抗心律失常藥物的靶向治療培訓課件

1、抗心律失常藥物的靶向治療抗心律失常藥物的靶向治療概述傳統(tǒng)的抗心律失常藥物絕大多數(shù)為多通道、多部位作用的非選擇性藥物，例如胺碘酮，雖然是III類抗心律失常藥物，但對鈉、鈣通道及B受體阻滯劑均有阻滯作用除了對心房的電生理特性抑制外，對心室也有明顯的抑制作用，這樣就會增加房性心律失常患者用藥時致室性心律失常的幾率臨床中越來越需要一些針對性強、作用部位局限的藥物，由此，抗心律失常藥物的靶向性治療應運而生。2抗心律失常藥物的靶向治療概述傳統(tǒng)的抗心律失常藥物2抗心律失常藥物的靶向治療概述靶向治療又稱選擇性治療，近年來，已成為各種疾病治療的新趨向靶向治療減少了藥物本身的不良作用，也使藥物作用更集中在病變部位

2、而提高療效。心律失常的靶向治療是近年來藥物治療領域的最重要的變化，即應用根據心律失常發(fā)生的離子通道、特異性蛋白質結構或部位起效的藥物 3抗心律失常藥物的靶向治療概述靶向治療又稱選擇性治療，近年來，已成為各種疾病治療的新趨概述心律失常的靶向性治療分為兩種：第一種是特異性治療：某離子通道只在心房或心室存在，治療心臟某部位的心律失常時應用對這一通道有阻滯作用的藥物，則可達到選擇性治療心律失常的目的和作用。例如，Ikur通道僅存在人類心房肌細胞，應用Ikur通道阻滯劑時，能特異性治療房性心律失常，同時，對心室肌細胞無作用。第二種是選擇性治療：指某種通道可能在心房肌和心室肌都存在，但某種藥物阻斷這種離子

3、通道時，僅選擇性阻滯心房肌或心室肌細胞上的該通道，對其他部位的該通道無作用的這種情況稱為藥物治療作用的選擇性。例如，雷諾嗪具有選擇性阻滯心房肌細胞的晚鈉電流作用。 4抗心律失常藥物的靶向治療概述心律失常的靶向性治療分為兩種：4抗心律失常藥物的靶向治療心房選擇性通道阻滯劑5抗心律失常藥物的靶向治療心房選擇性通道阻滯劑5抗心律失常藥物的靶向治療房顫是目前最重要和常見的心律失常，其所伴發(fā)的血栓栓塞、心功能惡化等嚴重危害人類健康，有效的藥物治療必不可少，對于長期服用抗心律失常藥物的房顫患者，心房選擇性通道阻滯劑是理想的選擇。構成房顫發(fā)生的離子流較多，主要以復極離子流為主，如：Ikr、Iks、Ikur等

4、，其中有許多是心房選擇性的，即主要影響人體的心房組織而不是心室組織的電流。這些電流的存在為研制選擇性心房阻滯的抗心律失常藥物奠定了良好的基礎。選擇性心房通道阻滯劑6抗心律失常藥物的靶向治療房顫是目前最重要和常見的心律失常，其所伴發(fā)的血栓栓塞、心功能Ikr通道：內外中三層心室肌均質性分布中層心肌量大，應用Ikr阻滯劑后，QT間期延長主要來自中層心肌對于跨壁復極離散度有一定影響Iks通道：主要在心外膜Ikur與心房肌鉀電流 心室肌無此通道，因此Ikur阻滯劑只作用心房，不延長QT間期，可用于房顫治療選擇性心房通道阻滯劑7抗心律失常藥物的靶向治療Ikr通道：選擇性心房通道阻滯劑7抗心律失常藥物的靶向

5、治療Ikr通道：內外中三層心室肌均質性分布中層心肌量大，應用Ikr阻滯劑后，QT間期延長主要來自中層心肌對于跨壁復極離散度有一定影響Iks通道：主要在心外膜Ikur 心室肌無此通道，因此Ikur阻滯劑只作用心房，不延長QT間期，可用于房顫治療選擇性心房通道阻滯劑8抗心律失常藥物的靶向治療Ikr通道：選擇性心房通道阻滯劑8抗心律失常藥物的靶向治療Ikur阻滯劑：Ikur通道由hKv1.5編碼構成，主要參與心肌細胞的復極過程，和型腎上腺能刺激分別通過蛋白激酶A和C（PKA和PKC）調節(jié)IKur電流強度。在人類心肌組織中，Ikur主要分布在心房肌，心室肌組織中不存在，因而，Ikur阻滯劑具有良好的心

6、房選擇性阻滯作用，不作用于心室，不延長QT間期。臨床研究證實，RSD1235、VE0118、AVE1231、 S9947、S20951、 ISQ-1、 DPO-1、 AZD7009、NIP141、NIP-142、 Acacetin 等均為Ikur選擇性阻滯劑 。其中最具典型代表意義的是維娜卡蘭。 選擇性心房通道阻滯劑9抗心律失常藥物的靶向治療Ikur阻滯劑：Ikur通道由hKv1.5編碼構成，主要參與Ikur阻滯劑：1.RSD1235， Ikur阻滯劑 靜注AF復律61，對照組5，無TdP (JACC 2004:44:2355-2361)2.AVE 0118，Ikur /Ito阻滯劑 AF復律

7、優(yōu)于多非利特(Circulation 2004:110:1717-1724), 復律后增強心房收縮力(Circulation 2007:116:1674- 1652) 未見促心律失常反應選擇性心房通道阻滯劑10抗心律失常藥物的靶向治療Ikur阻滯劑：選擇性心房通道阻滯劑10抗心律失常藥物的靶向優(yōu)勢：避免致室性心律失常發(fā)生分類：Ikur通道阻滯劑：維娜卡蘭（vernakalant）AVE0118, AVE1231, S9947, S20951, ISQ-1, DPO-1, AZD7009; NIP141, NIP-142, acacetin Ik-Ach通道阻滯劑INa通道阻滯劑選擇性心房通道阻

8、滯劑11抗心律失常藥物的靶向治療優(yōu)勢：避免致室性心律失常發(fā)生選擇性心房通道阻滯劑11抗心律失維娜卡蘭性質：選擇性地阻滯心房的鈉和鉀（Ikur）離子通道 分子結構：維納卡蘭鹽酸鹽的分子式為C20H32ClNO4。 劑型：靜脈和口服兩種12抗心律失常藥物的靶向治療維娜卡蘭性質：選擇性地阻滯心房的鈉和鉀（Ikur）離子通道 藥代特點：濃度與劑量呈線性關系，峰濃度出現(xiàn)于用藥后10min 生物利用度約為20%。經肝臟細胞色素P450 (CYP)2D6同工酶代謝，且迅速從肝臟和腎臟排泄。年齡、腎功能、心衰、同用CYP2D6酶抑制劑、受體阻滯劑和鈣拮抗劑均不影響維納卡蘭的清除 維娜卡蘭13抗心律失常藥物的靶

9、向治療藥代特點：維娜卡蘭13抗心律失常藥物的靶向治療電生理作用作用于心房Kv1.5 離子通道，除了作用于Ikur電流，還抑制Ito，INa電流，對Ikr、Iks電流也有微弱的作用，因此它是多通道阻滯劑。抑制心房組織的復極過程、延長心房肌有效不應期。降低心房傳導速度，延長恢復時間對心率和血壓并無明顯影響但PR間期、QRS時限、QT間期確有延長，心室QT間期也輕度延長。 維娜卡蘭14抗心律失常藥物的靶向治療電生理作用維娜卡蘭14抗心律失常藥物的靶向治療臨床評價（一）急性房顫轉復 CRAFT研究：靜脈用藥80min后高劑量組61%轉復為竇律 對照組為35% 副作用：低劑量組16.7%，高劑量組22.

10、2%。ACT I 研究：維納卡蘭能夠快速而有效地轉復新發(fā)房顫。 用藥24h之內沒有TdP發(fā)生。ACT III研究：再次顯示維納卡蘭對新發(fā)房顫轉復的有效性。ACT IV研究：90min房顫的轉復率為50.9% 平均轉復時間為14min。AVRO研究：比較靜脈維納卡蘭和胺碘酮轉復新發(fā)房顫的有效性。 90min房顫轉復率維納卡蘭組明顯優(yōu)于胺碘酮組。維娜卡蘭15抗心律失常藥物的靶向治療臨床評價維娜卡蘭15抗心律失常藥物的靶向治療臨床評價（二）手術后房顫的轉復ACT II研究：觀察維納卡蘭對心臟手術后房性心律失常轉復的效果。轉復率：用藥組47%，對照組14%轉復時間：平均12min。結果：75%的轉復患

11、者于第一劑藥物應用后即轉復為竇性心律。整個研究沒有TdP和死亡發(fā)生。 維娜卡蘭16抗心律失常藥物的靶向治療臨床評價維娜卡蘭16抗心律失常藥物的靶向治療臨床評價（三）對房撲的作用現(xiàn)有的研究結果顯示靜脈維納卡蘭不能有效地轉復新發(fā)房撲。（四）維持竇性心律的作用口服維納卡蘭作為一種房顫轉復后維持竇性心律的藥物已完成了II期臨床試驗。高藥物濃度組較對照使更多的患者維持竇性心律（52%，39%，P0.05） 維娜卡蘭17抗心律失常藥物的靶向治療臨床評價維娜卡蘭17抗心律失常藥物的靶向治療晚鈉電流抑制劑18抗心律失常藥物的靶向治療晚鈉電流抑制劑18抗心律失常藥物的靶向治療晚鈉電流在峰電流后持續(xù)的內向鈉流(I

12、NaL)，占峰鈉流 (INa)的0.1，持續(xù)時間長INa 、 INaL二者電導相似，均由SCN5A編碼晚鈉電流參與鈉鈣交換，增加細胞內Na+，提升Ca2+正常情況下，與2相平臺有關，可影響心肌收縮力。晚鈉電流抑制劑19抗心律失常藥物的靶向治療晚鈉電流晚鈉電流抑制劑19抗心律失常藥物的靶向治療心室肥厚,心室衰竭, 心肌缺血等使晚(Late)鈉電流增強晚鈉電流增強的有害作用1.內質網(SR)鈣超負荷會發(fā)生自發(fā)性鈣釋放進而引起鈉鈣交換(內向電流):遲后除極 (DAD)2.晚鈉電流增強本身可使動作電位復極延長:早后除極 (EAD) 3.細胞內鈣調節(jié)異?？僧a生交替T波晚鈉電流抑制劑20抗心律失常藥物的靶

13、向治療心室肥厚,心室衰竭, 心肌缺血等晚鈉電流增強的有害作用1.內雷諾嗪最早做為抗心絞痛類藥物應用于臨床，在36項雷諾嗪減少未溶栓的ST段抬高型心肌梗死局部缺血的代謝效率隨機對照試驗中，觀察到雷諾嗪與安慰劑對比減少了心律失常的發(fā)生：室速 (5.3 vs 8.3;P0.001)室上速 (44.7 vs 55.0;P0.001)新發(fā)房顫(1.7vs 2.4;P=0.08)。21抗心律失常藥物的靶向治療雷諾嗪最早做為抗心絞痛類藥物應用于臨床，在36項雷諾嗪減少未雷諾嗪抗心絞痛藥物臨床研究中：減少室速和房顫具有心房選擇性Na通道和K通道阻滯作用清除半衰期：7小時2項小型非隨機研究顯示：有效轉復近期發(fā)生

14、的房顫，維持竇性心律大型前瞻性臨床研究正在進行22抗心律失常藥物的靶向治療雷諾嗪抗心絞痛藥物22抗心律失常藥物的靶向治療抗心律失常藥物的靶向治療培訓課件ACS患者應用雷諾嗪750mg-1000mg/d，明顯降低VT發(fā)生率(p0.001) (Circulation 2007:116:1674-1652)晚鈉電流抑制劑24抗心律失常藥物的靶向治療ACS患者應用雷諾嗪750mg-1000mg/d，明顯降低V雷諾嗪對離子通道的作用晚鈉電流抑制劑25抗心律失常藥物的靶向治療雷諾嗪對離子通道的作用晚鈉電流抑制劑25抗心律失常藥物的靶向雷諾嗪縮短犬浦氏纖維由d-Sotalol引發(fā)的APD延長和抑制EAD產生

15、 (Cirulation 2004:110:904-910)晚鈉電流抑制劑26抗心律失常藥物的靶向治療雷諾嗪縮短犬浦氏纖維由d-Sotalol引發(fā)的APD延長和抑雷諾嗪對心衰心室肌細胞動作電位的影響晚鈉電流抑制劑27抗心律失常藥物的靶向治療雷諾嗪對心衰心室肌細胞動作電位的影響晚鈉電流抑制劑27抗心律雷諾嗪對心衰EAD的抑制作用A: 對照。B：Ranolazine處理。C:沖洗。晚鈉電流抑制劑28抗心律失常藥物的靶向治療雷諾嗪對心衰EAD的抑制作用A: 對照。晚鈉電流抑制劑28抗此后離體實驗發(fā)現(xiàn)雷諾嗪具有更強的心房鈉通道親和性，進一步證明雷諾嗪不僅具有抗心律失常作用，還具有心房選擇性晚鈉電流的阻

16、滯作用。 晚鈉電流抑制劑29抗心律失常藥物的靶向治療此后離體實驗發(fā)現(xiàn)雷諾嗪具有更強的心房鈉通道親和性，進一步證明新近，Sossalla及其同事運用接受心外科手術患者的右心房組織標本研究永久性房顫的INa變化和雷諾嗪對INa的抑制作用。對離體心房肌細胞的膜片鉗試驗結果顯示，與竇律相比，房顫的峰鈉電流強度顯著下降，相反，房顫心房肌細胞的晚鈉電流強度顯著增加。雷諾嗪可降低房顫患者心房肌細胞晚鈉電流強度約60%，但對于竇律患者的心房肌細胞晚期INa電流強度只降低約18%。該研究結果提示雷諾嗪可能會成為治療房性心律失常一種有前途的新選擇。晚鈉電流抑制劑30抗心律失常藥物的靶向治療新近，Sossalla及

17、其同事運用接受心外科手術患者的右心房幾種藥物對INaT與INaL的抑制作用晚鈉電流抑制劑31抗心律失常藥物的靶向治療幾種藥物對INaT與INaL的抑制作用晚鈉電流抑制劑31抗心縫隙連接蛋白修飾劑32抗心律失常藥物的靶向治療縫隙連接蛋白修飾劑32抗心律失常藥物的靶向治療縫隙連接蛋白修飾劑縫隙連接是存在于細胞間的蛋白質管狀，是一種動態(tài)結構，有多種因素參與調節(jié)通道的開放和關閉，如細胞內PH、Ca2+濃度和細胞膜電位等?？p隙連接有多種功能，它與細胞的代謝和分化，物質的運輸和電興奮的傳導等有密切關系?？p隙連接是由連接蛋白構成，在人體心臟內，連接蛋白（Cx）的Cx43,Cx40和Cx45蛋白在心肌細胞內單

18、獨或共同表達，形成具有不同傳導性和控制性能的通道Cx43和Cx40在心房和傳導系統(tǒng)中均有表達成熟期的Cx40主要存在于心室中。33抗心律失常藥物的靶向治療縫隙連接蛋白修飾劑縫隙連接是存在于細胞間的蛋白質管狀，是一種縫隙連接蛋白修飾劑心房顫動動物實驗及離體細胞研究顯示，縫隙連接功能與房顫的發(fā)生和持續(xù)密切相關，房顫反復發(fā)生或持續(xù)存在后，心房肌細胞的Cx43表達顯著減少，細胞間的傳導緩慢，傳導的各向異性增強，易形成微折返，加重房顫的發(fā)生發(fā)展?？p隙修飾劑是新近研究的旨在通過連接蛋白（形成縫隙連接通道的蛋白亞基）的作用改善細胞間偶聯(lián)的藥物(Cx)。34抗心律失常藥物的靶向治療縫隙連接蛋白修飾劑心房顫動動物實驗及離體細胞研究顯示，縫隙連縫隙連接蛋白修飾劑縫隙修飾劑Rotigaptide(ZP123)是一種特異性縫隙連接調節(jié)劑，通過激活PKC改善縫隙連接間傳導，作用于Cx43，促進細胞耦合效應。在雄性SD大鼠離體左房代謝應激時，選擇性地防止心房傳導減慢，可在代謝性應激時減慢心房傳導預防房顫的發(fā)生。在慢性容量負荷過重的兔心臟，增加心房傳導速度在犬模型中，可防止心肌缺血導致的傳導減慢和縮短房顫持續(xù)時間，改善持續(xù)室顫兔的除顫閾值。Rotigaptide不影響膜(離子)電流，致心律失常的風險很低。 35抗心律失常藥物的靶向治療縫隙連接蛋白修飾劑縫隙修飾劑Rotigaptide(ZP12