惡性胸膜間皮瘤2課件

1、11惡性胸膜間皮瘤 北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科 張力 2惡性胸膜間皮瘤 北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科2 惡性胸膜間皮瘤Malignant Pleural Mesothelioma-MPM源于胸膜間皮表面的惡性腫瘤 3 惡性胸膜間皮瘤3解剖圖4解剖圖4解剖圖5解剖圖5MPM發(fā)病率不斷上升過(guò)去10年每年上升50%20102020年達(dá)高峰美國(guó)每年新病例3000例，死亡400例6MPM發(fā)病率不斷上升6中國(guó)&協(xié)和我國(guó)文獻(xiàn)報(bào)告 1024例 男性 675例 女性 349例 發(fā)病率 0.02/10萬(wàn) 0.03/10萬(wàn)北京協(xié)和醫(yī)院19922004年 惡性間皮瘤 37例 MPM 21例 腹膜間皮瘤 16例中國(guó)&協(xié)和我國(guó)文獻(xiàn)報(bào)告

2、 1024例致病因素 石 棉8致病因素 云南大姚縣80年代開(kāi)采青石棉 MPM發(fā)病率 19771983 85.0/10萬(wàn) 19871995 177.5/10萬(wàn)9云南大姚縣80年代開(kāi)采青石棉 9石棉暴露史 青石棉 致癌作用最強(qiáng) 鐵石棉 溫石棉 尚不清10石棉暴露史 青石棉10非石棉因素 (1) 礦物纖維 沸石 礦 物 鎳、二氧化硅、鈹 放射線 有機(jī)化合物聚胺基甲基乙酯、黃霉屬物（黃 曲霉素B1相關(guān)復(fù)合物）、氧化乙烯 N-甲基-N-亞硝基脲類3-甲基膽蒽、甲基 亞硝脲、1-硝基-5,6-二氫尿嘧啶、乙烯雌酚、 石油、液態(tài)石蠟11非石棉因素 (1) 礦物纖維 沸石11非石棉因素 (2) 病毒：禽白血球

3、增生病毒、猿病毒 慢性炎癥：復(fù)發(fā)性肺部感染、結(jié)核性胸 膜炎、復(fù)發(fā)性憩室炎、家族性地中海熱 職業(yè)暴露：鞋、皮革、紡織廠工人、石 化工人、石匠或職業(yè)暴露于銅、鎳、橡 膠、玻璃纖維和粉末 致癌輔劑：3-甲基膽蒽-石棉、 N-甲 基-N-亞硝脲-石棉 遺傳因素12非石棉因素 (2) 病毒：禽白血球增生病毒、猿病毒12SV40感染猿病毒Polyoma simian virus MPM中71%含有SV40 SV40陽(yáng)性預(yù)后不良 抑癌基因異常13SV40感染猿病毒Polyoma simian virus1遺傳學(xué) 土耳其Cappodocian區(qū)域顯示了 MPM的遺傳易感性 易感家族中50%死于MPM 常染色體

4、顯性遺傳 染色體1p,3p,9p和6q缺失、22號(hào) 染色體缺失14遺傳學(xué) 土耳其Cappodocian區(qū)域顯示了 14病 理 上皮型 50% 預(yù)后較好 肉瘤型 35% 侵襲性強(qiáng),生存% - 找到間皮瘤細(xì)胞34診斷（二） 胸膜活檢34 胸腔鏡35 胸腔鏡35北京協(xié)和醫(yī)院（1992-2004） 37例間皮瘤臨床表現(xiàn) 胸膜間皮瘤 腹膜間皮瘤n=21（%）n=16(%)胸腔積液1990.4318.8胸悶1257胸痛115.4體重下降552.4531.3咳嗽419.0發(fā)熱314.3212.5氣胸14.8胸膜腫物14.8腎上腺轉(zhuǎn)移14.8心包積液14.8胸壁腫物14.8納差 14.8腹脹637.5腹痛63

5、7.5腹腔包塊318.8尿頻、排尿困難16.3陰道出血16.336北京協(xié)和醫(yī)院（1992-2004） 37例間皮瘤臨床表現(xiàn) MPM治療方 法手術(shù)+術(shù)前化療單純手術(shù)單純化療GEM+DDPCAP(CTX+ADM+DDP) CBP+紫杉醇 NVB+CBP GEM+DDP+紫杉醇例數(shù)14 6 6 4 3 1 1 137MPM治療方 法例數(shù)376 例 隨 訪 2例死亡 存活 8個(gè)月 14個(gè)月 4例生存 均接受手術(shù)+化療，2例分別存 活36個(gè)月、53個(gè)月；1例 63個(gè)月，術(shù)后接 受GEM+DDP5; 1例療后2年患NHL失訪 早期發(fā)現(xiàn)，早期治療可延長(zhǎng)病人生存期386 例 隨 訪 2例死亡 存活 8個(gè)月 1

6、4個(gè)月 分期 IMIG系統(tǒng)于1994年由國(guó)際胸膜間皮瘤研 究組制訂 2002年美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)AJCC已采納了該 分期系統(tǒng) IMIG系統(tǒng)利于確定治療模式39分期 IMIG系統(tǒng)于1994年由國(guó)際胸膜間皮瘤研 39惡性胸膜間皮瘤的分期系統(tǒng)國(guó)際間皮瘤研究組(IMIG)對(duì)惡性間皮瘤的分期標(biāo)準(zhǔn)(1) T 原發(fā)瘤及其程度Tla 腫瘤局限于壁層胸膜，包括縱隔和橫膈胸膜；臟層胸膜未受累及。Tlb 腫瘤累及壁層胸膜，包括縱隔和橫膈胸膜；臟層胸膜也散在腫瘤病灶。T2 腫瘤累及全部胸膜表面（壁層胸膜、縱膈胸膜、橫膈胸膜、臟層胸膜）， 橫隔和/或臟層胸膜腫瘤互相融合，或者腫瘤從臟層胸膜侵犯下面的肺組織T3 腫瘤為局部晚

7、期，但有可能切除，腫瘤累及所有胸膜表面并累及筋膜（覆蓋、 支持或連接肌肉或內(nèi)臟器官的結(jié)締組織薄膜）；腫瘤侵犯胸腔其他部位形 成單一可切除的腫塊；累計(jì)及心包。T4 腫瘤為局部晚期、不可切除，累及所有胸膜表面，胸壁有腫瘤彌漫侵犯或形 成腫塊，伴有或不伴有肋骨破壞；腫瘤直接穿破膈肌浸入腹膜；腫瘤直接蔓 延至對(duì)側(cè)胸膜；腫瘤直接蔓延至一個(gè)或多個(gè)縱隔器官；腫瘤直接侵犯脊椎； 腫瘤侵犯心包膜的內(nèi)層并伴有或不伴有心包積液，或者累及心肌。40惡性胸膜間皮瘤的分期系統(tǒng)國(guó)際間皮瘤研究組(IMIG)對(duì)惡性 N 淋巴結(jié) N0 無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1 轉(zhuǎn)移至同側(cè)氣管肺或肺門淋巴結(jié) N2 轉(zhuǎn)移至縱隔或氣管隆突（位于氣管 分

8、叉下方）淋巴結(jié) N3 轉(zhuǎn)移至原發(fā)瘤對(duì)側(cè)淋巴結(jié) M 轉(zhuǎn)移 M0 無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 IMIG 分期標(biāo)準(zhǔn) (2)41 N 淋巴結(jié) IMIG 分期標(biāo)準(zhǔn) (2)41臨床分期aTIaN0M0bTibN0M0T2N0M0T3anyNM0anyTN1M0anyTN2M0T4anyNanyManyTN3anyMandyTanyNM142臨床分期aTIaN0M0bTibN0M0T2N0M0國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)的惡性間皮瘤的分期標(biāo)準(zhǔn)T 原發(fā)瘤及其程度T1 原發(fā)瘤局限于同側(cè)壁層胸膜或臟層胸膜T2 腫瘤侵犯任何下述結(jié)構(gòu) 同側(cè)肺、皮下組織 (筋膜)橫膈、心包T3 腫瘤侵犯任何下述結(jié)構(gòu) 同側(cè)胸壁肌肉、肋骨、

9、縱隔器官或組織T4 腫瘤播散到任何下述結(jié)構(gòu) 對(duì)側(cè)胸膜、對(duì)側(cè)肺臟、腹腔內(nèi)器官、脊椎、 頸部組織43國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)的惡性間皮瘤的分期標(biāo)準(zhǔn)T 原國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)的惡性間皮瘤的分期標(biāo)準(zhǔn)N 淋巴結(jié)N0 無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1 轉(zhuǎn)移至同側(cè)氣管肺或肺門淋巴結(jié)N2 轉(zhuǎn)移至縱隔或氣管隆突（位于氣管分叉 下方）淋巴結(jié)N3 轉(zhuǎn)移至原發(fā)瘤對(duì)側(cè)淋巴結(jié)M 轉(zhuǎn)移M0 無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移44國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)的惡性間皮瘤的分期標(biāo)準(zhǔn)N 淋巴結(jié)分 期T1N0M0T2N0M0T1N1M0T2N1M0T3N0M0T3N1M0T1N2M0T2N2M0T3N2M0T4N3M0T4anyNM0any Tany

10、NM145分 期T1N0M0T2N0M0T1N1M0T2N1M0惡性胸膜間皮瘤的Brigham分期系統(tǒng) 胸膜間皮瘤可切除，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 胸膜間皮瘤可切除，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 胸膜間皮瘤不可切除，侵入胸壁、心臟、 橫膈或腹膜腔，有或無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移46惡性胸膜間皮瘤的Brigham分期系統(tǒng) 胸膜間皮瘤可惡性胸膜間皮瘤Butchart分期系統(tǒng)分期 具體描述 胸膜間皮瘤位于左側(cè)或右側(cè)胸膜 腔，也可能累及同側(cè)橫膈 間皮瘤侵犯胸壁或縱隔結(jié)構(gòu) （如食管、心臟、胸膜等） 間皮瘤穿透橫膈進(jìn)入腹膜腔或腹膜 胸壁的淋巴結(jié)也可能累及 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)47惡性胸膜間皮瘤Butchart分期系統(tǒng)分期 具體描述47綜 合

11、治 療 治 療48綜 合 治 療治 療48MPM治療模式方法選 擇 評(píng) 價(jià)手術(shù)胸膜切除術(shù)單一手術(shù)、一般不能治愈胸膜腔外肺切除術(shù)死亡率、病殘率高(EPP)姑息治療化療單藥有效率低聯(lián)合化療姑息性治療放療局部直接治療手術(shù)輔助治療預(yù)防活檢部位腫瘤細(xì)胞種植姑息性治療綜合治療手術(shù)/放療和/或化療三模式聯(lián)合最有效49MPM治療模式方法選 擇 評(píng) 價(jià)手術(shù)外科治療MPM中約1015%可手術(shù)腫物局限 外科手術(shù)切除術(shù)后5年生率15%手術(shù)方法 胸膜剝脫術(shù)、胸膜外肺切除術(shù)術(shù)后生存 6.7 21個(gè)月上皮型間皮瘤:手術(shù)+放療+胸腔內(nèi)化療,中位生存15個(gè)月。2年生存率 41%50外科治療MPM中約1015%可手術(shù)50放射治療

12、MPM進(jìn)展期 因腫塊引起的癥狀早期胸穿刺部位胸部手術(shù)疤痕51放射治療MPM進(jìn)展期 因腫塊引起的癥狀51MPM化療只接受支持治療：中位生存期 67個(gè)月單藥化療： 有效率 039% 中位生存期 6.8個(gè)月 52MPM化療只接受支持治療：中位生存期 67個(gè)月52治療MPM的單藥有效率超20%極少 藥 物 病人 緩解(%)阿霉素 66 11表阿霉素 69 12米托蒽琨 62 5順鉑 59 14卡鉑 88 11長(zhǎng)春瑞賓 43 0紫杉醇 35 9環(huán)磷酰胺 16 053治療MPM的單藥有效率超20%極少 藥 物 藥物治療藥物 例數(shù) RR% 中位生存(月)烷化劑 1563 抗代謝藥 1663順鉑 2535卡鉑

13、 3141Pemetrexed 64 015 9.2 037 4.711 716 57.5 1314 7.18 14 10.7 16.7 9.3EMPHACIS順鉑+支持 222 順鉑+Pem+支持 168 45.5 13.354藥物治療藥物 例數(shù) R治療MPM聯(lián)合藥物有效率 聯(lián)合方案 %表柔比星+5氮雜胞苷 29表柔比星+異環(huán) 24表柔比星+順鉑 28表柔比星+環(huán)磷酰胺+達(dá)卡巴嗪 7表柔比星+環(huán)磷酰胺+達(dá)卡巴嗪+長(zhǎng)春新堿 21順鉑+吡柔比星 15順鉑+絲裂霉素 31順鉑+絲裂霉素+VP16 385FU+Alimta+順鉑 4155治療MPM聯(lián)合藥物有效率 5化療治療MPM的突破 健擇順鉑 A

14、limta順鉑 56化療治療MPM的突破 健擇順鉑56健擇+順鉑期試驗(yàn)(n21) 項(xiàng) 目 結(jié)果 PR 47.6% SD 42.9% PD 9.5%中位緩解期（周） 25平均生存期（周） 41顯著癥狀改善 57.1%57健擇+順鉑期試驗(yàn)(n21) 項(xiàng) 目 Alimta的作用機(jī)制獨(dú)特的多靶點(diǎn)作用機(jī)制同時(shí)高效價(jià)的抑制三個(gè)葉酸依賴性酶胸苷酸合成酶 二氫葉酸還原酶 甘胺酰胺核苷酸轉(zhuǎn)移酶58Alimta的作用機(jī)制獨(dú)特的多靶點(diǎn)作用機(jī)制同時(shí)高效價(jià)的抑制三 59 59TS: thymidylate synthase 胸苷酸合成酶DHFR: dihydrofolate reductase， 二氫葉酸還原酶GARF

15、T: glycinamide ribonucleotide formyl transferase甘胺酰胺核苷酸轉(zhuǎn)移酶Alimta的作用機(jī)制59 59 59TS: thymidylate synthaseAlimta與其他抗葉酸藥物比較嘌呤合成嘧啶合成DNA, RNA 合成與 5- 氟/ 甲酰四氫葉酸相似 與雷替曲塞相似與甲氨喋呤相似與其他藥物的不同之處DNA合成 ALIMTA直接抑制嘧啶和嘌呤的合成。胸苷酸合成酶甘氨酰胺核糖核苷酸轉(zhuǎn)?；付淙~酸還原酶ALIMTA 抑制ALIMTA 抑制ALIMTA 抑制ALIMTA 抑制ALIMTA 抑制ALIMTA 抑制ALIMTA抑制60Alimta與其

16、他抗葉酸藥物比較嘌呤合成嘧啶合成DNA, R未補(bǔ)充治療 補(bǔ)充治療所有患者例數(shù)男/女中位年齡(范圍)KPS 70 80 90-100III/IV期肉瘤型上皮型混合型不詳2120/168 (54-76)29106/113144=4333/1063 (39-80)5122616/22531526453/1165 (39-80)7213622/3384592ALIMTA 單藥 II期臨床試驗(yàn)-患者情況Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175)61未補(bǔ)充治療 未補(bǔ)充治療補(bǔ)充治療 所有患者患者例數(shù)PRSDORR (95% CI)MST

17、(months)MTTP(months)1年生存率中位生存期(范圍)21279.5%(1.2,30.4)8 334.2% 2.5 (1-20)4372616.3%(6.8,30.7) 134.854.2%6 (1-17)6493317.1%(6.625)10.74.747.8%結(jié)果Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175)62未補(bǔ)充治療補(bǔ)充治療 所有患者患者例數(shù)214364結(jié)果Shi生存曲線(mos.)Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175)63生存曲線

18、(mos.)Shin et al. Proc Ame肺功能改善Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175)FEV1 % Predicted = 有效者 (n = 9) = 無(wú)反應(yīng)者(n = 41)周期數(shù)目64肺功能改善Shin et al. Proc Amer Soc CTC未補(bǔ)充治療N=21補(bǔ)充治療N=43所有N=64貧血中性粒細(xì)胞下降 血小板下降白細(xì)胞下降中性減少性發(fā)熱胃炎惡心乏力G3 (%)G4 (%)G3 (%)G4 (%)G3(%)G4 (%)4140298848038510000005095055050000002

19、82166356016230000血液學(xué)和非血液學(xué)毒性Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175)65 未補(bǔ)充治療補(bǔ)充治療所有G3 (%)G4 (%)G3 (%ALIMTA聯(lián)合順鉑的III期臨床試驗(yàn)-設(shè)計(jì)主要研究目標(biāo)：生存期80% power to detect hazard ratio of .67 in vitamin supplemented group92% power to detect hazard ratio of .67 in combined groupFinal Analysis58 pts59 pts順鉑

20、 75 mg/m2140 pts140 pts未補(bǔ)充葉酸和B12補(bǔ)充葉酸和B12每組接受治療的患者總數(shù)198 pts199 ptsPemetrexed 500 mg/m2 順鉑 75 mg/m2RANDOMIZEVogelzang et al. J Clin Oncol. 2003 Jul 15;21(14):2636-4466ALIMTA聯(lián)合順鉑的III期臨床試驗(yàn)-設(shè)計(jì)主要研究目標(biāo)：生治療方案A組 ALIMTA 500mg/m2 q 21d Cisplatin 75mg/m2 q 21dB組 Placebo q 21d Cisplatin 75mg/m2 q 21d 地塞米松 4mg p.o

21、.bid 3d 補(bǔ)充葉酸 、B1267治療方案A組 ALIMTA 維生素補(bǔ)充方法在進(jìn)行治療前，中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)(ANC)須1500/mm3，血小板計(jì)數(shù)須100,000/mm3，肌酐清除率須45mL/min.。用藥前須進(jìn)行血液和生化檢查day -7day -1day 0day1day 21A LI M T A / C I S地塞米松 4mg bidVitB121000ug/9w葉 酸 400ug/d68維生素補(bǔ)充方法在進(jìn)行治療前，中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)(ANC)須1結(jié) 果 Alimta+cisplatin cisplatin P病人(例) 226 222RR(%) 41 17 0.001生存時(shí)間(月)

22、 12.1 9.3 0.020TTP(月) 5.7 3.9 0.001 Vogelzang,J clin Oncol2003 69結(jié) 果 Alimt /毒性反應(yīng) cisplatin vitamin 補(bǔ)充治療 毒性 單藥cisplatin pemetrexed 無(wú) 有 例數(shù)(n) 222 22632168血液毒性 粒細(xì)胞低下 2.3 27.9 37.5 *23.2 貧血 0 4.8 9.4 4.2 血小板低下 0 5.8 9.4 5.4非血液毒性 惡心 6.3 14.6 31.3 0.9 嘔吐 3.6 13.3 31.3 10.7 腹瀉 0 4.4 9.4 3.6 疲勞 8.6 10.2 15.

23、6 10.170 /毒性反應(yīng)70藥物相關(guān)死亡 中性粒細(xì)胞下降血小板下降中性減少性發(fā)熱嘔吐胃炎腹瀉各組3/4級(jí)毒性反應(yīng) (%) 所有患者未補(bǔ)充治療補(bǔ)充治療Pem/CisCis Pem/Cis Cis n=58 n=59 n=168 n=1637332410233 7050501121211470307040 Pem/CisCis n=226 n=2224228260211344040Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 200371各組3/4級(jí)毒性反應(yīng) (%) 所有患者未補(bǔ)充治療補(bǔ)充治療客觀有效率 50 40 30 20 10 0Pem

24、/CisCis%(CI 35-48)n=225n=222所有患者p 0.00141(CI 12-22)17(CI 14-27)補(bǔ)充治療組n=167n=163p 0.001(CI 38-53)4620無(wú)補(bǔ)充或部分補(bǔ)充治療組n=58n=59p =0.005(CI 18-43)(CI 3-19)29 8Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 200372客觀有效率 50Pem/CisCis%(CI 35-48)n中位生存期 12.1 月HR0.77Logrank p-value0.020中位生存期9.3 月051015202530100Mon

25、ths7550250Method: Kaplan-Meier所有患者的生存曲線% AlivePemetrexed + Cisplatin (n=226)Cisplatin (n=222)Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 20031年生存率 50.3% 1年生存率 38.0%73中位生存期 12.1 月HR0.77中位生存期9.3 月0完全補(bǔ)充葉酸和B12的患者% Alive0510152025301007550250Months中位生存期 13.3 mos中位生存期 10.0 mosHR0.75Logrank p-value0.0

26、51Pemetrexed + Cisplatin (n=168)Cisplatin (n=163)Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 200374完全補(bǔ)充葉酸和B12的患者% Alive0510152025所有患者的疾病進(jìn)展時(shí)間Method: Kaplan-Meier% Progression0510152025301007550250Months中位疾病進(jìn)展時(shí)間 5.7月中位疾病進(jìn)展時(shí)間 3.9月HR0.68Logrank p-value0.001Pemetrexed + Cisplatin (n=226)Cisplatin (n

27、=222)Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 200375所有患者的疾病進(jìn)展時(shí)間Method: Kaplan-Meie完全補(bǔ)充葉酸和B12的患者% Progression05101520251007550250Months中位疾病進(jìn)展時(shí)間 6.1月中位疾病進(jìn)展時(shí)間 3.9月HR0.64Logrank p-value0.008Pemetrexed + Cisplatin (n=168)Cisplatin (n=163)Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 200376完全補(bǔ)充葉酸和B12的患者% Progression0510肺活量變化情況 CycleVC (L)02462.702.652.6