藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)培訓(xùn)課件

1、自我介紹1985年7月-1998年1月 國家醫(yī)藥管理局中國醫(yī)藥研究開發(fā)中心制劑室 1998年2月1999年3月 北京紅惠醫(yī)藥發(fā)展有限公司藥物研究所 任所長1999年4月2003年4月 北京巨能實(shí)業(yè)有限公司生命技術(shù)中心 任副主任2003年4月2005年8月 北京昭衍博納生物技術(shù)有限公司 總經(jīng)理2005年8月- 至今 北京亞欣保誠醫(yī)藥科技有限公司 總經(jīng)理 兼任合資成立的長沙晶易以及長沙三友醫(yī)藥科技有限公司 技術(shù)總監(jiān)2015年8月起 兼職湖南省試驗(yàn)動物中心（GLP評價中心） 副主任兼藥學(xué)部負(fù)責(zé)人 擔(dān)任北京銳業(yè)制藥、北京柏雅聯(lián)合藥物研究所、北京頤悅醫(yī)藥科技、南京海辰藥業(yè)、上海通用藥業(yè)、江西珍視明藥業(yè)、

2、千金湘江藥業(yè)等公司的研發(fā)技術(shù)顧問；華潤三九集團(tuán)、山東新華制藥等公司技術(shù)專家團(tuán)隊(duì)成員電話郵箱：1藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022自我介紹1985年7月-1998年1月 國家醫(yī)藥管理局2主要內(nèi)容CTD格式的特點(diǎn)、與國外的差異性及常見問題1模塊三原料藥的CTD資料及解析2制劑的CTD資料及解析3結(jié)語4CTD格式注冊資料的形成背景及基本構(gòu)成5藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/20222主要內(nèi)容CTD格式的特點(diǎn)、與國外的差異性及常見問題1模塊三3一、CTD格式注冊資料的形成背景及基本構(gòu)成1、國際形成背景 1. 1 人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會，即 ICH 建立：19

3、90年由美國、日本和歐盟三方的政府藥品注冊部門和制藥 行業(yè)發(fā)起成立（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，簡稱 ICH） 目標(biāo)之一：對不同國家的藥品注冊建立統(tǒng)一的要求藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/20223一、CTD格式注冊資料的形成背景及基本構(gòu)成1、國際形成背4一、CTD格式注冊資料的形成背景及基本構(gòu)成1.2 CTD，即“通用技術(shù)文件”是ICH為協(xié)調(diào)統(tǒng)一ICH地區(qū)注冊申報資料的格式而制定（Co

4、mmon Technical Document，簡稱CTD）形成時間：2000年11月起草，2002年9月修訂發(fā)布（ICH M4），國際地位： 2003年7月，歐盟和日本將其作為提交新藥注冊申請資料的強(qiáng)制格式； FDA強(qiáng)烈推薦采用CTD格式提交NDAs（新藥申請）資料； 加拿大、澳大利亞等非ICH成員國均接受CTD格式的申報資料； 目前，CTD文件已成為國際公認(rèn)的文件編寫格式，是向藥品注冊機(jī)構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊申請文件。藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/20224一、CTD格式注冊資料的形成背景及基本構(gòu)成1.2 CTCTD資料的意義：a. 在藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性方面得到科學(xué)的保證

5、。 藥品的三要素-與新產(chǎn)品開發(fā)的關(guān)系。 某康唑類注射液-羥丙基環(huán)糊精的毒性風(fēng)險深部真菌感染的危害 苯丙醇胺PPA事件-過量服用在極少量的老年患者中發(fā)生心血管方面副作用 雜質(zhì)譜的對比-與原研品而不是國內(nèi)上市品（整體研究充分性的巨大差異）b. 利于國際間技術(shù)和貿(mào)易交流。c. 避免制藥工業(yè)和科研、生產(chǎn)部門人力、物力和財力的浪費(fèi)，有利于人類醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。d. 有助于注冊機(jī)構(gòu)的評審，幫助評審人快速定位所申請的內(nèi)容并加強(qiáng)同申請人之間的交流。 e. 有利于電子提交資料和各注冊機(jī)構(gòu)之間注冊資料的交換。5藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022CTD資料的意義：5藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/3/2021.

6、3 CTD資料的構(gòu)成由五大模塊構(gòu)成；模塊1具有地區(qū)特異性， 模塊2、3、4和5在各個地區(qū)是統(tǒng)一的 。6藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/20221.3 CTD資料的構(gòu)成6藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/3/71.3 CTD資料的構(gòu)成模塊1：行政信息和法規(guī)信息 包括那些對各地區(qū)特殊的文件，例如申請表或在各地區(qū)被建議使用的標(biāo)簽，其內(nèi)容和格式可以由每個地區(qū)的相關(guān)注冊機(jī)構(gòu)來指定。如中國的各種申請表模塊2：CTD文件概述 本模塊是對藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的專家來擔(dān)任文件編寫工作。 相當(dāng)于但“研究信息匯總表”（增加了內(nèi)容和要求）模塊3：質(zhì)量部分文件-大藥學(xué)的質(zhì)

7、量體系理念！ 提供藥物在化學(xué)、制劑和質(zhì)量、穩(wěn)定性等方面的內(nèi)容。 相當(dāng)于藥品注冊辦理辦法附件二的（二）藥學(xué)研究資料（資料8-15）藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/202271.3 CTD資料的構(gòu)成模塊1：行政信息和法規(guī)信息藥品注1.3 CTD資料的構(gòu)成模塊4：非臨床研究報告 文件提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗(yàn)方面的內(nèi)容。 -相當(dāng)于藥品注冊辦理辦法附件二的（三）藥理毒理研究資料模塊5：臨床研究報告文件提供制劑在臨床試驗(yàn)方面的內(nèi)容。 -相當(dāng)于藥品注冊辦理辦法附件二的（四）臨床試驗(yàn)資料8藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/20221.3 CTD資料的構(gòu)成模塊4：非臨床研究報告8藥品注冊的92、中

8、國藥品注冊CTD資料的實(shí)施實(shí)施依據(jù)：國食藥監(jiān)注2010387號 -“關(guān)于按CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊申報資料有關(guān)事項(xiàng)的通知 ”時間：2010年09月25日 發(fā)布執(zhí)行目的：為提高我國藥物研發(fā)的質(zhì)量和水平，逐步實(shí)現(xiàn)與國際接軌。制定依據(jù)：研究ICH的CTD基礎(chǔ)上，結(jié)合我國藥物研發(fā)的實(shí)際情況制定。2015年11月27日重新發(fā)布：“食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于征求化學(xué)仿制藥CTD格式申報資料撰寫要求意見的通知”食藥監(jiān)辦藥化管函2015737號 與國外的CTD資料大同下有顯著不同！ 藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/202292、中國藥品注冊CTD資料的實(shí)施實(shí)施依據(jù)：國食藥監(jiān)注2010二、CTD格式的特點(diǎn)、

9、與國外的差異性及常見問題解析最主要的特點(diǎn)：模塊化3.2.S 原料藥3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 藥品名稱 3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu) 3.2.S.1.3 理化性質(zhì)3.2.S.2 生產(chǎn)信息 3.2.S.2.1生產(chǎn)商 3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制3.2.S.2.3物料控制 3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制 3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評價 3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/202210二、CTD格式的特點(diǎn)、與國外的差異性及常見問題解析最主11CTD格式的特點(diǎn)及與國外的差異性 1. 學(xué)習(xí)CTD資料的原因 藥品注冊、生產(chǎn)、營銷是建立在大量藥

10、品法規(guī)基礎(chǔ)之上的綜合性專業(yè)技術(shù)。-不懂專業(yè)難以“正確”理解法規(guī)；不懂法規(guī)是在“瞎做”藥品開發(fā)。如無或在建生產(chǎn)線，在其它企業(yè)制備申報生產(chǎn)注冊的樣品用于質(zhì)量和穩(wěn)定性研究等，核查時建成生產(chǎn)線在本企業(yè)完成-“搶時間-不可以！” 必須在本企業(yè)生產(chǎn)線完成。 2. 資料整理要求 2.1 按照模塊目錄次序整理資料 “八股文式” 會有多處的重復(fù)，但各處的目的和重點(diǎn)不同。 2.2 不得刪除模塊項(xiàng)目編號和名稱，如果對應(yīng)項(xiàng)目無相關(guān)信息或研究 資料，在模塊下注明原因即可（“無相關(guān)研究內(nèi)容”或“不適用” ） “照妖鏡式” 2.3 試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果盡量表格化、數(shù)據(jù)化 “體現(xiàn)研究思路、簡潔化、數(shù)據(jù)說話、結(jié)果分析！”藥品注冊的C

11、TD格式培訓(xùn)10/5/202211CTD格式的特點(diǎn)及與國外的差異性 1. 3.1 適用于申報生產(chǎn)注冊 3.2 先給出研究結(jié)果，后陳述詳細(xì)具體研究過程，并附支持性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 如方法學(xué)驗(yàn)證：驗(yàn)證結(jié)論依據(jù)和思路研究過程、數(shù)據(jù)結(jié)果和結(jié)果分析。 3.3 將雜質(zhì)分析單獨(dú)列出，強(qiáng)化了對雜質(zhì)譜的分析 在各個項(xiàng)目對雜質(zhì)詳細(xì)研究的基礎(chǔ)上，再單列出專門的序號進(jìn)行總結(jié)分析；而不是把雜質(zhì)的所有試驗(yàn)研究整理在此處。12CTD格式的特點(diǎn)及與國外的差異性3.資料特點(diǎn) 撰寫申報資料的關(guān)注點(diǎn)邏輯性；全面性；可追溯性。- 呈現(xiàn)研究思路和依據(jù)、詳細(xì)過程、結(jié)果和分析總結(jié)，重點(diǎn)是最終確定的（處方）工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)內(nèi)容，摸索實(shí)現(xiàn)最終目

12、標(biāo)的過程簡單總結(jié)即可。- 常見問題：各個項(xiàng)目研究沒有思路和依據(jù)、分析總結(jié)，加大審評人員對項(xiàng)目理解的難度，耗費(fèi)審評時間。藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 3.1 適用于申報生產(chǎn)注冊12CTD格式的特點(diǎn)及與國外的差 原CTD格式資料存在的常見重大問題之一： 完成臨床或生物等效性后只申報此部分資料，缺乏藥學(xué)方面的研究資料申報！13CTD格式的特點(diǎn)及與國外的差異性技術(shù)要求： （1）原臨床或生產(chǎn)注冊后續(xù)的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)資料，以及后期穩(wěn)定性中出現(xiàn)的超過鑒定限度的雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息確認(rèn)研究等；或注冊后再研究的資料。 （2）臨床試驗(yàn)用樣品的相關(guān)生產(chǎn)、質(zhì)量和穩(wěn)定性方面資料-是真正用于人體上的樣品，審評時對

13、其的生產(chǎn)和質(zhì)量及其重視！ （3）注冊生產(chǎn)樣品（3類藥）的相關(guān)生產(chǎn)、質(zhì)量和穩(wěn)定性方面資料。新的注冊法規(guī)等效性試驗(yàn)已改為備案制，完成后再注冊申報，已不再會出現(xiàn)上述問題！藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 原CTD格式資料存在的常見重大問題之一：13CTD格式14CTD格式的特點(diǎn)及與國外的差異性4. 差異性國外4.1 注冊管理方面的差異國內(nèi) 一批制，直接申報生產(chǎn)注冊。 兩報兩批制。 無批準(zhǔn)臨床程序，完成規(guī)定的臨床前研究后向管理機(jī)構(gòu)申報備案，30天內(nèi)沒有異議或答復(fù)，即可自行進(jìn)入臨床研究，完成后進(jìn)行生產(chǎn)注冊。 CTD是完整的申報生產(chǎn)用的注冊資料 （1）申報臨床注冊，管理機(jī)構(gòu)審評后發(fā)放臨床批件或退

14、審件。 （2）完成臨床試驗(yàn)研究、與臨床和生產(chǎn)相關(guān)的藥學(xué)方面研究，以及“必要的”藥理毒理研究后，再重新提交生產(chǎn)注冊，管理機(jī)構(gòu)審評后發(fā)放生產(chǎn)批件或退審件。（最新政策：在新3、4類藥BE試驗(yàn)采取一批制）藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/202214CTD格式的特點(diǎn)及與國外的差異性4. 差異性國外4.1 15CTD格式的特點(diǎn)及與國外的差異性4.2 資料內(nèi)容方面的差異15國外國內(nèi) 只有最后確定的原料藥工藝、制劑處方工藝、以及質(zhì)量方法學(xué)驗(yàn)證部分的總結(jié)和驗(yàn)證研究資料，穩(wěn)定性資料，沒有研究過程。 是CTD與原附件二所附資料的融合，除上述內(nèi)容外，需要提供所有研究資料的依據(jù)、思路和詳細(xì)研究過程！-即說明所確定內(nèi)容

15、的科學(xué)的研究證據(jù)。 問題：有的照搬國外模式 FDA也已意識到CTD的缺陷，開始要求提供研究過程資料。藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/202215CTD格式的特點(diǎn)及與國外的差異性4.2 資料內(nèi)容方面的差 通過原料藥的生產(chǎn)工藝，或制劑的處方、生產(chǎn)工藝開發(fā)，對關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)進(jìn)行研究，建立關(guān)鍵工藝參數(shù)控制；對藥品關(guān)鍵質(zhì)量特性和穩(wěn)定性進(jìn)行研究與確認(rèn)。 在“商業(yè)化大生產(chǎn)”條件下，保證工藝能夠穩(wěn)定、持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的藥品 證明建立系統(tǒng)、有效的藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制體系16CTD資料的精髓和存在的問題精髓藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 通過原料藥的生產(chǎn)工藝，或制劑的處方、 （1）注冊時樣品制備工藝

16、和樣品規(guī)模大部分并未達(dá)到商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模，只是中試生產(chǎn)規(guī)模（部分企業(yè)規(guī)模更低）。 （2）整套資料要充分證明如何可以實(shí)現(xiàn)“商業(yè)化大生產(chǎn)”，生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制體系的GMP化；而不是證明申報注冊用3批注冊批樣品的工藝、質(zhì)量是否合格（目前絕大部分研究者的錯誤認(rèn)識）。 審評老師： 關(guān)注點(diǎn)在是否可實(shí)現(xiàn)商業(yè)化大生產(chǎn)！ 注冊申請人：關(guān)注點(diǎn)停留在注冊批 - 本質(zhì)性差別！關(guān)注點(diǎn)之間存在的巨大鴻溝，是注冊發(fā)補(bǔ)、退審等所有問題產(chǎn)生的根本原因！ 最新發(fā)布的技術(shù)法規(guī)對批量的規(guī)定：BE試驗(yàn)用樣品、生產(chǎn)注冊批次的樣品應(yīng)采用與商業(yè)生產(chǎn)一致的生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備，批量應(yīng)在商業(yè)生產(chǎn)批量范圍內(nèi)。17CTD資料的精髓和存在的問題 實(shí)驗(yàn)室或

17、中試水平VS藥品生產(chǎn)GMP規(guī)范下的大生產(chǎn)化 存在的問題藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 （1）注冊時樣品制備工藝和樣品規(guī)模大部分并 要求：主體是生產(chǎn)企業(yè)，科研單位是配角 現(xiàn)實(shí)：科研單位是主體，企業(yè)是配角 -造成的惡果：紙上談兵，無法“正常生產(chǎn)出質(zhì)量合格產(chǎn)品” 現(xiàn)階段解決方式：各負(fù)其責(zé)，緊密協(xié)作，取長補(bǔ)短 -科研單位任務(wù)：在了解生產(chǎn)企業(yè)全面情況的基礎(chǔ)上，深入進(jìn)行全面的基礎(chǔ)研究并模擬生產(chǎn)狀態(tài)和過程，掌握影響產(chǎn)品“合成工藝、制劑處方工藝、質(zhì)量屬性”的方方面面因素。（舉例：液體制劑的升降溫；固體制劑濕顆粒的干燥） -生產(chǎn)企業(yè)任務(wù)：逐級進(jìn)行批量放大，研究掌握各種設(shè)備下的工藝參數(shù)，驗(yàn)證處方、工藝

18、、質(zhì)量的可行性、穩(wěn)定可重復(fù)性。18CTD資料的精髓和存在的問題 注冊研究的主體錯位藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 要求：主體是生產(chǎn)企業(yè)，科研單位是配角 科研：目的是創(chuàng)新，不追求成功率 研發(fā)：目的是能夠?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化的大生產(chǎn)。 追求的是始終如一的生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品！ 可靠性、可重復(fù)性19CTD資料的精髓和存在的問題 企業(yè)的單部門作戰(zhàn) 研發(fā)部門單兵奮戰(zhàn)，獲得批件再移交生產(chǎn)和質(zhì)量等部門。 審評部門的要求是進(jìn)入生產(chǎn)階段后要轉(zhuǎn)到生產(chǎn)和質(zhì)量部門為主，研發(fā)為輔-企業(yè)全員參與！-GMP體系管理（如物料的采購與出入庫） 藥品科研和研發(fā)的差異性藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 科研：目的是創(chuàng)新

19、，不追求成功率19CTD （一）目 錄 具體見前（只是大目錄，可以根據(jù)具體的研究內(nèi)容在每個目錄下合理列出分級的子目錄）。 （二）申報資料正文及撰寫要求 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.2 生產(chǎn)信息 3.2.S.3 特性鑒定 3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制 3.2.S.5 對照品 3.2.S.6 包裝材料和容器 3.2.S.7 穩(wěn)定性20三、模塊三 原料藥的CTD資料藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 （一）目 錄20三、模塊三 原料藥的3.2.S.1.1 藥品名稱21模塊三原料藥的CTD資料3.2.S.1 基本信息 提供原料藥的中英文通用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘（CAS）號以及其它

20、名稱（包括國外藥典收載的名稱）。 說明：藥品名稱由藥典會負(fù)責(zé)確定，新的藥物名稱（新的一類藥、新的劑型）需要藥典會定名后提交審評中心。3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu) 提供原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明。3.2.S.1.3 理化性質(zhì) 提供原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì)（一般來源于自研、藥典和默克索引等），具體包括如下信息：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。 注意事項(xiàng)：特別注意與對應(yīng)的制劑相關(guān)的性質(zhì)藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/20223.2.S.1.

21、1 藥品名稱21模塊三原料藥的CTD資料3 生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等。 1. 該項(xiàng)資料的目的 告知監(jiān)管者擬申報藥品的生產(chǎn)廠、具體地址及在生產(chǎn)中所承擔(dān)的職責(zé)。 2.注意事項(xiàng) （1） 企業(yè)地址應(yīng)具體到街道及門牌號，應(yīng)與申請表及動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的地址與生產(chǎn)線一致。 （2） 生產(chǎn)場所的地址應(yīng)具體到車間和/或生產(chǎn)線，如涉及多個車間或多條生產(chǎn)線，應(yīng)分別標(biāo)明（如列表說明），但并不是要求今后只能在此條線生產(chǎn)！ （3）如企業(yè)注冊地址與生產(chǎn)地址不一致，應(yīng)分別寫出。重點(diǎn)是寫明生產(chǎn)地址！切記不能只寫注冊地址，否則無法現(xiàn)場動態(tài)核查。 （4）如有其他單位承擔(dān)了生產(chǎn)企業(yè)

22、的某項(xiàng)輔助性工作（如微粉化藥物的粒徑及分布測定-激光粒度儀、核磁共振鑒別)，也應(yīng)一并列出。223.2.S.2 生產(chǎn)信息模塊三原料藥的CTD資料3.2.S.2.1 生產(chǎn)商藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真該項(xiàng)資料的目的 告知監(jiān)管者本品在上市后將如何生產(chǎn)及其生產(chǎn)規(guī)模與主要設(shè)備，現(xiàn)有的研發(fā)規(guī)模。-是總結(jié)資料，不是具體研究過程 （1）工藝流程圖：按合成工序提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。 技術(shù)要求： 1、分別提供完整的工藝流程

23、圖，和每一反應(yīng)工序的工藝流程圖。 2、標(biāo)明具體的參數(shù) 3、標(biāo)明質(zhì)控點(diǎn)與過程控制點(diǎn) 233.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制生產(chǎn)信息藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022該項(xiàng)資料的目的233.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制生產(chǎn)（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。 -是目前申報資料中問題最多的之一！ 技術(shù)要求： 1. 以注冊批為代表描述工藝如批量不同，以最大批量寫。 2. 詳細(xì)說明制備工藝。詳細(xì)程度：能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的

24、產(chǎn)品。 3. 動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查前電子提交的工藝應(yīng)與申報資料保持一致，而不能在電子提交時對工藝再做修改。動態(tài)生產(chǎn)核查時必須與申報資料的工藝一致，路線、物料、溶劑等不得改變；僅工藝參數(shù)可以適當(dāng)調(diào)整，但必須有充分的理由及研究支持。 4. 如有返工以及溶劑和物料的回收再利用，應(yīng)明確相應(yīng)的操作步驟與控制要求，并提供相應(yīng)的研究資料，以充分證明其合理性與可控性。 24藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列 （3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)。 技術(shù)要求： 1. 列表說明合成工藝中使用到的所有設(shè)備、其規(guī)格、材質(zhì)、使用步驟與用途 。

25、 2. 列表說明各設(shè)備的生產(chǎn)能力范圍和正常的操作參數(shù)范圍。-看生產(chǎn)能力是否與注冊批量相一致。（可以用一張表） （4）說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍 技術(shù)要求： 基于工藝開發(fā)、生產(chǎn)設(shè)備能力、工藝放大研究、工藝驗(yàn)證、臨床使用等研究，綜合評估工藝商業(yè)化生產(chǎn)能力，確定生產(chǎn)規(guī)模。 誤區(qū)：注冊批小于大生產(chǎn)規(guī)模10倍可以放大10倍！ 25藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 （3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)。 2526 （5）法規(guī)要求-“關(guān)于公布化藥新藥生產(chǎn)工藝信息表相關(guān)事宜的通知”-2015.8.3，由藥審中心發(fā)布 增加了以下內(nèi)容： 1、工藝信息表記載的生產(chǎn)地址應(yīng)具體到廠房/車間、生產(chǎn)線

26、。 2、工藝信息表中工藝描述應(yīng)與工藝規(guī)程內(nèi)容一致，關(guān)鍵工藝需予以標(biāo)注。 3、工藝信息表中生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批次的生產(chǎn)應(yīng)采用與商業(yè)生產(chǎn)一致的生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備，批量應(yīng)在商業(yè)生產(chǎn)批量范圍內(nèi)。 4、以下文件列入生產(chǎn)工藝信息表附件： （1）原料藥關(guān)鍵起始物料的來源、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法； （2）原料藥關(guān)鍵中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法； （3）原料藥放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； （4）制劑關(guān)鍵中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法； （5）制劑放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 附件：1.化藥原料藥生產(chǎn)工藝信息表 2.化藥制劑生產(chǎn)工藝信息表 3.生產(chǎn)工藝確認(rèn)書藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/202226 （5）法規(guī)要求-“關(guān)于公布化藥新藥生產(chǎn)工藝信

27、息 新的注冊法規(guī)要求也同樣要求注冊生產(chǎn)樣品必須在今后商業(yè)化生產(chǎn)的大生產(chǎn)線上制備！ 批準(zhǔn)后如果要提高產(chǎn)量，不需要通過藥審中心，可以按照GMP的規(guī)范通過省局的核查核查和認(rèn)即可！27核心技術(shù)要求：注冊生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)，必須達(dá)到商業(yè)化大生產(chǎn)水平！對行業(yè)發(fā)展的影響力：是一次“質(zhì)”的飛躍！“劣幣”必將會被逐出！對現(xiàn)行的研發(fā)體系將帶來巨大的沖擊和變革！藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 新的注冊法規(guī)要求也同樣要求注冊生產(chǎn)樣品必須在今后商業(yè)化生產(chǎn) 該項(xiàng)資料的目的： 物料控制是影響藥品質(zhì)量的因素之一，告知監(jiān)管當(dāng)局在生產(chǎn)中如何控制。-是目前申請人未加以重視的主要大缺陷之一！ 技術(shù)要求： 1. 按照工藝流程圖

28、中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟。示例如下：28物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟3.2.S.2.3 物料控制物料控制信息生產(chǎn)信息藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 該項(xiàng)資料的目的：28物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商 2. 提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項(xiàng)目、檢測方法和限度），并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。 3. 對于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。 3.1 起始物料（工藝路線、步驟）的選擇： （1）責(zé)任者：明確原料藥生產(chǎn)企業(yè)是藥品質(zhì)量的第一責(zé)任人，應(yīng)預(yù)見與

29、控制所有的質(zhì)量風(fēng)險。 （2）來源：廣泛、易得；不能是獨(dú)家、抗風(fēng)險能力較低的小企業(yè)。 （3）對原料藥質(zhì)量的影響程度：注意起始原料工藝與結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性、后續(xù)合成路線的長短與雜質(zhì)的清除能力等。結(jié)構(gòu)不能過于復(fù)雜，或已形成母核，僅需略加修飾即得產(chǎn)品。 質(zhì)量難以控制！通常要有3步以上的實(shí)質(zhì)性反應(yīng)（不包括成鹽、精制工序）。29生產(chǎn)信息物料控制藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 2. 提供以上物料的質(zhì)量控制信息， 如采用此方式，或3步以內(nèi)的合成路線，需要供應(yīng)商提供詳細(xì)的合成工藝研究和質(zhì)量控制等資料。-即本應(yīng)由申請人提交的資料改由供應(yīng)商提供，主要原因之一是為了防止“惡意逃避監(jiān)管”。 含手性及多個手性中心的

30、化合物，手性合成應(yīng)包括在注冊工藝中，如購買已含有手性中心的化合物作為起始原料，必須由供應(yīng)商提供詳細(xì)的工藝和雜質(zhì)的研究資料和質(zhì)量控制方法，并對多批（通常指至少10批）具有一定規(guī)模批量的物料進(jìn)行檢測以確定其質(zhì)量的穩(wěn)定一致性。 （4）供應(yīng)商的資質(zhì)與良好的溝通合作-因制藥企業(yè)需求量較低，通常難以獲得供應(yīng)商的配合。 （5）供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系。 如工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時告知原料藥生產(chǎn)廠以便及時進(jìn)行必要的變更研究。30生產(chǎn)信息物料控制藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 如采用此方式，或3步以內(nèi)的合成路線， 3.2 起始原料的控制（1）對起始原料供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的供應(yīng)商審計(jì)，以保證

31、其確實(shí)有能力始終按照約定的工藝，良好的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)出符合要求的起始原料。-實(shí)際難以實(shí)現(xiàn)（2）根據(jù)起始原料的工藝，對其工藝雜質(zhì)(包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì))進(jìn)行全面的分析，并對各雜質(zhì)的種類與含量是否會影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)的研究。 （3）制定合理的質(zhì)量控制項(xiàng)目、方法和限度，并對相關(guān)的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。 常見主要問題：（1）起始物料和工藝路線的選擇不合理。（2）因制藥企業(yè)屬于“精細(xì)化工”行業(yè)，相對于“大化工”行業(yè)處于劣勢，人家“不搭理你！”。31生產(chǎn)信息物料控制藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 3.2 起始原料的控制31生產(chǎn)信息物料控 故起始物料的工藝和質(zhì)量控

32、制過程難以從物料供應(yīng)商處得到，沒法對物料中可能存在的雜質(zhì)進(jìn)行科學(xué)合理的分析并加以控制。 -目前必須提供起始物料的合成信息，最起碼要提供合成路線圖，包括所使用的試劑、催化劑等關(guān)鍵物料。如未提供任何信息，則審評難以通過，只能換供應(yīng)商！（3）有起始物料的合成工藝信息，但未進(jìn)行研究/或研究工作不到位。 -未對可能產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行分析和控制研究。 -存在/或有可能存在的雜質(zhì)的限度控制不是通過對雜質(zhì)的傳遞和清除進(jìn)行研究后確定，而僅根據(jù)雜質(zhì)的大小進(jìn)行控制。 關(guān)鍵點(diǎn)：起始物料中的雜質(zhì)限度不是根據(jù)其大小，而是根據(jù)其是否會在工藝過程中傳遞/或轉(zhuǎn)化，以及被清除的情況來控制其限度。如某雜質(zhì)達(dá)到5%，但在工藝的某個過程中

33、全部被清除，不會殘留；另一雜質(zhì)雖只有0.1%0.2%/或約0.5%等，但無法消除一致傳遞/或轉(zhuǎn)化成其它雜質(zhì)殘留到成品中難以去除，或隨精制次數(shù)與原料藥成比例的減少等等。后者才是要控制的對象！以下舉例說明。32藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 故起始物料的工藝和質(zhì)量控制過程難以從物料供應(yīng)商處得到1、藥審中心對起始物料等的發(fā)補(bǔ)意見例1：培美曲塞二鈉33AOPB結(jié)構(gòu)式手性碳API結(jié)構(gòu)式藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/20221、藥審中心對起始物料等的發(fā)補(bǔ)意見例1：培美曲塞二鈉33AO342、供應(yīng)商提供的AOPB合成工藝路線圖藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022342、供應(yīng)商提供的AO

34、PB合成工藝路線圖藥品注冊的CTD格3、對起始物料AOPB的分析及研究情況（1）1類金屬Pd的殘留研究及控制策略 1）第一步反應(yīng)使用了含1類金屬鈀的催化劑Pd（OAc）2。根據(jù)EMEA/CHMP頒布的金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度規(guī)定的指導(dǎo)文件，對用于靜脈注射給藥的培美曲塞二鈉原料，金屬Pd的限度必須控制在1ppm。 2）建立了原子吸收分光光度法測定Pd的方法及方法學(xué)驗(yàn)證，對6批次AOPB進(jìn)行了檢測，其中有2批未檢出，另外4批均高于1ppm，其中2批達(dá)到20和24ppm，遠(yuǎn)高于限度。考慮在合成過程中金屬Pd可能被除去，故又檢測了多批次中間體I以及粗品。 結(jié)果中間體中仍然有約5ppm，粗品中均未

35、檢出。3）Pd的控制策略： 改為在粗品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制，限度為不得過1ppm。35因起始物料與成品的結(jié)構(gòu)已很接近，所以需要對AOPB進(jìn)行詳細(xì)的研究和質(zhì)量控制，才能保證成品的質(zhì)量！藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/20223、對起始物料AOPB的分析及研究情況35因起始物料與成品的36藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/202236藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/3/2022（ 2）AOPB有關(guān)物質(zhì)分析及控制策略1）關(guān)注要點(diǎn)：工藝過程中有可能出現(xiàn)哪些雜質(zhì)；成品的BP標(biāo)準(zhǔn)中控制的4個已知雜質(zhì)是否是由起始物料中的雜質(zhì)引入；采取何種方法對雜質(zhì)進(jìn)行檢測；需要控制哪些雜質(zhì)。2）BP標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)來源分析：只

36、有雜質(zhì)A很有可能是由AOPB的雜質(zhì)引入，但未查詢到有該結(jié)構(gòu)化合物出售且難以合成，無法在AOPB中外標(biāo)定位該雜質(zhì)以檢測其是否存在。3）AOPB有關(guān)物質(zhì)和純度檢測方法研究：供應(yīng)商提供的標(biāo)準(zhǔn)條件不能有效檢測出雜質(zhì)；經(jīng)重新摸索色譜條件并經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，可以檢出多個雜質(zhì)。37AAPI藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022（ 2）AOPB有關(guān)物質(zhì)分析及控制策略37AAPI藥品注冊的 經(jīng)對AOPB進(jìn)行液質(zhì)聯(lián)用（HPLC-MS）檢測，結(jié)果幾個雜質(zhì)的分子量與雜A相關(guān)結(jié)構(gòu)無關(guān)；且經(jīng)對中間體的質(zhì)量控制研究表明，未檢測到AOPB中的雜質(zhì)或可能轉(zhuǎn)化成的新雜質(zhì)，即檢測出的雜質(zhì)未傳遞，對中間體的質(zhì)量沒有影響。4）AOPB

37、雜質(zhì)控制策略：因檢出的雜質(zhì)對后續(xù)的工藝過程沒有影響，因此：不需要進(jìn)行特定雜質(zhì)控制，只控制單雜和總雜即可！38藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 經(jīng)對AOPB進(jìn)行液質(zhì)聯(lián)用（HPLC-MS）檢測，結(jié)果 培美曲賽中的手性碳是由 L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽引入，因此需要控制物料中D構(gòu)型雜質(zhì)低于0.5%。 供應(yīng)商提供的合成路線如下：（1）研究思路： 采用手性柱直接分離。結(jié)果能實(shí)現(xiàn)L-谷氨酸二乙酯與D-谷氨酸二乙酯的有效分離，但由于D-谷氨酸二乙酯紫外響應(yīng)低，檢測靈敏度達(dá)不到要求。方法不可行！（2）采用衍生化的方法，使L-谷氨酸二乙酯/D-谷氨酸二乙酯與手性衍生化試劑反應(yīng)后檢測，提高分離度和檢測靈敏度

38、。達(dá)到了目的，但出現(xiàn)其它眾多問題！4、 L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽手性雜質(zhì)質(zhì)控研究及控制策略39藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 培美曲賽中的手性碳是由 L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽引入，（3）衍生化法問題及研究總結(jié)：1）衍生化過程是在pH為9.8的硼酸緩沖鹽中，在該pH條件下L/或D-谷氨酸二乙酯會水解產(chǎn)生L/或D-谷氨酸-1-乙酯以及L/或D-谷氨酸-5-乙酯，故在檢測圖譜中出現(xiàn)3個主要色譜峰，以L/D-谷氨酸二乙酯色譜峰為主，約占80%。以L-谷氨酸二乙酯為例，反應(yīng)式如下：40藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022（3）衍生化法問題及研究總結(jié)：40藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)1經(jīng)采用外標(biāo)

39、衍生化對照，以及HPLC-MS檢測各峰分子量，確證是上述3個化合物。（4）控制策略： 采用衍生化方法進(jìn)行檢測，以D構(gòu)型出現(xiàn)的3個峰面積和與0.5%L構(gòu)型主成分自身對照出現(xiàn)的3個峰面積和計(jì)算。41還進(jìn)行過多種方法的研究，但均不成功。方法有缺陷，是否會被審評所認(rèn)可尚不知道！但已是目前能做到的最好方法。藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022經(jīng)采用外標(biāo)衍生化對照，以及HPLC-MS檢測各峰分子量，確證 3.3 ICH Q11關(guān)于起始原料的選擇依據(jù) 申請人應(yīng)當(dāng)對起始原料的合理性進(jìn)行論證 可包含以下信息: -分析方法檢測起始原料中雜質(zhì)的能力 -在后續(xù)工藝步驟中，雜質(zhì)及其衍生物的去向和清除 -每個起始原

40、料的擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將如何有助于控制產(chǎn)品質(zhì)量 。42生產(chǎn)信息物料控制具體案例分析詳見3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)部分的工藝路線選擇。藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 3.3 ICH Q11關(guān)于起始原料的選擇依據(jù) 1. 該項(xiàng)資料的目的 -體現(xiàn)過程控制質(zhì)量的關(guān)鍵資料;為工藝研究與驗(yàn)證中重點(diǎn)考察內(nèi)容。 2. 技術(shù)要求: 是在大量充分研究基礎(chǔ)上的總結(jié)，不是把關(guān)鍵步驟的研究資料放在此處。 2.1 列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。 （1）不是所有步驟都是關(guān)鍵步驟！ （2）關(guān)鍵步驟是通過大量研究分析總結(jié)后確定。 注意：原料藥的質(zhì)量控制不是只研究原料藥的成品，

41、而是過程中所有的物料、中間體等（研究的深入程度根據(jù)其重要性來確定），即是幾個到十幾、甚至是幾十個原料藥成品的工作量！433.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制生產(chǎn)信息藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 1. 該項(xiàng)資料的目的433.2.S 2.2 列出已分離的中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。 （1）關(guān)鍵中間體的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)要全面，提供詳細(xì)的分析方法研究資料、方法學(xué)驗(yàn)證資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)準(zhǔn)制訂的依據(jù)。 -不要求達(dá)到原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平，一般采用面積歸一化的純度方法控制有關(guān)物質(zhì)和含量（注意線性范圍和檢測限）。 （2）不是只有關(guān)鍵中間體才需要進(jìn)行質(zhì)量控制，

42、所有可分離得到的中間體均要有質(zhì)控，但方法研究和標(biāo)準(zhǔn)控制水平上有明顯差異！ （3）不是所有反應(yīng)步驟均要分離得到中間體，必要時可以直接進(jìn)行下步反應(yīng)，但必須通過充分的研究，說明不分離的依據(jù)、如何計(jì)算下步反應(yīng)的投料量以及反應(yīng)液的質(zhì)量如何控制。44生產(chǎn)信息關(guān)鍵步驟和中間體控制藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 2.2 列出已分離的中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括（1）反應(yīng)物料溴代異丁烷的質(zhì)量控制-物料中可能含有溴代乙烷、溴代丙烷和溴代正丁烷，會參與反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)并一直傳遞到成品中。經(jīng)氣相色譜法檢測，確證含有上述雜質(zhì)，以及其它含量更高的雜質(zhì)；但經(jīng)氣質(zhì)聯(lián)用確證含量更高的雜質(zhì)為烷化物，不會參與反應(yīng)。-經(jīng)對多批次

43、不同來源的溴代異丁烷進(jìn)行檢測，結(jié)果基本不含溴代乙烷；溴代丙烷在0.1%以內(nèi)；但溴代正丁烷大多超過0.1%。例1：非布司他合成工藝中制備中間體6的反應(yīng)物料溴代異丁烷以及中間體6的質(zhì)量控制策略45藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022（1）反應(yīng)物料溴代異丁烷的質(zhì)量控制例1：非布司他合成工藝中制46溴代異丁烷（來源2）GC圖譜溴代異丁烷（來源1）GC圖譜藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/202246溴代異丁烷（來源2）GC圖譜溴代異丁烷（來源1）GC圖譜47藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/202247藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/3/2022（2）物料檢測情況和控制策略-物料控制 1）不同來源

44、的溴代異丁烷檢測結(jié)果：多批次中乙和丙烷均在0.1%以下或未檢出，而溴代正丁烷則大部分超過0.1%，只有來源2的部分批次在0.1%以下。 2）控制策略：將溴代異丁烷中的溴代乙和丙烷控制在0.1%以內(nèi)，則最終成品中不再將由其引入的相關(guān)雜質(zhì)作為特定雜質(zhì)控制；而將溴代正丁烷引入到成品中的雜質(zhì)在成品中作為控制雜質(zhì)進(jìn)行研究和控制。-即要合成得到相關(guān)的雜質(zhì)，研究該雜質(zhì)在反應(yīng)過程中的傳遞、清除情況，以及成品中的控制研究和限度制定。 3）反應(yīng)過程研究結(jié)果：溴代正丁烷與化合物5反應(yīng)，以及后續(xù)反應(yīng)形成的雜質(zhì)性質(zhì)與化合物6、7、8太接近，HPLC分離困難。 4）策略調(diào)整：此控制策略不可行，改為在溴代異丁烷中將溴代正丁

45、烷控制在0.1%以內(nèi)。確定通過建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，尋找符合要求的供應(yīng)商來解決！48藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022（2）物料檢測情況和控制策略-物料控制48藥品注冊的CT（3）雜質(zhì)控制方式解讀 1）起始物料控制：即將容易傳遞且不易清除一直殘留到成品中的雜質(zhì)，提前在物料中控制在0.1%以下，則可以將此雜質(zhì)/或繼續(xù)反應(yīng)形成的新雜質(zhì)作為未知單雜控制，無需再在中間體、粗品和成品中對其進(jìn)行研究。 -如非布司他的起始物料 注：在起始物料和中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中，不需要一定采用有法定來源的作為對照品，只要純度達(dá)到有關(guān)物質(zhì)檢查用的規(guī)定即可。 結(jié)果：對多批次起始物料檢測，證明可以控制在0.1%以下?？刂撇呗猿晒?/p>

46、！49 對羥基苯腈中很可能含有鄰位和間位的雜質(zhì)，且會一直反應(yīng)傳遞到成品中。因此購買到這2個雜質(zhì)的化學(xué)試劑作為對照品，在起始物料中對此2個雜質(zhì)進(jìn)行定位研究，并在物料標(biāo)準(zhǔn)中作為特定雜質(zhì)進(jìn)行控制。藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022（3）雜質(zhì)控制方式解讀49 對羥基苯腈中很可能含有鄰位和間 2）中間體控制 非布司他如要在成品中考察是否會殘留所有的物料和中間體，則需要建立可以良好分離從2到成品所有化合物的HPLC條件，因化合物2和3結(jié)構(gòu)與成品差異很大，一個條件檢測所有物質(zhì)會非常困難！而化合物3與2結(jié)構(gòu)相似，可以在中間體3中控制2及其雜質(zhì)，并考察其傳遞和清除情況。另4已形成基本母核，與成品性質(zhì)較為

47、接近，同時性質(zhì)要比成品更接近2和3。也可以考慮建立在中間體4中控制2和3的方法。將其控制在0.1%以內(nèi)，則后續(xù)中間體和成品中只作為未知單雜控制即可！50中間體1羥基苯腈藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 2）中間體控制50中間體1羥基苯腈藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)結(jié)果：對從小試、中試到注冊批的多批次中間體3檢測，證明可以將起始物料2控制在0.1%以下。且根據(jù)對反應(yīng)液后處理過程的監(jiān)控，證明起始物料可以在處理過程中被去除。 如不能控制在0.1%以下，則繼續(xù)在其它中間體的控制研究中摸索，考察是否能夠控制。控制策略成功！51藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022結(jié)果：對從小試、中試到注冊批的

48、多批次中間體3檢測，證明可以將3）成品控制日本橙皮書文獻(xiàn)中本品含有已知雜質(zhì)A和C。-雜A是非布司他結(jié)構(gòu)中氰基在酸性或堿性條件下水解的產(chǎn)物。其合成工藝的最后一步是在堿性條件下水解脫保護(hù)基制備出粗品，此條件下形成的非布司他很有可能降解生成雜A。-雜C是非布司他加熱下脫羧的降解產(chǎn)物。-其它已知雜質(zhì)為物料和中間體以及副反應(yīng)等工藝雜質(zhì)。52藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/20223）成品控制52藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/3/2022 1. 定義及該項(xiàng)資料的目的 定義：是指商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模的驗(yàn)證，其它一概只是屬于工藝研究的范疇！ 目的：證明工藝的大生產(chǎn)可行性 2. 工藝驗(yàn)證的技術(shù)要求 對無菌原料藥應(yīng)

49、提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報告。 對于其他原料藥可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書。驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。 -以前基本是把中試生產(chǎn)規(guī)模的注冊生產(chǎn)樣品當(dāng)成工藝驗(yàn)證批次；新注冊法規(guī)要求在今后大生產(chǎn)線上制備，推測大部分企業(yè)會以最低量制備注冊，仍然不是商業(yè)化大生產(chǎn)的正常批量！因此還不是工藝驗(yàn)證！533.2.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評價 生產(chǎn)信息藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 1. 定義及該項(xiàng)資料的目的533.2.S.2.5 批生產(chǎn)記錄樣稿

50、 -注冊申報前整個工藝研究工作的成果體現(xiàn) -動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和上市后商業(yè)化生產(chǎn)的依據(jù) 重要提示！ 通過提交驗(yàn)證方案和空白批生產(chǎn)記錄，來說明通過所有提交的CTD資料研究內(nèi)容，證明最終可以達(dá)到在本申報的CTD資料中并沒有進(jìn)行過的-“未來的商業(yè)化大生產(chǎn)”的能力！ 即未來的商業(yè)化大生產(chǎn)必須按照提交的驗(yàn)證方案和空白批記錄的內(nèi)容去做！ 此點(diǎn)未被絕大多數(shù)人理解。請切記這是最重要的資料！ 54 生產(chǎn)信息工藝驗(yàn)證和評價藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 批生產(chǎn)記錄樣稿54 生產(chǎn)信息工藝驗(yàn)證和評價藥品注冊 3. 工藝評價的基本要素 要證明申報工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性，至少應(yīng)進(jìn)行以下研究并在此部分資料中

51、提供相應(yīng)的總結(jié)資料（不是研究資料?。?3.1 實(shí)驗(yàn)室小試階段研究 應(yīng)對各步反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)而深入的研究，確定： -哪些因素會影響反應(yīng)收率與產(chǎn)物純度。 -各影響因素的控制策略(起始原料、中間體質(zhì)量的控制，各物料的投料量與配比，需控制的反應(yīng)參數(shù)及其范圍，粗品的收率范圍與純度，分離純化的方式與控制指標(biāo)等)。 -對產(chǎn)品質(zhì)量影響巨大的關(guān)鍵工藝與工藝參數(shù)。 上述信息對于評價申報工藝的合理性是必不可少的，可根據(jù)信息量的大小，酌情在“3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)”部分提供相關(guān)資料（或單獨(dú)成冊作為附件)。 建議至少提供相關(guān)的綜述資料與試驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總表。 55 生產(chǎn)信息工藝驗(yàn)證和評價藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10

52、/5/2022 3. 工藝評價的基本要素55 生產(chǎn)信 3.2 中試階段研究 -根據(jù)小試工藝規(guī)模與擬定的大生產(chǎn)工藝規(guī)模（制劑規(guī)格、臨床需求量、生產(chǎn)設(shè)備能力等）之間的差距，進(jìn)行必要的逐級中試放大研究。中試研究所用的物料、工藝、流程及主要設(shè)備的操作原埋等均應(yīng)與大生產(chǎn)一致，且最大批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一以上。 -此時應(yīng)結(jié)合對工藝的了解，重點(diǎn)對關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及放大可能存在問題的步驟等進(jìn)行研究，確定適合商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，并制訂注冊批樣品的生產(chǎn)批記錄與驗(yàn)證方案。 -采用生產(chǎn)工藝和參數(shù)，或至少關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)與注冊批基本一致的中試樣品及其各步中間體，進(jìn)行質(zhì)量研究的全部方法學(xué)驗(yàn)證，完成質(zhì)

53、量標(biāo)準(zhǔn)的建立；并對產(chǎn)品進(jìn)行初步的穩(wěn)定性加速試驗(yàn)，為注冊申報的樣品制備提供依據(jù)。 常見問題：沒有或批次極少的中試研究，很多從實(shí)驗(yàn)室水平直接上到注冊臨床/生產(chǎn)批；且注冊臨床/生產(chǎn)批次的批量過低，遠(yuǎn)達(dá)不到可以實(shí)現(xiàn)商業(yè)化大生產(chǎn)的水平。56 生產(chǎn)信息工藝驗(yàn)證和評價藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 3.2 中試階段研究56 生產(chǎn)信息 3.3 注冊批樣品的制備和“驗(yàn)證”-目前問題最多、最大之處-根據(jù)中試研究結(jié)果按照GMP的規(guī)范由生產(chǎn)部門制定出注冊批樣品制備的“第一個版本”的生產(chǎn)工藝操作規(guī)程，以及由質(zhì)量部門制定出起始物料、中間體、粗品、成品、反應(yīng)過程監(jiān)控等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和“第一個版本”的操作規(guī)程。即在注

54、冊批生產(chǎn)前應(yīng)完成所有的標(biāo)準(zhǔn)和SOP，而不是在生產(chǎn)之后申報前完成！ 體現(xiàn)新藥注冊的GMP化，是實(shí)現(xiàn)商業(yè)化大生產(chǎn)的保證！ -根據(jù)中試研究的結(jié)果和商業(yè)化大生產(chǎn)的批量規(guī)模，制定出注冊批樣品的生產(chǎn)批量，制備工藝過程和“驗(yàn)證方案”。-工藝驗(yàn)證是指按照研究確定的工藝操作規(guī)程和參數(shù)、連續(xù)不變的制備3批以上樣品！生產(chǎn)過程中的任何改變均不能算作工藝驗(yàn)證批次，只能屬于工藝不成熟所進(jìn)行的工藝研究范疇，需要重新驗(yàn)證。 如：某步反應(yīng)，第一批反應(yīng)時間在2、2.5、3小時取樣監(jiān)控反應(yīng)程度，結(jié)果2.5小時完成，工藝參數(shù)定位2.5小時；接著連續(xù)2批按照反應(yīng)2.5小時進(jìn)行。則第一批不能算工藝驗(yàn)證批次，這個時間應(yīng)該在之前已通過工藝參

55、數(shù)研究確定！如果反應(yīng)時間會隨批量變化，則應(yīng)該是通過對反應(yīng)的監(jiān)控來控制！57藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 3.3 注冊批樣品的制備和“驗(yàn)證”- 3.4 工藝驗(yàn)證-是指商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模的驗(yàn)證 按照工藝驗(yàn)證方案在今后商業(yè)化大生產(chǎn)的實(shí)際生產(chǎn)線上進(jìn)行的工藝驗(yàn)證，進(jìn)一步確認(rèn)申報工藝的大生產(chǎn)可行性。-大部分未做到 -只有當(dāng)申報資料能夠證明所提供的制備工藝?yán)碚撋戏峡茖W(xué)原理，各步工藝均有充足的試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)有的研究規(guī)模、物料控制、操作流程及主要設(shè)備均己基本與大生產(chǎn)一致，批數(shù)與各批產(chǎn)品的質(zhì)量均能反映出工藝具備一定的重現(xiàn)性，則基本能證明該申報工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性。 -存在的主要問題： （1

56、）從實(shí)驗(yàn)室研究規(guī)模直接跳躍到注冊批，無與生產(chǎn)設(shè)備原理基本一致的中間規(guī)模的多批次中試研究-可靠性差，生產(chǎn)工藝參數(shù)無依據(jù)！ （2）批量低，與商業(yè)化大生產(chǎn)不相匹配-無法證明大生產(chǎn)的可行性！ （3）把注冊批的工藝驗(yàn)證誤認(rèn)為就是“工藝驗(yàn)證”！ （4）新分類注冊已改為備案后的一批制，報產(chǎn)時必須達(dá)到大生產(chǎn)規(guī)模，以前的情況在今后不應(yīng)該再出現(xiàn)。58藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 3.4 工藝驗(yàn)證-是指商業(yè)化大生 注冊生產(chǎn)樣品批量的最新要求： 在今后大生產(chǎn)的生產(chǎn)線上按照GMP驗(yàn)證過的可正常生產(chǎn)的最低至最大批量之間制備注冊生產(chǎn)用的三批樣品，如是最低批量，商業(yè)化大生產(chǎn)在此基礎(chǔ)上放大2-3倍。 不可以在中試

57、線做注冊生產(chǎn)樣品，在大生產(chǎn)線做商業(yè)化生產(chǎn)樣品！ -通過研發(fā)階段對工藝的認(rèn)知、工藝對質(zhì)量的影響等，形成一整套生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并在上市后的整個生命周期內(nèi)不斷完善。 以上部分資料可以在“3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)”部分詳細(xì)提供，此部分主要是以總結(jié)的形式表現(xiàn)。59 生產(chǎn)信息工藝驗(yàn)證和評價藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 注冊生產(chǎn)樣品批量的最新要求：59 生產(chǎn)信息 1. 該項(xiàng)資料的目的 -通過對整個工藝研發(fā)過程的詳細(xì)綜述與數(shù)據(jù)分析，證明工藝的合理性。 2. 技術(shù)要求 2.1 提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)），重視對基因毒性雜質(zhì)的分析與控制 。 制備路線應(yīng)有充分的依

58、據(jù) 提供必要的、比較權(quán)威的文獻(xiàn)資料，并說明是完全參照文獻(xiàn)工藝還是在文獻(xiàn)工藝的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)。 -如采用文獻(xiàn)工藝，應(yīng)對文獻(xiàn)工藝的合理可行性進(jìn)行分析 -如采用創(chuàng)新路線或創(chuàng)新的反應(yīng)，應(yīng)詳細(xì)提供相應(yīng)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為支持，并分析其是否符合現(xiàn)有的科學(xué)認(rèn)知。工藝路線選擇的案例如下：603.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 生產(chǎn)信息藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 1. 該項(xiàng)資料的目的603.2.S61例1：非布司他合成路線（1）以2為起始物料，可以包括形成母核的過程，質(zhì)量控制更全面。（2）以5為起始物料，通過3步反應(yīng)，且包括溴代異丁烷的關(guān)鍵工藝步驟和質(zhì)量控制。（3）以6為起始物料路線較短，不合理。藥

59、品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/202261例1：非布司他合成路線（1）以2為起始物料，可以包括形成合成路線以兩個主要基團(tuán)（已可市場化的成熟化合物）的對接反應(yīng)形成原型化合物，再成磺酸鹽。但需要在資料中提供兩個起始物料的合成工藝路線，以及詳細(xì)的質(zhì)量控制研究資料。例2：甲磺酸伊馬替尼（Imatinib Mesylate）62藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022合成路線以兩個主要基團(tuán)（已可市場化的成熟化合物）的對接反應(yīng)形例3：奧美沙坦酯（Olmesartan Medoxomi I）63藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022例3：奧美沙坦酯（Olmesartan Medoxomi 合成路線是

60、中間體1催化加氫得對映異構(gòu)體2和3，2和3水解斷開酰氨鍵，可以不用對映體拆分的方法，僅通過結(jié)晶即可得到單一構(gòu)型的產(chǎn)物4。 因此需要對中間體4和成品進(jìn)行相關(guān)對映異構(gòu)體雜質(zhì)的檢查控制。 假如直接以4與另一有3步以上工藝制備得到的無手性碳的基團(tuán)對接制備成品，則工藝不可行。因工藝的關(guān)鍵步驟在含有手性化合物基團(tuán)的獲得，至少要從消旋體拆分開始！例4：阿塞那平（Asrnspine）64藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)10/5/2022 合成路線是中間體1催化加氫得對映異構(gòu)體2和3，2和3依沙比酮是一種微管抑制劑類抗腫瘤藥物，屬于大環(huán)內(nèi)酰胺類化合物，Bristol-Myers Squibb公司以埃博霉素為原料（從粘細(xì)