【醫(yī)學(xué)課件之抗生素】氨基甙類與多粘菌素類抗生素

1、【醫(yī)學(xué)課件之抗生素】氨基甙類與多粘菌素類抗生素第三十八章 氨基甙類與多粘菌素類抗生素第一節(jié) 氨 基 甙 類氨基甙類(aminoglycosides)主要包括鏈霉素、新霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素，以及半合成的阿米卡星、奈替米星等。氨基甙類抗生素的基本結(jié)構(gòu)是氨基環(huán)醇環(huán)與一個(gè)或多個(gè)氨基糖通過糖甙鍵與之結(jié)合，形成化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的復(fù)合物。由于結(jié)構(gòu)上的共性，決定了這類抗生素具有一些共同特點(diǎn)。第三十八章 氨基甙類與多粘菌素類抗生素第一節(jié) 氨 一、氨基甙類的共同特點(diǎn)【體內(nèi)過程】 為高極性陽離子，水溶性好，性狀穩(wěn)定。藥物解離度大，脂溶性小，在胃腸道極少吸收?？诜捎糜谖改c道消毒，堿性環(huán)境中作用強(qiáng)。注射后氨

2、基甙類吸收迅速完全，3090min達(dá)到峰濃度。除鏈霉素外，很少與血漿蛋白結(jié)合。在分泌液及組織液中的濃度均低，唯有腎皮質(zhì)及內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴中濃度高，為引起腎、耳毒性的主要原因。一、氨基甙類的共同特點(diǎn)【體內(nèi)過程】 為高極性陽離子，水溶性【醫(yī)學(xué)課件之抗生素】氨基甙類與多粘菌素類抗生素【醫(yī)學(xué)課件之抗生素】氨基甙類與多粘菌素類抗生素【抗菌作用機(jī)制】氨基甙類為速效殺菌劑，對靜止期細(xì)菌也有較強(qiáng)作用，殺菌作用為濃度依賴性。抗生素后效應(yīng)(pstantibiotic effect,PAE)，是指細(xì)菌短暫接觸抗生素后，雖然抗生素血清濃度降至最低抑菌濃度以下或已消失后，對微生物的抑制作用依然持續(xù)一定時(shí)間，為氨基甙類抗生

3、素的特征。此種效果的持續(xù)時(shí)間為濃度依賴性，這些特性或許可說明氨基甙類一天給藥一次的療法。與每天分次給藥同樣有效。PAE在臨床給藥方案設(shè)計(jì)及合理用藥方面具有重要意義?！究咕饔脵C(jī)制】氨基甙類為速效殺菌劑，對靜止期細(xì)菌也有較強(qiáng)作【抗菌作用機(jī)制】氨基甙類通過革蘭氏陰性菌外膜上的微水孔(porin蛋白形成)進(jìn)入胞周隙，然后經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)入胞質(zhì)膜(內(nèi)膜)，這一過程可被2價(jià)陽離子、高滲摩爾濃度及厭氧、缺氧環(huán)境阻斷或抑制。進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后，氨基甙類與細(xì)菌核糖體結(jié)合，干擾細(xì)菌蛋白合成?！究咕饔脵C(jī)制】氨基甙類通過革蘭氏陰性菌外膜上的微水孔(po【抗菌作用機(jī)制的具體環(huán)節(jié)】與30S亞基結(jié)合以及在mRNA起始密碼子上，通過

4、固定30S50S核糖體復(fù)合物而干擾蛋白質(zhì)合成的起始階段。由于30S50S復(fù)合物使下游程序的mRNA翻譯完結(jié)和解開，異常的起動(dòng)復(fù)合物(稱鏈霉素單體)堆積，阻斷信息的進(jìn)一步翻譯。【抗菌作用機(jī)制的具體環(huán)節(jié)】與30S亞基結(jié)合以及在mRNA起【抗菌作用機(jī)制】氨基甙類與30S亞基結(jié)合也引起mRNA錯(cuò)譯，導(dǎo)致：隨核糖體復(fù)合物解開，翻譯過早終止，產(chǎn)生無意義的肽鏈，形成錯(cuò)誤的氨基酸，導(dǎo)致無功能蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。這些異常蛋白可能插入細(xì)胞膜，使細(xì)胞膜發(fā)生斷裂，導(dǎo)致通透性改變，并進(jìn)一步加重細(xì)胞膜的滲漏，加速氨基甙類轉(zhuǎn)運(yùn)及攝入量，細(xì)胞內(nèi)的鉀離子、腺嘌呤、核苷酸等重要物質(zhì)外漏，導(dǎo)致細(xì)胞迅速死亡。見圖38-2【抗菌作用機(jī)制】氨

5、基甙類與30S亞基結(jié)合也引起mRNA錯(cuò)譯，細(xì)菌蛋白質(zhì)合成細(xì)菌蛋白質(zhì)合成可分為三個(gè)階段：1起始階段 30S亞基在起動(dòng)因子F3參與下與新生成的mRNA結(jié)合成復(fù)合物，在F1、F2因子參與、GTP供能下，再接上第一個(gè)甲酰蛋氨酰-tRNA，并結(jié)合于50S亞基的肽酰基結(jié)合部位(P位)，形成70S始動(dòng)復(fù)合物。細(xì)菌蛋白質(zhì)合成細(xì)菌蛋白質(zhì)合成可分為三個(gè)階段：細(xì)菌蛋白質(zhì)合成2肽鏈延伸階段 新的氨基酰-tRNA按mRNA的密碼要求，在GTP、延伸因子(EF)參與下，進(jìn)入核蛋白體50S亞基的氨基酰接受部位(A位)，在肽酰轉(zhuǎn)移酶作用下聯(lián)結(jié)成肽鏈。此時(shí)，P位上的tRNA被釋放回到胞質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)其它相應(yīng)的氨基酸，核蛋白體30S亞

6、基上的mRNA發(fā)生移位，把帶有肽鏈的tRNA從A位移至P位?？粘龅腁位又接受新的氨基酰-tRNA，如此反復(fù)使肽鏈不斷延長。細(xì)菌蛋白質(zhì)合成2肽鏈延伸階段 新的氨基酰-tRNA按mR細(xì)菌蛋白質(zhì)合成3終止階段 當(dāng)mRNA出現(xiàn)終止信號時(shí)，終結(jié)釋放因子進(jìn)入A位，釋放已形成的肽鏈，盤繞成為特殊構(gòu)型蛋白質(zhì)。70S復(fù)合物又解離為30S和50S亞基。重新參與蛋白質(zhì)合成。細(xì)菌蛋白質(zhì)合成3終止階段 當(dāng)mRNA出現(xiàn)終止信號時(shí)，終結(jié)【耐藥性】由耐藥菌產(chǎn)生的一系列鈍化酶能通過磷?；?，腺苷?；蛞阴；被邦惤Y(jié)構(gòu)中的羥基或氨基而使抗生素失活。這些酶的遺傳信息主要通過結(jié)合、作為質(zhì)粒和耐藥轉(zhuǎn)移因子的轉(zhuǎn)移而獲得。這些質(zhì)粒廣泛傳播

7、，已顯著地降低了卡那霉素及慶大霉素和妥布霉素的臨床應(yīng)用。【耐藥性】由耐藥菌產(chǎn)生的一系列鈍化酶能通過磷?；?，腺苷酰化或【耐藥性】阿米卡星由于側(cè)鏈的保護(hù)，對這類酶的滅活不敏感。亦可由于細(xì)菌細(xì)胞壁滲透性改變或細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)異常，使藥物不能進(jìn)入內(nèi)而產(chǎn)生耐藥。對鏈霉素的耐藥，系細(xì)菌核糖體結(jié)構(gòu)的改變，特異性影響鏈霉素與之結(jié)合，而不影響其他氨基甙類的結(jié)合?！灸退幮浴堪⒚卓ㄐ怯捎趥?cè)鏈的保護(hù)，對這類酶的滅活不敏感。亦可【不良反應(yīng)】所有氨基甙類均具有可逆或不可逆的前庭、耳蝸神經(jīng)和腎毒性。1耳毒性 由于藥物在內(nèi)耳蓄積，可使感覺毛細(xì)胞發(fā)生退行性和永久性改變。對前庭器的損害如眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫、平衡失調(diào)，發(fā)生率依次為

8、:新霉素(已少用)卡那霉素鏈霉素慶大霉素妥布霉素奈替米星。對耳蝸神經(jīng)的損害表現(xiàn)為耳鳴、聽力減退，或耳聾，并可發(fā)生于停藥數(shù)周之后，一旦聽力喪失，即使停藥也不可能恢復(fù)?！静涣挤磻?yīng)】所有氨基甙類均具有可逆或不可逆的前庭、耳蝸神經(jīng)和1耳毒性應(yīng)注意觀察耳鳴、眩暈等早期癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)及早停藥。對年老人、腎功能不良患者、使用高劑量和(或)長療程者，宜通過血藥濃度監(jiān)測調(diào)整劑量。孕婦禁用，避免與有耳毒性的高效利尿藥合用。對聽力損害的發(fā)生率依次為:新霉素卡那霉素阿米卡星慶大霉素妥布霉素鏈霉素。1耳毒性應(yīng)注意觀察耳鳴、眩暈等早期癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)及早停藥。2腎毒性由于氨基甙類主要經(jīng)腎排泄，尿藥濃度高，并在腎蓄積。可損害

9、腎小管上皮細(xì)胞，表現(xiàn)為蛋白尿、管形尿、嚴(yán)重者可致氮質(zhì)血癥及無尿癥，因此老年人、腎功能不全者慎用，忌與腎毒性藥物合用。絕大部分的腎功能損害是可逆的，但這種損害導(dǎo)致腎排泄藥物減弱而增強(qiáng)了耳毒性，應(yīng)引起足夠重視。在常用劑量時(shí)，各藥腎損害發(fā)生率依次為:新霉素卡那霉素妥布霉素鏈霉素奈替米星。2腎毒性由于氨基甙類主要經(jīng)腎排泄，尿藥濃度高，并在腎蓄積。3.神經(jīng)肌肉阻斷作用對神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重者可發(fā)生肌肉麻痹，甚至呼吸暫停。大多數(shù)發(fā)作與同時(shí)使用全身麻醉劑或肌肉松弛劑有關(guān)。氨基甙類能與突觸前膜上的鈣結(jié)合部位結(jié)合，從而阻止乙酰膽堿釋放?？捎免}劑或新斯的明等膽堿酯酶抑制劑治療。3.神經(jīng)肌肉阻斷作用對神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)

10、阻滯，嚴(yán)重者可發(fā)生肌肉麻4過敏反應(yīng)氨基甙類偶爾也會引起過敏反應(yīng)，如皮疹，血管神經(jīng)性水腫、發(fā)熱、剝脫性皮炎、胃炎，也可引起過敏性休克，尤其是鏈霉素，應(yīng)引起警惕。一旦發(fā)生，應(yīng)靜注鈣劑及皮下或靜脈注射腎上腺素等搶救。4過敏反應(yīng)氨基甙類偶爾也會引起過敏反應(yīng)，如皮疹，血管神經(jīng)性二、各種氨基甙類特點(diǎn)及應(yīng)用鏈霉素 streptomycin目前僅用于某些不常見感染，首選用于治療鼠疫和兔熱病。通常與其他抗菌藥合用，如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎(由腸球菌、D組鏈球菌及各類口腔鏈球菌引起)采用青霉素G與鏈霉素治療有協(xié)同效，但現(xiàn)已完全由青霉素+慶大霉素取代。與其他藥物聯(lián)合還用于結(jié)核病早期治療。二、各種氨基甙類特點(diǎn)及應(yīng)用鏈霉素 s

11、treptomycin慶大霉素 gentamicin由于價(jià)廉，療效可靠，用于治療許多嚴(yán)重的革蘭氏陰性桿菌感染，為氨基甙類中的首選藥。然而，在一些醫(yī)院中，微生物耐藥性的出現(xiàn)如大多數(shù)革蘭氏陰性需氧菌等耐藥已變?yōu)橐粋€(gè)嚴(yán)重問題，可能限制其未來應(yīng)用。慶大霉素 gentamicin由于價(jià)廉，療效可靠，用于治療許慶大霉素慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星和奈替米星可以替換使用，治療下列大多數(shù)感染，但慶大霉素價(jià)格相對低，使用經(jīng)驗(yàn)豐富，故多被選用。最常應(yīng)用治療的為銅綠假單孢菌、腸桿菌屬、克雷伯菌(肺炎桿菌)及沙雷菌屬等引起的泌尿道感染、菌血癥，燒傷感染、骨髓炎、肺炎、腹膜炎及中耳炎等。慶大霉素慶大霉素、妥布霉素、阿米

12、卡星和奈替米星可以替換使用，慶大霉素對無并發(fā)癥的泌尿道感染，一般不選用氨基甙類，一旦致病微生物被分離確定，應(yīng)選用對其敏感的低毒抗菌藥。對于各類革蘭氏陰性細(xì)菌引起的肺炎，一般主張與一種-內(nèi)酰胺類合用，單用氨基甙類療效不佳?？膳c青霉素聯(lián)用治療腸球菌性心內(nèi)膜炎。慶大霉素對無并發(fā)癥的泌尿道感染，一般不選用氨基甙類，一旦致病慶大霉素對于有粒細(xì)胞減少癥患者發(fā)生的銅綠假單孢菌及其他革蘭氏陰性桿菌敗血癥，用抗銅綠假單孢菌青霉素與上述氨基甙類中任何一種聯(lián)合，協(xié)同療效好。合并用藥中應(yīng)注意青霉素與氨基甙類混合時(shí)有體外滅活作用，不可同時(shí)將兩種藥液混合注射或滴注。慶大霉素還可口服用于腸道感染、腸道術(shù)前準(zhǔn)備及局部用于皮肽

13、感染等。慶大霉素對于有粒細(xì)胞減少癥患者發(fā)生的銅綠假單孢菌及其他革蘭氏妥布霉素 tobramnycin其抗菌活性、臨床應(yīng)用與藥動(dòng)學(xué)特征和慶大霉素相似，但抗銅綠假單孢菌作用較慶大霉素強(qiáng)24倍。通常與一種抗銅綠假單孢菌青霉素、氨曲南或頭孢他啶合用，治療銅綠假單孢菌引起的各種感染妥布霉素 tobramnycin其抗菌活性、臨床應(yīng)用與藥動(dòng)學(xué)阿米卡星 amikacin為卡那霉素的半合成衍生物，其抗菌譜為本類中最寬者，而且對滅活氨基甙類的酶有耐受性。因而廣泛用于治療醫(yī)院中對慶大霉素及妥布霉素耐藥的革蘭氏陰性桿菌感染和大多數(shù)需氧革蘭氏陰性桿菌感染。并對結(jié)核分枝桿菌有效。阿米卡星 amikacin為卡那霉素的半

14、合成衍生物，其抗菌奈替米星 netilmicin藥動(dòng)學(xué)特征及劑量與慶大霉素和妥布霉素相似，抗需氧革蘭氏陰性桿菌譜廣，像阿米卡星一樣，不被大多數(shù)鈍化酶失活。可用于治療敏感的腸桿菌屬和其他需氧的革蘭氏的性桿菌引起的嚴(yán)重感染，以及除腸球菌外的某些慶大霉素耐藥菌株所致感染。奈替米星 netilmicin藥動(dòng)學(xué)特征及劑量與慶大霉素和卡那霉素 kanamycin由于抗菌譜較窄已很少使用。一直與其他有效藥合并用于治療結(jié)核。由于耳、腎毒性危險(xiǎn)性，僅用于治療對第一線藥物均有耐藥性的多種耐藥菌患者。還可口服作為肝昏迷的輔助治療藥。卡那霉素 kanamycin由于抗菌譜較窄已很少使用。一直與新霉素 neomycin

15、屬廣譜抗生素，局部使用。一直被廣泛用于敏感細(xì)菌引起的各種皮膚和粘膜感染，如燒傷、傷口潰瘍等。然而，此種治療并不能根除損傷部位的細(xì)菌。口服很少吸收，毒性小，可用于腸道感染及腸道消毒。新霉素不能注射給藥，因會引起嚴(yán)重的腎、耳毒性。新霉素 neomycin屬廣譜抗生素，局部使用。一直被廣泛大觀霉素 spectinomycin由鏈霉菌所產(chǎn)生的一種氨基環(huán)醇類(aminocyclitols)抗生素，主要對淋球菌有很強(qiáng)的抗菌活性，6.3mg/L可抑制大多數(shù)淋球菌。肌注2g，1h達(dá)血藥峰濃度100mg/L，t1/2約2.5h。藥物主要經(jīng)尿排泄。臨床唯一適應(yīng)證是無并發(fā)癥的淋病，并僅用于對第一線藥物如青霉素、四環(huán)素等耐藥的淋病，或?qū)?內(nèi)酰胺類、喹諾酮類不能耐受或過敏患者。大觀霉素 spectinomycin由鏈霉菌所產(chǎn)生的一種氨第二節(jié) 多粘菌素類包括多粘菌素B(polymyxinB)及粘菌素(colistin,多粘菌素E polymyxinE)，分別從多粘桿菌及粘桿菌培養(yǎng)液中提得。二者