抗甲狀腺藥物與肝損害課件

1、抗甲狀腺藥物與肝損害抗甲狀腺藥物與肝損害抗甲狀腺藥物與肝損害藥物性肝病,又稱為藥物性肝損害（Drug induced liver injury, DILI） 1、流行病學(xué) 2、藥物性肝病的發(fā)病機(jī)理 3、藥物性肝病的臨床特點(diǎn)和類型 4、藥物性肝病的診斷 5、抗甲狀腺藥物與肝損害 6、治療原則抗甲狀腺藥物與肝損害抗甲狀腺藥物與肝損害抗甲狀腺藥物與肝損害藥物性肝病,又稱為藥物性肝損害（Drug induced liver injury, DILI） 1、流行病學(xué) 2、藥物性肝病的發(fā)病機(jī)理 3、藥物性肝病的臨床特點(diǎn)和類型 4、藥物性肝病的診斷 5、抗甲狀腺藥物與肝損害 6、治療原則藥物性肝病,又稱為藥

2、物性肝損害（Drug induced l 損肝藥物高達(dá)1000多種，幾乎遍及各類藥物包括抗生素、抗結(jié)核藥、抗真菌藥、降血脂藥、解熱鎮(zhèn)痛藥以及中草藥。 進(jìn)入21世紀(jì)，藥品+保健品3萬種；加上食品添加劑和環(huán)境污染物，人類暴露于6萬種以上化學(xué)物質(zhì)威脅中。 藥物性肝病占住院黃疸患者的25%、急性肝炎的10%、急性肝衰的25%，占中老年肝炎患者的40%。 接受藥物治療患者住院期間約1%可發(fā)生Dili， 實(shí)際人數(shù)推測可能為報道數(shù)的10-16倍以上。Eur J Clin Pharmacol 2005,61:135藥物性肝病流行病學(xué) 損肝藥物高達(dá)1000多種，幾乎遍及各類藥物肝臟的藥物代謝藥藥物物代謝激活代謝

3、激活（第（第11相反應(yīng)）相反應(yīng)）修復(fù)機(jī)制修復(fù)機(jī)制CYP450CYP450細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡遺傳因素遺傳因素脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化膜功能損害膜功能損害活性中間體活性中間體共價結(jié)合共價結(jié)合蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)酶功能損害酶功能損害細(xì)胞壞死細(xì)胞壞死環(huán)境因素環(huán)境因素蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)獲得抗原性獲得抗原性變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)滅活、解毒滅活、解毒核酸核酸基因突變基因突變癌變癌變致畸致畸（第（第22相反應(yīng)）相反應(yīng)）谷胱甘肽谷胱甘肽SS轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶環(huán)氧化物水解酶環(huán)氧化物水解酶穩(wěn)定代謝物穩(wěn)定代謝物藥物/毒物氧化/還原（1相酶類）結(jié)合反應(yīng)（2相酶類）膽汁排泄（3相反應(yīng)）肝臟的藥物代謝藥藥物

4、物代謝激活代謝激活（第（第11相反應(yīng)）相一、非免疫機(jī)制 1、毒性代謝產(chǎn)物的作用：CYP450途徑：如自由基、氧基或脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致細(xì)胞壞死和凋亡。 2、藥物性肝內(nèi)膽汁淤積：主要是肝細(xì)胞基底膜和毛細(xì)膽管的轉(zhuǎn)運(yùn)體、離子交換、鈉鉀ATP酶、肝細(xì)胞膜脂膜結(jié)構(gòu)的完整性發(fā)生改變。二、免疫機(jī)制1、藥物引起變態(tài)反應(yīng)：與肝特異性蛋白結(jié)合，ADCC2、藥物誘發(fā)CYP抗體：藥物與CYP共價結(jié)合修飾蛋白，激活TH，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體藥物性肝病發(fā)病機(jī)理一、非免疫機(jī)制藥物性肝病發(fā)病機(jī)理 (一)藥物性肝損害的診斷分類 1989年國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會（Council for International Organizatio

5、ns of Medical Scrences , CIOMS) 建立，最近由FDA藥物肝毒性委員會（Drug Hepatoloxicity Steering Committee)修訂 /cder/livertor/presentations2005 肝細(xì)胞損傷型：ALT 3 ULN 且 5 膽汁淤積型 ：ALP 2 ULN 且 2 混 合 型 ：ALT 3 ULN，ALP 2 ULN，2 2:1自身免疫性疾病抗核抗體抗平滑肌抗體Y球蛋白肝損傷膽流異常代謝和遺傳性肝病病毒性肝炎血流動力學(xué)Dili可甲亢是伴發(fā)肝損害發(fā)生率高的疾病1268例甲亢患者進(jìn)行的分析，其中503例患者合并

6、甲亢性肝損害，其中甲亢性肝損害的發(fā)生率為39.7%1文獻(xiàn)報道的甲亢性肝損害發(fā)生率為45%-90%2甲亢性肝損害的發(fā)生率為39.7%Graves病是在遺傳的基礎(chǔ)上因精神和環(huán)境而誘發(fā)的器官特異性自身免疫性甲狀腺疾病，可累及包括肝臟在內(nèi)的全身多個器官，引起肝腫大，肝功能異常甚至發(fā)生黃疸、肝硬化等，統(tǒng)稱為甲亢性肝損害1.張曉霞. 標(biāo)記免疫分析與臨床, 2004; 11(3): 145-1472. 張芳, 等. 中國醫(yī)學(xué)研究與臨床, 2008; 6(8): 49-54甲亢是伴發(fā)肝損害發(fā)生率高的疾病1268例甲亢患者進(jìn)行的分析，甲亢性肝損害的發(fā)病機(jī)制甲狀腺激素的直接毒性作用甲亢高代謝導(dǎo)致肝臟相對的缺氧和肝

7、臟營養(yǎng)不良心力衰竭及感染、休克甲亢不同程度影響肝內(nèi)各種酶的活力甲亢性肝損害的發(fā)病機(jī)制甲狀腺激素的直接毒性作用肝損害的發(fā)生率隨甲亢病程的延長而增加病程6個月的肝損害患者占整體肝損害的69.0%病程6個月69.0%病程6個月31.0%張曉霞. 標(biāo)記免疫分析與臨床, 2004; 11(3): 145-147肝損害的發(fā)生率隨甲亢病程的延長而增加病程6個月的肝損害患者甲亢性肝損害的發(fā)生率隨年齡增加而增加張曉霞. 標(biāo)記免疫分析與臨床, 2004; 11(3): 145-147甲亢性肝損害的發(fā)生率隨年齡增加而增加張曉霞. 標(biāo)記免疫分析甲亢治療藥物可誘發(fā)肝損害1. Malozowski S, Chiesa A

8、. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95(7): 3161-31632. Aydemir S, et al. Int J Clin Pract, 2005; 59(11): 1304-1308甲亢治療藥物可誘發(fā)肝損害1. Malozowski S, CPTU是美國第三位導(dǎo)致患者肝移植的藥物對美國器官共享網(wǎng)（UNOS）數(shù)據(jù)庫中1990-2002年間270例藥物誘導(dǎo)急性肝壞死的肝移植受者進(jìn)行Cohort分析PTU誘導(dǎo)肝移植占整體藥物誘導(dǎo)肝移植的9.5%Russo Mw, et al. Liver Transplantation, 2004; 10(8): 1018-1

9、023PTU是美國第三位導(dǎo)致患者肝移植的藥物對美國器官共享網(wǎng)（UNPTU肝毒性發(fā)生率顯著高于MMIWerner MC, et al. The American Journal of the medical sciences, 1989; 297(4): 216-219PTU肝毒性發(fā)生率顯著高于MMIWerner MC, et MMI誘導(dǎo)肝損傷多為輕度，而PTU多為重度Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3260-3267MMI誘導(dǎo)肝損傷多為輕度，而PTU多為重度Rivkees SFDA對PTU的安全性提出黑框警告

10、！FDA建議其他治療方式（如甲巰咪唑、放射性碘或外科手術(shù)）不耐受的患者，可選擇使用丙硫氧嘧啶。因?yàn)橐延^察到在妊娠早期使用甲巰咪唑會引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶成為妊娠早期3個月或妊娠前患者的治療選擇。FDA藥物不良事件報告系統(tǒng)1969-2009年間報告的重度肝損害病例數(shù)FDA對PTU的安全性提出黑框警告！FDA建議FDA藥物不良藥物性肝病治療 治療：立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物（一）內(nèi)在毒性 迅速促進(jìn)藥物排泄和代謝,保護(hù)肝機(jī)能。 大量服用可洗胃，血透或血漿置換 (二）過敏特異性 最初可有瘙癢和皮疹，嗜酸細(xì)胞6% 癥狀重者甚用皮質(zhì)激素 黃疸患者可用UDCA (三）代謝特異性 可選用抗氧化劑藥物性肝

11、病治療 治療：立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物多個肝病防治指南中強(qiáng)調(diào)“肝保護(hù)”肝炎防治指南、酒精性肝病防治指南、藥物性肝病防治指南、非酒精性脂肪肝防治指南中均提出：保肝藥物有不同程度的抗炎、抗氧化以及保護(hù)肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用這些制劑可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)。不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物,以免加重肝臟負(fù)擔(dān)和因藥物問相互作用而引起的不良效應(yīng)。多個肝病防治指南中強(qiáng)調(diào)“肝保護(hù)”肝炎防治指南、酒精性肝病防治常見保肝藥物及其作用機(jī)制常用保肝藥物作用機(jī)制還原型谷胱甘肽解毒、抗過氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰膽堿生物膜（細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜）修復(fù)甘草甜素制劑控制肝臟炎癥硫普羅寧解毒保肝、清除自由基熊去氧膽酸*促進(jìn)

12、膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)膽石溶解和排出茵梔黃、苦黃不詳腺苷蛋氨酸轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基和轉(zhuǎn)丙氨基作用；改善肝細(xì)胞膜流動性，保護(hù)細(xì)胞骨架，增加肝臟解毒物質(zhì)，抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子* Ikegami T， Hepatol Res. 2008 Jan 9;38(2):123-31. *鄭培良中國臨床醫(yī)生2001 年第29 卷第4 期 常見保肝藥物及其作用機(jī)制常用保肝藥物作用機(jī)制還原型谷胱甘肽解腺苷蛋氨酸(思美泰)保護(hù)肝細(xì)胞多重機(jī)制Martin Duce et al. 1988, Arias 1983, Arias 1986, Pisi et al 1990, Yousef et al. 1987,1992 腺苷蛋氨酸

13、(思美泰)保護(hù)肝細(xì)胞多重機(jī)制Martin Duce關(guān)注保肝藥物安全性多種肝保護(hù)藥物有嚴(yán)重的不良反應(yīng)！近年來多有文獻(xiàn)報道硫普羅寧（凱西萊）治療肝病致過敏反應(yīng)、過敏性休克死亡、頭痛頭暈等不良反應(yīng)。中藥 茵梔黃注射液 所致不良反應(yīng)主要為變態(tài)反應(yīng)：皮膚反應(yīng)、過敏性休克、胃腸道不良反應(yīng)等。Reduced L-glutathione .Investigators brochure.2007關(guān)注保肝藥物安全性多種肝保護(hù)藥物有嚴(yán)重的不良反應(yīng)！Reduc藥物性肝衰竭的治療肝衰竭的主要原因是肝臟KUPFFER細(xì)胞釋放出TNF作為始動因素，通過肝細(xì)胞膜上TNFR1和TNFR2后續(xù)信號傳導(dǎo)引起大量細(xì)胞凋亡和壞死。目前被證實(shí)有效能降低TNF效應(yīng)的藥物有前列腺素E1，以前所用的PGE1由于副作用較大而使其應(yīng)用受到限制，近年所用的PGE1是經(jīng)過脂質(zhì)體包裹的，這樣就減少了副作用。比如前列地爾。藥物性肝衰竭的治療肝衰竭的主要原因是肝臟KUPFFER細(xì)胞釋前列地爾（凱 時 ）的 結(jié) 構(gòu)前列地爾（凱 時 ）的 結(jié) 構(gòu)肝臟的靶向性網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）功能主要集中在肝臟肝臟的Kupffe