猴子中無(wú)一發(fā)病。 3. 研究者用抑制性人類(lèi)單克隆抗體治療被SARS病毒感染的雪貂，顯著減少了病毒在肺部的復(fù)制，阻止肺部發(fā)展到典型病理階段，未見(jiàn)病毒在咽部分泌傳播。 4. 研究顯示動(dòng)物模型中呼吸道粘膜免疫及免疫接種能有效預(yù)防SARS。 疫苗研究

26、新進(jìn)展 第六節(jié) 基因治療 基因治療是將具有治療價(jià)值的基因，即“治療基因”裝配于帶有在人體細(xì)胞 中表達(dá)所必備元件的載體中，導(dǎo)入人體細(xì)胞，直接進(jìn)行表達(dá)。9.6.1.基因治療的主要途徑：ex vivo途徑、in vivo途徑 1. ex vivo途徑 指將含外源基因的載體在體外導(dǎo)入人體自身或異體（異種）細(xì)胞，這種細(xì)胞被稱(chēng)為“基因工程化細(xì)胞”，經(jīng)體外細(xì)胞擴(kuò)增后輸回體內(nèi)。優(yōu)點(diǎn)：易操作 不易產(chǎn)生不良反應(yīng) 安全性好缺點(diǎn)：不易形成規(guī)模 必須有固定的臨床基地2. in vivo途徑 將外源基因裝配于特定的真核細(xì)胞表達(dá)載體上，直接導(dǎo)入人體內(nèi)。優(yōu)點(diǎn)：有利于大規(guī)模工廠化缺點(diǎn)：載體要安全 必須能進(jìn)入靶細(xì)胞，并能表達(dá)9.6.2基因治療中的病毒載體具備的基本條件：1.攜帶外源基因并能裝配成病毒顆粒2.介導(dǎo)外源基因的轉(zhuǎn)移和表達(dá)3.對(duì)機(jī)體沒(méi)有致病力病毒載體的產(chǎn)生 將適當(dāng)長(zhǎng)度的外源DNA插入病毒基因組的非必須區(qū)，包裝成重組病毒顆粒。（包裝容量不超過(guò)自生基因組大小的105%110%）缺點(diǎn)：可導(dǎo)致細(xì)胞裂解死亡或發(fā)生轉(zhuǎn)化 插入外源DNA的長(zhǎng)度受到很大限制 病毒載體的分類(lèi)重組型病毒載體：保留病毒復(fù)