乙肝病毒自然史與治療-貴陽(yáng)治療肝病醫(yī)院課件

1、貴州省人民醫(yī)院林城醫(yī)院王援乙型肝炎病毒感染的自然史及其對(duì)治療的啟示全球HBV流行的影響WHO and CDC fact sheets, available at and 幾乎全球一半的人口生活在HBV高流行區(qū)世界人口60億20 億人具有HBV感染的證據(jù)34 億人慢性HBV感染2540% 死于肝硬化和肝癌每年100萬人死于肝衰竭、肝硬化和肝癌 HBV 流行分布的歷史回顧慢性感染的流行率 8% High 27% Intermediate 2% Low感染發(fā)生的主要年齡兒童圍產(chǎn)期和兒童成人既往感染的流行率40 90% 16 55% 4 15%CDC, 1991資料陳舊HBeAg（-）HBV 流行增多

2、高流行區(qū)人口遷移影響增大2002年和1992-1995年HBsAg流行率分地區(qū)和人群的比較(%)（）地區(qū)城市農(nóng)村合計(jì)人群疫苗接種未接種疫苗2002年*4.629.437.484.519.511992-1995年8.0810.499.72下降幅度42.8210.1023.04* 3 歲人群梁曉峰,等. 中華流行病學(xué)雜志, 2005,26:655-658母嬰傳播：圍生 (產(chǎn)) 期傳播是母嬰傳播的主要方式 分娩時(shí)接觸HBV陽(yáng)性母親的血液和體液傳播() 經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播： 未嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、注射器(-2) 侵入性診療操作和手術(shù)(-2) 靜脈內(nèi)濫用毒品() 修足、紋身、扎耳環(huán)孔() 醫(yī)務(wù)人員工

3、作中的意外暴露() 共用剃須刀和牙刷等()性接觸傳播：多個(gè)性伴侶者，HBV感染危險(xiǎn)性增高()血和血制品：對(duì)獻(xiàn)血員篩查HBsAg后顯著降低HBV感染的傳播Hepatitis B. World Health WHO Web site ./mediacentre/ factsheets/fs204/en/ in html. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25. 年齡組 感染途徑 新生兒 母嬰傳播 (圍產(chǎn)期) 家庭傳播 (皮膚不完整)兒童期青春期/成人性接觸注

4、射吸毒的器具職業(yè)暴露乙型肝炎病毒傳播途徑 所有年齡危險(xiǎn)注射其他與衛(wèi)生保健相關(guān)的因素 我國(guó)西部5省2000年安全注射情況調(diào)查人數(shù)894847一次性注射器26.122.4玻璃注射器27.527.3兩者兼用46.450.3預(yù)防接種臨床治療一人一針一管33.3%54.5%50.0%29.0%43.5%一人一針58.339.443.8%67.8%50.9%多人一針8.46.16.2%3.2%5.6%煮沸消毒19.419.418.8%19.4%19.2%城市農(nóng)村1層農(nóng)村2層農(nóng)村3層合計(jì)高壓消毒80.677.878.1%77.4%78.5%李慧, 等. 中國(guó)計(jì)劃免疫, 2001,7:218-220李藝星,

5、等. 中國(guó)計(jì)劃免疫, 2002,8:341-343不安全注射危害的實(shí)驗(yàn)證據(jù)注射后留在針尖上的第一滴液體，在39次中有17次發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞，紅細(xì)胞由針尖處轉(zhuǎn)移到注射器內(nèi)的液體中只要45秒。注射10-7ml 1:10補(bǔ)體結(jié)合滴度的HBsAg血漿，可引起隱性感染，并可能成為攜帶者；注射10-4ml 可引起顯性感染。對(duì)靜脈吸毒人群HBV感染研究結(jié)果顯示：HBV感染標(biāo)志陽(yáng)性率為88.24%；HBsAg攜帶率為40.81%。 日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會(huì)傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲(蚊、臭蟲等) 傳播未被證

6、實(shí)。感染時(shí)年齡是影響慢性化的主要因素()圍生(產(chǎn))期感染的慢性化率 90%嬰幼兒時(shí)期感染的慢性化率 25-30%5歲以上兒童，成人 2%-5%Lai, et al. Lancet 2003; 362:2089急性自限性HBV感染急性感染HBV在經(jīng)過4-10周的潛伏期之后，血液中易發(fā)現(xiàn)HBsAg感染早期抗體IgM型 抗HBc急性感染時(shí)病毒滴度非常高時(shí)常達(dá)到109-1010/ml流行病學(xué)研究同樣表明，在急性HBV感染中，垂直傳播及水平傳播均常見。非細(xì)胞毒性清除機(jī)制是成人急性感染病毒清除的主要機(jī)制1%左右會(huì)出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎，預(yù)后嚴(yán)重，生存率僅30左右急性自限性HBV感染慢性自限性HBV感染感染HBV后

7、的時(shí)間（周） 感染HBV后的時(shí)間（年）感染HBV后的時(shí)間（周） 感染HBV后的時(shí)間（年）急性自限性及慢性HBV感染中不同血清學(xué)和分子標(biāo)記物的變化過程HBeAganti-HBeHBV DNA ALT 肝組織無明顯異常 肝組織壞死炎癥表現(xiàn) 肝組織無明顯異常 肝組織壞死炎癥慢性HBV感染的自然病程 免疫耐受 免疫清除 非活動(dòng)或低復(fù)制期 再活動(dòng)活動(dòng)性慢性乙型肝炎肝硬化HBsAg 活動(dòng)性慢性乙型肝炎肝硬化Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181幼齡感染者多維持長(zhǎng)時(shí)間免疫耐受

8、高水平病毒血癥 高水平 HBeAg ALT/AST 持續(xù)正常肝組織學(xué)正?；蜉p微改變 至今不能改變免疫耐受狀態(tài) 對(duì)當(dāng)前的抗病毒治療無應(yīng)答 免 疫 耐 受 期 的 特 點(diǎn)指血清HBsAg陽(yáng)性一年連續(xù)隨訪3次以上血清ALT均在正常范圍HBeAg陽(yáng)性或陰性HBV DNA陽(yáng)性 HBV 攜帶者中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).感染病分會(huì)慢性乙型肝炎防治指南免疫清除期的特點(diǎn)出現(xiàn)乙肝急性發(fā)作往往預(yù)示進(jìn)入免疫清除期，患者處于較活躍的免疫應(yīng)答狀態(tài)肝炎急性發(fā)作的臨床表現(xiàn)譜廣，橫跨無癥狀的急性發(fā)作，僅表現(xiàn)為ALT升高，直至出現(xiàn)失代償或肝衰竭等重癥表現(xiàn)在慢性乙肝急性發(fā)作的病例中，肝臟活檢常提示為小葉性壞死炎癥改變，在肝內(nèi)呈不均一分

9、布，嚴(yán)重者可見橋樣壞死 HBeAg血清轉(zhuǎn)換：免疫清除期最有價(jià)值的事件自發(fā)性血清轉(zhuǎn)換的比例極低（一般5%）出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者往往可獲得持續(xù)性的緩解，而且預(yù)后較好。因此HBV DNA陰性合并HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換常被視為HBeAg陽(yáng)性患者抗病毒治療的終點(diǎn)研究顯示，在出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換前，常會(huì)發(fā)生暫時(shí)性的急性發(fā)作，提示存在HBV復(fù)制，以及表達(dá)HbcAg/HBeAg 的肝臟細(xì)胞正在進(jìn)行“免疫清除”。HBeAg血清轉(zhuǎn)換者仍存在病毒血癥至少70-85%的有抗HBe抗體的人群其血液循環(huán)中有可被檢測(cè)到的病毒DNA，以103-105/ml這一范圍較具代表性，基于HBV病毒體較短的半衰期（大致為一天

10、），這樣的水平只有當(dāng)存在持續(xù)不斷的病毒復(fù)制時(shí)才能維持；基于這一原因，任何HBsAg檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果者都應(yīng)該推測(cè)其有某種水平的持續(xù)性病毒血癥。低（非）復(fù)制期的特點(diǎn) 無論是圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時(shí)期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期的HBV感染者中，部分患者又可再活動(dòng)，出現(xiàn)HBeAg陽(yáng)轉(zhuǎn)；或發(fā)生前C或C區(qū)啟動(dòng)子變異，HBV再度活動(dòng)，但HBeAg陰性，兩者均表現(xiàn)為活動(dòng)性慢性乙型肝炎HBeAg陰性攜帶者是與眾不同的一組病例。此類攜帶者的病毒DNA水平較低，ALT水平相對(duì)正常，預(yù)后也較好。ALT水平持續(xù)異常與病毒DNA水平升高的HBeAg陰性攜帶者被稱之為HBeAg陰性的慢

11、性乙肝，是當(dāng)前廣泛收到重視，應(yīng)該予以治療的一個(gè)亞組慢性HBV感染慢性乙型肝炎2.1%/年代償性肝硬化失代償性肝硬化非活動(dòng)攜帶狀態(tài)肝癌死亡 1.0%2 - 3%7 - 8%70 - 86%/5年20 - 50% 0.2%3 - 5%/年3 16%/5年()Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).感染病分會(huì)慢性乙型肝炎防治指南50%/5年(-3)70%/10年(-2)0 - 2%/5年14 - 20%/5年 慢性乙肝的結(jié)局影響肝硬化發(fā)生的因素()人口特征 男：女，2.218倍臨床特征 5年后肝硬化的發(fā)生，F(xiàn)1，0 F2，6 F

12、3，17HBVDNA負(fù)荷病毒載量高HBeAg持續(xù)陽(yáng)性ALT水平高或反復(fù)波動(dòng)嗜酒使肝硬化危險(xiǎn)性增加6倍合并HDV、HCV、HIV感染 合并HDV感染，急性肝炎至肝硬化9年(中位數(shù)) 合并HIV感染，肝硬化危險(xiǎn)性增加4.2倍Ikeda K, et al. J Hepatol, 1998,28:930-938 Rosina F, et al. Gastroenterology, 1999,117:161-166Colin JF, et al. et al. Hepatology, 1999,29:1306-1310 BrunettoMR, et al. J Hepatol, 2002,36:263-

13、270Mazzella G, et al. J Hepatol, 1996,24:141-147 Fattovich G, et al. Gut, 2000,46:420-426影響肝癌發(fā)生的因素(I)男：女，36倍年齡肝臟炎癥和纖維化 100人年肝癌的發(fā)生，無癥狀攜帶，0.1 無肝硬化未治療慢乙肝，1.0 未治療亞洲代償肝硬化，3 8HBeAg陽(yáng)性HBVDNA持續(xù)陽(yáng)性和負(fù)荷 HBV DNA 陽(yáng)性：HBV DNA陰性，2.63倍持續(xù)的肝臟炎癥，ALT增高、波動(dòng)合并HDV、HCV、HIV感染 合并HDV感染，肝癌發(fā)生危險(xiǎn)性增加3倍嗜酒黃曲霉素Ikeda K, et al. J Hepatol,

14、1998,28:930-938 Benvegnu L, et al. Cancer, 1994,74:2442-2448 Fattovich G, et al. Gut, 2000,46:420-426 Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895影響肝硬化失代償?shù)囊蛩?-2)年齡肝功能 白蛋白 膽紅素門靜脈高壓 血小板 脾腫大HBV感染狀態(tài) 5年存活率，HBeAg陽(yáng)性， 79 HBeAg陰性/HBVDNA陽(yáng)性，86 HBeAg陰性/HBVDNA陰性，97HBVDNA陽(yáng)性：HBVDNA陰性 失代償發(fā)生率， 4倍 死亡發(fā)生率，

15、 5.9倍Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:656-666Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895Evans AA, et al. J Infect Dis, 1997,176:845-850HBV 負(fù)荷在預(yù)測(cè)肝臟疾病中的作用Chen G, et al. AASLD 2004. Abstract 996.HBV DNA高負(fù)荷促進(jìn)了肝硬化的發(fā)生 N=3,774; p value for log-rank test, 0.001Chen CJ et al JAMA 2006;295:65

16、Iloeje U et al Gastroenterology 2006 (In Press)隨著HBV載量升高，肝硬化發(fā)生率增加 050010001500200025003000HBV DNA (拷貝/mL)發(fā)生率/100 000 人-年300104104105105106 106300HBeAg陽(yáng)性者 p=004 趨勢(shì)檢驗(yàn)HBeAg陰性者 p0001 趨勢(shì)檢驗(yàn)HBV病毒載量與慢性肝病死亡高度相關(guān)（無HCC）HBV DNA 105cps/mLRR=1.5 (0.211.8)HBV DNA (-)HBV DNA 105cps/mLRR=13.4 (1.997.1)Chen G et al. 5

17、5th AASLD Boston, Nov 2004; Poster 13621.000.960.920.880.840.800123456789101112存活時(shí)間 (年)存活率（）標(biāo)志物陰性(按血庫(kù)篩查標(biāo)準(zhǔn))HBsAg -, 抗-HBc +HBsAg +, HBeAg -, ALT 正常HBsAg +, HBe-血清轉(zhuǎn)換 (自然或治療后轉(zhuǎn)換)HBsAg +, HBeAg +, ALT HBsAg +, HBeAg -, ALT 10110210310410510610710810910101011HBV DNA (copies/mL)10%疾病譜與血清HBV DNA 水平慢性HBV感染肝癌

18、的發(fā)病率 (-2)HBsAgHBeAgALTRelative Risk- - 正常 1 (23/71,105 person-yr)- - 升高 5.4+ -正常 10.3+ -升高 29.3+ +正常 61.3+ +升高 109Yang et al NEJM, 2002; 347:168-74HBV 病毒載量決定了肝癌的發(fā)生Chen, et al. EASL 2005 ParisChen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362HBV負(fù)荷決定了肝癌的死亡率DNA Low 105 cps/mLRR=1.8 (0.5-5.

19、8)HBV DNA 105 cps/mLRR=9.9 (3.2-31.0)HBV DNA 103 cps/mL生存分布函數(shù)生存時(shí)間 (年)基于基線HBV病毒載量的HCC死亡率總親屬數(shù)總死亡人數(shù) HCC 其他腫瘤 其他肝臟 其他疾病無肝炎病毒感染8662(56.2%) 151(1.7%) 19(12.6%) 48(31.8%) 4(2.6%) 80(53.0%)HBV感染組5830(37.0%) 196(3.4%) 95(48.7%)* 32(16.2%) 27(13.7%)* 42(21.3%)肝癌的發(fā)生中，HBV感染比家族史更重要(-3)臺(tái)灣地區(qū)：歷時(shí)8年對(duì)肝癌患者三代直系親屬的調(diào)查，154

20、10人* 與無肝炎病毒感染組相比，p0.05Tai DI, et al. J Gastroenterol Hepatol 2002,17:682-68984Niederau et al. N Eng J Med 1996病人生存率無并發(fā)癥患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg 清除1.00.80.60.40.2IFN治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*According to the proportional hazards modelIFN治療后取得HBeAg 血清轉(zhuǎn)換對(duì)臨床結(jié)局的影響IFN

21、 對(duì)HBeAg（-）慢性乙肝患者獲得持續(xù)應(yīng)答后的遠(yuǎn)期益處Adapted from Papatheodoridis et al 2001年年4681012142IFN治療，持續(xù)應(yīng)答 (SR) 未治療 IFN治療，非持續(xù)應(yīng)答 SR與未SR相比，P=0.027SR者與未SR者相比，P=0.019 SR與未SR相比，P=0.048SR者比未治療者相比，P=0.0124681012142存活患者的比例無并發(fā)癥患者的比例1.00.80.60.40.21.00.80.60.40.2IFN降低了乙型肝炎肝硬化患者肝癌的發(fā)生Camma C, et al. J Hepatol. 2001;34:593.對(duì)照組有效治療組有效Z = -3.50 2P=0.00047危險(xiǎn)性差異, 95% 可信限0.500.20.30.10.10.20.40.3拉米夫定延緩了肝硬化患者的疾病進(jìn)展(I)疾病進(jìn)展患者的比例 月安慰劑