藥理 第三十八章抗菌藥物概論(備注)2課件

1、第39章 抗菌藥物概論藥理教研室王素敏2000年全國(guó)抗生素費(fèi)用占衛(wèi)生總經(jīng)費(fèi)的22%,占藥費(fèi)的43%。1997年中華醫(yī)院感染管理學(xué)會(huì)調(diào)查結(jié)果顯示,我國(guó)一、二、三級(jí)醫(yī)院住院病人的抗生素使用率分別為90%、80%和70%,小醫(yī)院中幾乎所有住院病人都使用抗生素。講 授 內(nèi) 容一、基本概念 二、抗菌機(jī)制 三、細(xì)菌的耐藥性 四、合理應(yīng)用 五、藥物分類(lèi) 1. 化學(xué)治療學(xué)(chemotherapy, 化療) （1）定義：對(duì)病原體 （微生物、寄生蟲(chóng)等）及惡性 腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物治療，簡(jiǎn)稱(chēng)化療。 化療藥：用于化療的藥物稱(chēng)為化療藥。 抗微生物藥（抗菌藥、抗真菌藥、抗病毒藥） 包括 抗寄生蟲(chóng)藥 抗惡性腫瘤藥。（2

2、）目的 一、基本概念drugsbody microbes藥效學(xué)藥動(dòng)學(xué)致病作用抵抗力抑制或殺滅抗藥性機(jī)體、藥物及病原體相互作用關(guān)系一、基本概念 2、抗菌藥藥（ antibacterial drugs ）（1）定義對(duì)病原菌具有抑制或殺滅作用的藥物。主要用于防治細(xì)菌性所致感染疾病的一類(lèi)藥物；屬于化療藥的范疇。包括抗生素和人工合成藥?？股?antibiotics): 由各種微生物(包括細(xì)菌、真菌、放線(xiàn)菌)產(chǎn)生的, 能抑制其它微生物的物質(zhì)。 天然 由微生物合成。 人工半合成對(duì)前者結(jié)構(gòu)改造合成的產(chǎn)物。澳大利亞病理學(xué)家霍華德.弗羅里 英國(guó)細(xì)菌學(xué)家移居英國(guó)的德國(guó)生物化學(xué)家錢(qián)恩G+菌 G-菌結(jié)構(gòu)比較G+菌_藍(lán)

3、紫色 溶血性鏈球菌 引起咽炎，扁桃體炎。 肺炎雙球菌 引起大葉肺炎。 白喉?xiàng)U菌 引起白喉，破傷風(fēng)G-菌_淡紅色 腦膜炎雙球菌 流腦 淋球菌 淋病 痢疾桿菌,大腸桿菌，氯膿桿菌一、基本概念b.抗菌活性（antibacterial activity）： 抗菌藥抑制或殺滅細(xì)菌的能力。 抑菌藥（bacteriuostatic drugs）能抑制細(xì)菌生 長(zhǎng)繁殖的藥物。如：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等。 評(píng)價(jià)指標(biāo)：最低抑菌濃度( minimal inhibitory conentration MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌 生長(zhǎng)的最低濃度。 一、基本概念d.抗生素后效應(yīng)（postantibiotic effect，PAE

4、）抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時(shí)，細(xì)菌仍受到持久抑制的效應(yīng)。 如：青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)抗菌藥的抗生素后效應(yīng)十分明顯。PAE的確切機(jī)制尚不清。二、抗菌作用機(jī)制(細(xì)菌結(jié)構(gòu))1. 抑制細(xì)胞壁的合成2. 影響胞漿膜通透性3抑制蛋白質(zhì)合成 4. 抑制核酸代謝 影響葉酸代謝 抑制核酸合成 影響胞漿膜通透性多肽類(lèi)抗菌藥增加細(xì)菌胞漿膜的通透性如:多粘菌素E 多烯類(lèi)抗菌藥增加真菌胞漿膜的通透性如:制霉菌素氨基苷類(lèi)氨基苷類(lèi)氨基苷類(lèi)四環(huán)素類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)氯霉素類(lèi)林可霉素類(lèi)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 4.抑制蛋白的合成 氨基苷類(lèi) 蛋白質(zhì)合成全過(guò)程抑制藥 四環(huán)素類(lèi) 30S 亞基核糖體抑制藥 氯霉素 林可霉素類(lèi) 50S 亞基

5、抑制藥 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 二、抗菌作用機(jī)制 谷氨酸 食物 + 二氫葉酸合成酶 二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶 二氫葉酸 四氫葉酸 +對(duì)氨苯甲酸 一碳單位 (PABA) 核酸合成 影響葉酸代謝 磺胺砜類(lèi)對(duì)氨水楊酸甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶 抑制DNA、RNA的合成 如: 喹酮類(lèi) （-）DNA回旋酶 復(fù)制受阻 DNA合成 利福平 （-）依賴(lài)DNA的RNA多聚酶轉(zhuǎn)錄受阻 mRNA 二、抗菌作用機(jī)制細(xì)菌結(jié)構(gòu)莢膜 保護(hù)層 增強(qiáng)致病力，抵抗吞噬。細(xì)胞壁：特殊保護(hù)層鞭毛：細(xì)胞運(yùn)動(dòng)器官性菌毛和質(zhì)粒：是形成遺傳耐藥和變異的部分。核糖體：合成蛋白質(zhì) 二、抗菌作用機(jī)制1.胞漿內(nèi)階段：形成N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸五肽2.胞

6、漿膜階段： N-乙酰葡萄糖胺與N-乙酰胞壁酸五肽形成雙糖五肽，再與5個(gè)甘氨酸結(jié)合形成雙糖十肽聚合物。3.胞漿外階段：在轉(zhuǎn)肽酶作用下雙糖十肽交叉聯(lián)結(jié)，形成胞壁粘肽。藥物作用靶點(diǎn)： 作用于細(xì)菌核糖體30S亞基的藥物有氨基苷類(lèi)、 四環(huán)素類(lèi)；作用于細(xì)菌核糖體50S亞基的藥物 有氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)；藥物作用環(huán)節(jié)： 氨基苷類(lèi)抑制蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程；四環(huán)素類(lèi)阻止氨基酸t(yī)RNA進(jìn)入A位，抑制肽鏈的延長(zhǎng)。氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)及林可霉素類(lèi)抑制肽?；D(zhuǎn)移酶和移位酶活性，阻止肽鏈的延長(zhǎng)。三、細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性（一）耐藥性（drug resistance）的概念 細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性（resistanc

7、e）, 又稱(chēng)抗藥性。 細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性較低或不敏感，致使 藥物療效低或無(wú)效。 三、細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性（二）分類(lèi)： 固有耐藥性： 是由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性， 如：腸道桿菌對(duì)青霉素的耐藥； 獲得耐藥性： 是細(xì)菌與藥物反復(fù)接觸后對(duì)藥物的敏感性降低或消失，由質(zhì)粒介導(dǎo)其耐藥性，但亦可有染色體介導(dǎo)。而前者更具臨床意義。如：金葡菌對(duì)青霉素的耐藥。 三、細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性 注意：與耐受性相區(qū)別 耐藥性：病原體、腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的 敏感性降低。 耐受性：人體對(duì)藥物的敏感性降低。三、細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性 （三）細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制 1.產(chǎn)生滅活酶 2.改變藥物靶位結(jié)構(gòu) 3.降低胞漿膜通透性

8、 4.改變代謝途徑 5.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)泵作用 （三）細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制1、產(chǎn)生滅活酶：水解酶;合成酶（鈍化酶） 水解酶：如: -內(nèi)酰胺酶可將青霉素類(lèi)和頭 孢菌素類(lèi)藥物分子結(jié)構(gòu)中的-內(nèi)酰 胺環(huán)打開(kāi)使藥物失效； 青霉素型： 水解青霉素類(lèi) 頭孢菌素型：水解頭孢菌素類(lèi)和青霉素類(lèi) （三）細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制 1、產(chǎn)生滅活酶合成酶（鈍化酶）：如乙?；?、磷酸化酶、核苷化酶等將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。 如：氨基苷類(lèi)、氯霉素類(lèi) 2、改變藥物的靶位 （1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu) 如：RFP耐藥菌RNA多聚酶的-亞基結(jié)構(gòu)改變?cè)斐傻哪退帯?（2）增加靶蛋白數(shù)量 如：金葡菌對(duì)甲氧西林的耐藥 （3）生成耐藥靶蛋白 如

9、：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2A與-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥 。（三）細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制（三）細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制 3、降低細(xì)胞膜的通透性 使藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi) 如：細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)、四環(huán)素的耐藥4、改變代謝途徑 如：細(xì)菌對(duì)磺胺藥的耐藥，通過(guò)自身產(chǎn)生大量的對(duì)氨苯甲酸(PABA),或直接利用葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸.（三）細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制5、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)泵作用 有些耐藥的細(xì)菌具有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)泵可將進(jìn)入菌體的藥物泵出體外，這是獲得性耐藥的重要機(jī)制之一。 喹諾酮類(lèi) 外排蛋白系統(tǒng) 泵出菌體外大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等 （細(xì)菌細(xì)胞膜上）三、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式突變（mutation）轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction） 轉(zhuǎn)化

10、（transformation）接合（conjugation） 突變（mutation） DNA的突變-垂直傳給子代，藥物受體、代謝途徑、膜通透性下降。 對(duì)一種抗菌藥產(chǎn)生耐藥性的機(jī)會(huì)為10-710-9 對(duì)兩種抗菌藥產(chǎn)生耐藥性的機(jī)會(huì)為10-1010-18 對(duì)三種抗菌藥產(chǎn)生耐藥性的機(jī)會(huì)為10-1510-27轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction） 以噬菌體及其含有的質(zhì)粒DNA為媒介，將介導(dǎo)供體菌耐基因轉(zhuǎn)移給受體菌內(nèi)。如金葡茵、鏈球菌的獲得耐藥。轉(zhuǎn)化（transformation）： 少數(shù)細(xì)菌可以從周?chē)h(huán)境中攝入裸DNA，并將之摻入到細(xì)菌染色體中。產(chǎn)生滅活酶、膜通透性下降。 接合（conjugation）

11、細(xì)胞間通過(guò)性菌毛相互溝通，將遺傳物質(zhì)如質(zhì)?；蛉旧|(zhì)DNA從供體菌轉(zhuǎn)移給受體菌。具有重要臨床意義。四、抗菌藥的合理應(yīng)用1、明確診斷：臨床診斷、病原診斷 2、合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動(dòng)學(xué) 和不良反應(yīng) 3、調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài) 4、防止濫用（1）杜絕不必要用藥：如:病毒感染 （2）避免局部用藥 （3）控制預(yù)防用藥 （4）合理聯(lián)合用藥用藥原則： 預(yù)防用藥的指征1.預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)芐星青霉素清除咽喉部及他部位的溶血性鏈球菌 2.傳染性疾病流行期：如:SD預(yù)防流腦3.預(yù)防新生兒眼炎：如:紅霉素、四環(huán)素預(yù)防新生兒淋球菌、沙眼衣原體眼炎4.預(yù)防外科術(shù)后感染如新霉素用于腸道術(shù)前給藥5.

12、其他：如青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽聯(lián)合用藥目的 1.協(xié)同作用，增強(qiáng)療效 2.減少不良反應(yīng) 3.延緩或減少耐藥性產(chǎn)生 4.擴(kuò)大抗菌譜 聯(lián)合用藥指征 1.病因未明的嚴(yán)重感染 如急性重癥感染 2.單一藥物難以控制的嚴(yán)重感染 如細(xì)菌性 3.單一藥物難以控制的混合感染 如腹腔臟器 4.長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生耐藥性 如: 抗結(jié)核藥 5.聯(lián)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量 6.藥物不易滲入的部位感染 如青霉素 + SD預(yù)防流腦聯(lián)合用藥結(jié)果 1. 協(xié)同作用（增強(qiáng)）：1 + 2 3 2. 相加作用： 1 + 2 = 3 3. 無(wú)關(guān)作用： 1 + 2 = 2 4. 拮抗作用： 1 + 2 2 如何正確地聯(lián)合用藥 藥物分類(lèi)： 繁殖期殺菌藥：青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、萬(wàn)古霉素類(lèi) 靜止期殺菌藥：氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、多粘菌素類(lèi) 快效抑菌藥： 四環(huán)素類(lèi)、氯霉素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 慢效抑菌藥： 磺胺類(lèi) + ： 協(xié)同 + ：相加或協(xié)同 + ： 拮抗 + ：無(wú)關(guān)或相加 + ：無(wú)關(guān)或相加 + ：相加 五、藥物分類(lèi) 根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與臨床用途，抗菌藥物通常分為： （一）-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 （二）氨基苷類(lèi)抗生素 （三）大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)及多肽類(lèi)抗生素 （四）四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素 （五）人工合成抗菌藥 （六）抗結(jié)核病及抗麻風(fēng)病藥 （七）抗真菌藥與抗病毒藥 小 結(jié)1、基本概念