富露施科內(nèi)會(huì)肺纖維化課件

1、富露施科內(nèi)會(huì)肺纖維化富露施科內(nèi)會(huì)肺纖維化富露施科內(nèi)會(huì)肺纖維化富露施產(chǎn)品背景上世紀(jì)60年代，作為高效安全的黏液溶解劑廣泛應(yīng)用于臨床70年代發(fā)現(xiàn)具有肝細(xì)胞保護(hù)作用而用于治療撲熱息痛中毒所致的肝毒性，目前作為撲熱息痛中毒治療的一線用藥。近年來大量的研究發(fā)現(xiàn)在COPD，IPF以及吸煙肺損害等方面具有廣泛的作用1960197019901980抗氧化作用隨后它的抗氧化作用越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注與深入研究未來：多器官系統(tǒng)：抗病毒：肝炎心臟：冠心病;HIV神經(jīng)系統(tǒng)胰腺炎20072第一頁，共21頁。富露施科內(nèi)會(huì)肺纖維化富露施科內(nèi)會(huì)肺纖維化富露施科內(nèi)會(huì)肺纖維化富露施產(chǎn)品背景上世紀(jì)60年代，作為高效安全的黏液溶

2、解劑廣泛應(yīng)用于臨床70年代發(fā)現(xiàn)具有肝細(xì)胞保護(hù)作用而用于治療撲熱息痛中毒所致的肝毒性，目前作為撲熱息痛中毒治療的一線用藥。近年來大量的研究發(fā)現(xiàn)在COPD，IPF以及吸煙肺損害等方面具有廣泛的作用1960197019901980抗氧化作用隨后它的抗氧化作用越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注與深入研究未來：多器官系統(tǒng)：抗病毒：肝炎心臟：冠心病;HIV神經(jīng)系統(tǒng)胰腺炎20072第二頁，共21頁。富露施產(chǎn)品背景上世紀(jì)60年代，作為高效安全的黏液溶解劑廣泛應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)名 : N-乙酰半胱氨酸 （NAC)CH2 COOHCHCONHCH3HS活性巰基3第三頁，共21頁?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)名 : N-乙酰半胱氨酸 （NAC

3、)CH2 CO藥代動(dòng)力學(xué)吸收：口服吸收迅速，達(dá)峰時(shí)間1-2h口服后， 10%以原形分子形式發(fā)揮直接抗氧化作用90%經(jīng)肝臟、肺臟等組織代謝后，作為合成還原型谷胱甘肽（GSH）的前體物質(zhì)，通過GSH發(fā)揮間接抗氧化作用10%90%直接抗氧化作用間接抗氧化作用含-SH合成GSH原形分子肝臟、肺臟等組織代謝口服NAC4第四頁，共21頁。藥代動(dòng)力學(xué)吸收：口服吸收迅速，達(dá)峰時(shí)間1-2h10%90%直RHRHNAC-SHRNAC-SHRS-NACS-NACH.H .H2O2 降解(% of control)時(shí)間（分鐘）對(duì)照組加入NACMoldeusp et al, Respiration 1986;50:31

4、-42直接抗氧化NAC提供一個(gè) H. ,從而中和氧自由基5第五頁，共21頁。RHRHNAC-SHRNAC-SHRS-NACS-NACH.間接抗氧化 還原型谷胱甘肽GSH氧化型谷胱甘肽GSSG谷胱甘肽還原酶 NAC是GSH的前體物質(zhì)，通過提高體內(nèi)GSH水平發(fā)揮間接抗氧化作用6第六頁，共21頁。間接抗氧化 還原型谷胱甘肽GSH氧化型谷胱甘肽GSSG谷胱甘GSH合成的前體谷氨酰半胱氨酸合成酶谷胱甘肽合成酶甘氨酸谷氨酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，脫去乙?；?谷氨酰半胱氨酸半胱氨酸NACGSH7第七頁，共21頁。GSH合成的前體谷氨酰半胱氨酸合成酶谷胱甘肽合成酶甘氨酸谷氨020040060080010001200GSH

5、 (n mol/gr. lung)+NACNAC增加GSH合成，防止GSH水平下降Respiration 1986; 50(Suppl 1):31-428第八頁，共21頁。020040060080010001200GSH (n mo富露施作為抗氧化劑被列入主要診療指南中國COPD治療指南（2007） 中國IPF治療指南 (2002)GOLD 2009 英國間質(zhì)病治療指南（2008）9第九頁，共21頁。富露施作為抗氧化劑被列入主要診療指南中國COPD治療指南（2多種因素均可引起肺纖維化急性炎癥感染燒傷免疫紊亂免疫復(fù)合物的沉積病毒免疫性抑制慢性炎癥潰瘍性結(jié)腸炎脈管炎慢性支氣管炎與COPD缺氧化學(xué)性

6、物質(zhì)維生素缺乏電離輻射結(jié)締組織病系統(tǒng)性硬化癥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡肌炎/皮肌炎藥物白消安（馬利蘭）環(huán)磷酰胺博來霉素絲裂霉素甲氨蝶呤硫唑嘌呤卡氮介粉塵等1. 田欣倫. 肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展. 首屆全國彌漫性間質(zhì)性肺病學(xué)習(xí)班,2005,10.2. 徐作軍. 藥物導(dǎo)致的肺部疾病. 首屆全國彌漫性間質(zhì)性肺病學(xué)習(xí)班 .2005,1010第十頁，共21頁。多種因素均可引起肺纖維化急性炎癥結(jié)締組織病1. 田欣倫. 肺炎性細(xì)胞聚積活化成纖維細(xì)胞增生激活金屬蛋白酶氧化物生成過多H2O2, O2-, OH-, HOCl谷胱甘肽缺乏抑制谷胱甘肽的生物合成細(xì)胞外基質(zhì)重塑成纖維細(xì)胞趨化因子PDGF

7、 FGF TGF- 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是導(dǎo)致肺纖維化的重要原因Jurgen Behr. Effects of NAC on oxidative burden and pulmonary function in IPF. 10th Congress of the Asia Pacific Society of Respirology, Nov 13, 2005.膠原合成增多11第十一頁，共21頁。炎性細(xì)胞聚積活化成纖維細(xì)胞增生激活金屬蛋白酶氧化物生成過多谷富露施治療肺纖維化作用機(jī)制NAC有助于提高或保持支氣管上皮襯液(ELF), 支氣管肺泡灌洗液（BALF）細(xì)胞中的GSH水平 抑制炎性細(xì)胞活化及炎

8、性趨化因子的產(chǎn)生抑制前炎性和前纖維化信息的轉(zhuǎn)導(dǎo)（如TGF-），減少成纖維細(xì)胞增生，消弱細(xì)胞外基質(zhì)形成的能力改善肺功能1. Meyer A, Buhl R, et al. The effect of oral NAC on lung glutathione levels in idiopathic pulmonary fibrosisJ. Eur Respir J, 1994,7(3) :431 .2. Behr J, et al. Intracellular glutathione and bronchoalveolar cells in fibrosing alveolitis: effec

9、ts of NAC J. Eur Respir J, 2002, 19 ( 5 ) : 906.12第十二頁，共21頁。富露施治療肺纖維化作用機(jī)制NAC有助于提高或保持支氣管上皮Supported by the Zambon GroupIfigenia trial :Idiopathic pulmonary Fibrosis International Group Exploring NAC I Annual 13第十三頁，共21頁。Supported by the Zambon GroupI針對(duì)IPF患者的大劑量安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)6個(gè)歐洲國家36個(gè)中心的155例IPF病人入選由獨(dú)立的組織學(xué)專

10、家和放射科專家確診 試驗(yàn)設(shè)計(jì)病人診斷治療標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)的松 + 硫唑嘌呤 (依據(jù)ATS/ERS推薦的治療指南)NAC 治療隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照，平行實(shí)驗(yàn)1.800 mg/天 NAC (600 mg x 3/天 oral) ，療程1年IFIGENIAIFIGENIA資料14第十四頁，共21頁。針對(duì)IPF患者的大劑量安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)6個(gè)歐洲國家36個(gè)中終點(diǎn)指標(biāo) (6和12個(gè)月) 主要VC 和 DLCO： 6和12個(gè)月后次要 運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) (W, VO2max, VCO2max);呼吸困難評(píng)分;CRP評(píng)分(Watters et al., 1986);HRCT 評(píng)分 (Kazerooni et al., 19

11、97);健康狀況 (St. Georges Respir. Questionnaire);治療失敗和停藥的數(shù)量和時(shí)間;死亡率 (直到停藥的一個(gè)月后).15第十五頁，共21頁。終點(diǎn)指標(biāo) (6和12個(gè)月) 主要15第十五頁，共21頁。治療6個(gè)月和一年后，NAC組和安慰劑組VC 相對(duì)于基礎(chǔ)值的改變量- 0,30,10(L)NAC 1.800 mg/die(n= 80)placebo(n= 75)- 0,2- 0,1*p= 0,044 *p= 0,0167 *0612月結(jié)果 - VC和DLco治療6個(gè)月和一年后，NAC組和安慰劑組DLCO的改變量0,50- 1- 0,5(mmoli/min/kPa)p

12、= 0,03 *p=0.003*0612*NAC 1.800 mg/die(n= 80)placebo(n= 75)16第十六頁，共21頁。治療6個(gè)月和一年后，NAC組和安慰劑組VC 相對(duì)于基礎(chǔ)值的改 結(jié)果: 副反應(yīng)發(fā)生率NACPlaceboC-反應(yīng)蛋白 8%4%血漿堿性磷酸酶 8%1%血漿酸脫氫酶 8%3%背部疼痛8%7%呼吸衰竭6%1%骨髓毒性*4%13%*浮腫4%7%頭痛4%8%虛弱4%7%流感樣癥狀4%7%肌肉痙攣1%5%顫動(dòng)-5%* p = 0.031 vs. placebo17第十七頁，共21頁。 結(jié)果: 副反應(yīng)發(fā)生率NACPlacebo* p = 0INFIGENIA 試驗(yàn)的意義第一個(gè)大規(guī)模安慰劑對(duì)照國際多中心IPF臨床試驗(yàn)第一個(gè)結(jié)果顯示肺功能改善的IPF臨床試驗(yàn) 證實(shí)了富露施在肺泡水平的抗氧化效果以及治療IPF的有效性證實(shí)了富露施用于呼吸道抗氧化活性的劑量（1800mg/d） 試驗(yàn)結(jié)果不僅對(duì)IPF的治療至關(guān)重要, 同時(shí)對(duì)其它由氧化應(yīng)激導(dǎo)致病理改變的呼吸道疾病, 特別是COPD有重要意義18第十八頁，共21頁。INFIGENIA 試驗(yàn)的意義第一個(gè)大規(guī)模安慰劑對(duì)照國際多中富露施作用、劑量與適應(yīng)癥關(guān)系溶痰一般呼吸疾病、急性支氣管炎慢性支氣管炎COPD