上海藥物所藥物設(shè)計(jì)課件

1、藥物設(shè)計(jì)中國科學(xué)院上海藥物研究所10/5/20221Drug Discovery and Development 2-3 years3-4 years New drug discovery is one of the most exciting and stimulating challenges.Random Screen 10, 000 20, 000 compoundsLead CompoundsAnd OptimizationDrug CandidatesPre-clinical Studyclinical Study(phase I, II, III)Market2-3 years2

2、-3 yearsHow long: 10-12 yearsHow much: US$250-350 million, 20% increase per yearWhat result: 1 of 7 new drugs can recover the investment and get profit?10/5/20222人們的理想夢想能否設(shè)計(jì)藥物？理論化學(xué)計(jì)算機(jī)和信息科學(xué)分子生物學(xué)藥物設(shè)計(jì)10/5/20223鎖鑰原理藥物設(shè)計(jì)中最基本的原理是“鎖鑰原理”（ Emil Fischer，1894年），即藥物在體內(nèi)與特定的靶標(biāo)作用，并引起靶標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)和功能的變化10/5/20224藥物設(shè)計(jì)方法間接

3、藥物設(shè)計(jì)基于藥物小分子結(jié)構(gòu)2D-QSAR3D-QSAR藥效基團(tuán)模型方法直接藥物設(shè)計(jì)基于受體生物大分子結(jié)構(gòu)從頭設(shè)計(jì)方法數(shù)據(jù)庫搜尋10/5/20225Hansch分析（1962）Hansch分析實(shí)際上是性質(zhì)性質(zhì)關(guān)系模型定量構(gòu)效關(guān)系現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的嘗試是由定量構(gòu)效關(guān)系研究開始的10/5/20226三維定量構(gòu)效關(guān)系一般采用化合物周圍的靜電場、范德華力場、氫鍵場和疏水場的空間分布作為化合物結(jié)構(gòu)描述變量Distance Geometry（GM Crippen, 1979）CoMFA（RD Cramer III, 1988）CoMSIA（ Gerhard Klebe 1994）10/5/20227CoMFA方

4、法10/5/20228Stetic FieldElectrostatic FieldHydrophobicity Field銀杏內(nèi)酯類似物10/5/20229New 1New 2Chen JZ, Hu LH, Jiang HL, Gu JD, Zhu WL, Chen ZL, Chen KX, Ji RY. A 3D-QSAR study on ginkgolides and their analogues with comparative molecular field analysis. Bioorg Med Chem Lett 1998 Jun 2;8(11):1291-6 10/5/2

5、02210一個(gè)QSAR研究成功的例子是治療早老性癡呆癥(AD)藥物E2020(donepezil,2)的開發(fā)14，商品名為Aricept。Cardozo等15,16通過對一系列二氫茚酮和芐基哌啶類化合物進(jìn)行了構(gòu)象分析、分子形狀比較和QSAR研究，獲得了一系列對乙酰膽堿酯酶(AChE)有較高活性的二氫茚酮芐基哌啶類化合物，經(jīng)過進(jìn)一步的藥理和臨床前研究，選定化合物E2020進(jìn)入臨床研究獲得成功。最后E2020由日本Eisai公司開發(fā)，1996年通過美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，是目前用于治療AD效果較好的藥物之一E202010/5/202211藥效基團(tuán)模型方法藥效基團(tuán)通常是那些可以與受體

6、結(jié)合位點(diǎn)形成氫鍵、靜電相互作用、范德華相互作用、或疏水相互作用的原子或官能團(tuán)。10/5/202212ABCd1d2d3ABCd1d2d3ABCd1d2d3Molecular ModelingConformational AnalysisQSAR/3D-QSAR3D-PharmacophoreQuery Structure 3D-Databases ACD-3D & CSD3D-Structural SearchUNITY, ISIS-3D ABCd1d2d3Lead CandidatesPharmacological ScreenStructural ModificationDrug Cand

7、idates for Pre-clinic TestABCd1d2d3ReceptorBiophaseABCABCPharmacophore Mapping10/5/202213基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)(1982年)根據(jù)靶標(biāo)生物大分子的結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)能與其結(jié)合的小分子化合物從頭藥物設(shè)計(jì)（de novo drug design）數(shù)據(jù)庫搜尋（分子對接，Docking）10/5/202214從頭藥物設(shè)計(jì)碎片連接法碎片生長法10/5/202215碎片連接法ONH4+ONH4+10/5/202216碎片生長法1234NH4+5NH4+610/5/202217數(shù)據(jù)庫搜尋（分子對接）第一個(gè)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)程序DOC

8、K由加州大學(xué)舊金山分校的ID Kuntz 小組（1982）開發(fā)10/5/20221810/5/202219藥物設(shè)計(jì)成功的例子4個(gè)已上市的HIV-1蛋白酶抑制劑類藥物的研制過程中，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)起了重要作用2個(gè)凝血酶抑制劑已進(jìn)入臨床研究抗感冒藥物（神經(jīng)氨酸酶抑制劑）即將上市治療青光眼疾病的藥物（碳酸酐酶抑制劑）上市治療糖尿病藥物（醛糖還原酶抑制劑）上市10/5/202220HIV-1 蛋白酶晶體結(jié)構(gòu)活性位點(diǎn)HIV-1蛋白酶抑制劑設(shè)計(jì)10/5/202221第一個(gè)被批準(zhǔn)的HIV-1蛋白酶藥物：Saquinavir（沙奎那韋 ）HIV-1PR切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵哺乳類動物多肽

9、內(nèi)切酶設(shè)計(jì)底物模擬物抑制劑所需的最短長度抑制劑中心帶羥基的碳原子傾向于R構(gòu)型Saquinavir Ki=0.12nM 1995年被FDA批準(zhǔn)上市10/5/202222Ritonavir（利托那韋 ）HIV-1 PR具有C2對稱性哺乳類動物的蛋白酶的結(jié)合位點(diǎn)的對稱性較差設(shè)計(jì)對稱性抑制劑以不對稱的結(jié)合方式與 HIV-1 PR 結(jié)合對哺乳動物的蛋白酶有意料不到的抑制作用抑制劑末端對口服生物利用度的影響設(shè)計(jì)不對稱抑制劑Ritonavir1996年被FDA批準(zhǔn)上市10/5/202223Indinavir（茚地那韋 ） 天冬氨酸蛋白酶抑制劑結(jié)構(gòu)特征能與具有催化活性的天冬氨酸中的羰基形成氫鍵的羥基二肽模擬物

10、結(jié)構(gòu)羥基乙烯等排物結(jié)構(gòu)Ki=0.52nM，并且對哺乳動物的蛋白酶不顯示抑制作用。于1996年被FDA批準(zhǔn)上市10/5/202224取代結(jié)構(gòu)水的抑制劑10/5/202225結(jié)構(gòu)水Ile50 和 Ile50抑制劑氫鍵氫鍵整合到新的抑制劑中藥效基團(tuán)搜尋含苯環(huán)的化合物難于放置取代基七元環(huán)化合物準(zhǔn)備進(jìn)入臨床10/5/20222610/5/20222710/5/202228 基于HIV-1衣殼蛋白(Capsid Protein)與Cyclophilin A作用機(jī)理尋找新的抗HIV病毒抑制劑CapsidCypAPVHAGPIAPDav-HAGPI-Bn10/5/202229抗癌藥物胸苷酸合成酶復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)

11、分子對接IC50為7mm已知藥物10/5/202230抗寄生蟲藥物-瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶抑制劑10mMIC50=150nM10/5/202231新型PPAR (過氧化物增殖活化因子受體)-激動劑的發(fā)現(xiàn) 實(shí)例1抗II型糖尿病藥物10/5/202232PPARsPPAR的功能PPAR脂代謝生殖癌癥PPAR脂代謝炎癥動脈粥樣硬化PPAR脂肪酸分解代謝炎癥高血壓II型糖尿病動脈粥樣硬化10/5/202233NR1NR2LBDDBD/配體配體AGGTCA n AGGTCADR1DR153核受體分子模型NR:核受體NR1=NR2: 同型二聚NR1NR2:異型二聚Nature 395,137-143(199

12、8)10/5/202234核受體配體結(jié)合區(qū)的三種不同構(gòu)象狀態(tài) H12通過構(gòu)象變化發(fā)揮了關(guān)鍵性作用10/5/202235構(gòu)建虛擬篩選模型10/5/202236大規(guī)模虛擬篩選ACD-SCMDDRCNPD Number of Compound2.4million10,000600300150Drug Like Expert SelectDeep VSInitial VS76Experiment數(shù)據(jù)庫分子對接Biacore 3000測試結(jié)合活性10/5/202237Compounds testedHits with Ki(M)10-410-510-610-71427652239Hit Rate (%)

13、53.5236.6216.206.34經(jīng)虛擬篩選得到的候選分子再經(jīng)實(shí)驗(yàn)篩選PPAR100M687655 10M16526 1M1231羅格列酮 0.3 M10/5/20223810/5/202239碎片拆分76 活性化合物 + 已知配體100 碎片100 碎片50 碎片虛擬庫設(shè)計(jì)100X100X50 化合物虛擬篩選和類藥性分析有機(jī)合成和生物測試40 候選化合物, Ki1000靶標(biāo)2030k 藥物?先導(dǎo)化合物的寶藏10%為什么需要虛擬篩選?10/5/202275T. N. Doman, et al., J. Med. Chem., 2002, 45: 2213-21虛擬篩選與高通量篩選對比Doman等14以II型糖尿病的靶點(diǎn)蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制劑的發(fā)現(xiàn)為例，比較了高通量篩選和虛擬篩選方法，其