抗腫瘤藥物療效評估標準變遷課件

1、新時代下腫瘤藥物療效評估標準的變遷1方 勇浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內科新時代下腫瘤藥物療效評估標準的變遷1方 勇多年來全球科研工作者致力于尋找更為有效的藥物或方案以提高腫瘤療效客觀評價腫瘤治療的療效顯得尤為重要在抗腫瘤新藥的臨床試驗中更是如此實體瘤療效評估標準的發(fā)展需要治療后的評價標準多年來全球科研工作者致力于尋找更為有效的藥物或方案以提高腫瘤 () () 實體瘤療效評估標準的演變實體瘤指南肝癌指南 () () 實體瘤療效評估標準的演變實體瘤指 年美國等正式發(fā)表標準：采用單徑測量代替雙徑測量保留標準中的、概念相比標準，更精確、簡便、重復性好，同時增加了治療機會，進行全面 評估，并引進了

2、影像學新概念 標準以腫瘤大小的變化作為判斷療效的標準特點療效不足測量腫瘤最大長徑: 所有目標病灶消失 :基線病灶長徑總和縮 小: 縮小未達或增加未 到: 病灶長徑總和增加 或出現(xiàn)新病灶. 當腫瘤形態(tài)不規(guī)則或瘤體在治療后發(fā)生不均勻性退縮時,是否還適用未知. 評價淋巴瘤等腫瘤療效評價時未涉及. 以穩(wěn)定腫瘤細胞為主要目的的分子靶向藥物，并不完全適用 年美國等正式發(fā)表標準： 標準以腫瘤大小的變化作為判斷外科治療放療免疫治療化療目前的腫瘤治療方案抗血管生成藥物治療 靶向治療介入栓塞治療射頻消融治療外科治療放療免疫治療化療目前的腫瘤治療方案抗血管生成藥物治療然而，新的治療帶來新的評價需求抗血管生成藥物治療

3、、等小分子靶向藥物的臨床應用提出了新的評價需求經(jīng)血管介入栓塞治療、放射治療、消融治療等局部治療療效評估的困惑需要新的評價標準：更準確、全面、客觀然而，新的治療帶來新的評價需求抗血管生成藥物治療、等小分子靶主要內容抗血管生成藥物與抗細胞增殖藥物不同的作用機制和療效評估免疫治療及療效評估分子靶向藥物治療及療效評估介入栓塞治療及射頻消融治療療效評估主要內容抗血管生成藥物與抗細胞增殖藥物不同的作用機制和療效評持續(xù)血管生成是腫瘤發(fā)生的前提，浸潤及轉移的關鍵 , . ,(); . : , , , . : 持續(xù)的高表達導致新生血管生成，貫穿腫瘤生長始終VEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTG

4、Fb-1PIGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin持續(xù)血管生成是腫瘤發(fā)生的前提，浸潤及轉移的關鍵 , . ,抗血管生成治療作用于腫瘤微環(huán)境，與抗細胞增殖藥物有不同的機制受體酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)(瑞格非尼, 舒尼替尼, 索拉非尼, 帕唑帕尼， 凡德他尼, 阿帕替尼法米替尼)抗VEGFR MAbs (雷莫蘆單抗)信號傳導RRKKVEGF抗VEGF MAbs (貝伐珠單抗)可溶性受體(VEGF Trap, 阿柏西普) VEGFRVEGF , . ； . ; ; . . EGFRRASRAFMEKMAPK

5、AktPI3K細胞增殖細胞存活增長因子抗血管生成治療作用于腫瘤微環(huán)境，與抗細胞增殖藥物有不同的機制療效表現(xiàn)：作用于腫瘤微環(huán)境 直接作用于腫瘤細胞抗細胞增殖腫瘤直徑縮小抗血管生成除了直徑變化，還有密度減低 , . .抗細胞增殖抗血管生成 , . .現(xiàn)有評價標準：僅評價腫瘤直徑，缺乏腫瘤密度的評價療效 評價指標腫瘤最大徑用常規(guī)方法測量；螺旋測量所有靶病變完全消失靶病變最大徑之和縮小變化處于部分緩解和進展之間靶病變最大徑之和增大或出現(xiàn)新病灶 標準 標準測量病灶的數(shù)目每個器官最多個，總數(shù)不超過個每個器官最多個靶病灶，總數(shù)不超過個淋巴結未指定靶病灶短徑，良性病灶病灶緩解定義 淋巴未指定 長徑的總和增大；

6、出現(xiàn)新病灶 淋巴結短徑必須 長徑的總和增大；出現(xiàn)新病灶；絕對值增加非靶病灶緩解定義明顯的進展明顯的進展代表總體疾病狀態(tài)，并不指單一病灶影像學評估： 腫瘤退縮表現(xiàn)：數(shù)目減少、大小變小現(xiàn)有評價標準：僅評價腫瘤直徑，缺乏腫瘤密度的評價療效 評價指對的亞組分析顯示：即便是或患者，貝伐珠單抗仍可獲得生存獲益 , . , ().客觀緩解（）無法預測患者對于貝伐珠單抗顯著的生存獲益無應答者( )：或或無法評估的患者對的亞組分析顯示：即便是或患者，貝伐珠單抗仍可獲得生存獲益 瑞格非尼治療出現(xiàn)空洞患者的預后45301509.1200.038.7P0.01安慰劑(n=33)瑞戈非尼(n=75)伴有空洞性肺轉移的患

7、者(%)第8周基線基線時與第8周肺轉移灶發(fā)生空洞的情況(根據(jù)治療組：瑞戈非尼vs安慰劑)瑞戈非尼治療組可評估患者(n=73)第8周的影像學療效(根據(jù)空洞的發(fā)生/增加)806040020P=0.01529.660.9第8周伴有PD的患者(%)治療后有空洞的患者治療后無空洞的患者基線時()與第周()結果比較:接受瑞戈非尼治療的例患者在第周出現(xiàn)空洞性肺轉移(紅色箭頭代表伴有空洞發(fā)生增加) 瑞格非尼治療出現(xiàn)空洞患者的預后45301509.1200.0形態(tài)學：結直腸癌肝轉移的評價標準探索貝伐珠單抗聯(lián)合化療特異的影像學評估標準： , . ().形態(tài)學分級轉移灶整體密度 邊界邊緣強化密度不均厚，邊界不清可有

8、混合密度可變如果初始存在，部分消失均質，低密度薄，邊界清晰如果初始存在，完全消失形態(tài)學分級療效變化最佳緩解組或組 組部分緩解組 組無緩解組別無變化或增加形態(tài)學療效評價初始隊列（手術組），來自. . 癌癥中心結直腸癌肝轉移()均接受一線化療后行肝切除中位隨訪時間個月( 個月)驗證隊列（不可切除組），來自. . 癌癥中心無法切除的結直腸癌肝轉移()均接受化療治療中位隨訪時間個月( 個月) 分別使用形態(tài)學標準和評估緩解，并分析其同病理緩解和患者生存的相關性形態(tài)學：結直腸癌肝轉移的評價標準探索貝伐珠單抗聯(lián)合化療特異的貝伐珠單抗治療不同療效評價標準患者實例 , . ().很多腫瘤治療后退縮呈現(xiàn)囊性病變而

9、影像學病灶的消失卻相對較少 評價，形態(tài)學為部分有效的患者實例評價，形態(tài)學為顯著有效的患者實例貝伐珠單抗治療不同療效評價標準患者實例 , . ().很形態(tài)學分級和標準與均與殘余腫瘤細胞比例相關性比較抗血管治療評價標準的探索 , . ().對病理完全緩解或大部分緩解，形態(tài)學顯著有效和部分緩解（）的預測敏感性相似： ，對病理少量緩解，形態(tài)學部分有效或無效比疾病穩(wěn)定或進展（ ）有更好的預測特異性： ，形態(tài)學分級和標準與均與殘余腫瘤細胞比例相關性比較抗血管治療評形態(tài)學分級同顯著相關，而標準與無顯著相關性抗血管治療評價標準的探索 , . ().手術切除患者有不可切腫瘤灶患者形態(tài)學分級同顯著相關，而標準與無

10、顯著相關性抗血管治療評價標準其他評估方法仍需進一步探索 (灌注成像)對抗腫瘤血管靶向藥物(如貝伐珠單抗)尤為重要關注血流速度及血流量變化基線顯示肝轉移和靶病灶(紫色環(huán))使用干擾素18周后轉移灶血流速度無明顯變化加用貝伐珠單抗2天后，血流較基線顯著減少，并維持到18周血容量也明顯減少 , . . ()； , . . (). (動態(tài)增強磁共振)多項研究發(fā)現(xiàn)參數(shù)的改變與索拉非尼、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等的療效顯著相關2.貝伐后病灶中心出現(xiàn)大塊壞死3.貝伐后腫瘤血流灌注幾乎沒有任何變化貝伐珠單抗治療前后的血管療效其他評估方法仍需進一步探索 (灌注成像)基線顯示肝轉移使用干主要內容抗血管生成藥物與抗細胞

11、增殖藥物不同的作用機制和療效評估免疫治療及療效評估分子靶向藥物治療及療效評估介入栓塞治療及射頻消融治療療效評估主要內容抗血管生成藥物與抗細胞增殖藥物不同的作用機制和療效評產生的背景：免疫治療抗腫瘤效果的出現(xiàn)比細胞毒藥物需要更長的時間；免疫治療的療效可能出現(xiàn)于傳統(tǒng)意義的之后；已發(fā)生的患者在治療過程中輕易終止免疫治療并不恰當；治療中允許臨床意義不明顯的（比如其余病灶有療效的同時出現(xiàn)小的新發(fā)病灶）；長期的患者可以預示獲得客觀緩解產生的背景：免疫治療抗腫瘤效果的出現(xiàn)比細胞毒藥物需要更長的時 臨床效應免疫細胞的激活起始較早可測定的臨床效應出現(xiàn)于不同的時間節(jié)點*腫瘤體積可能包括免疫細胞的滲入及腫瘤細胞Ip

12、i暴露于細胞活化細胞反應 超過周者未被標明腫瘤總體積*IpiIpiIpiIpiIpiIpi , . . () 臨床效應免疫細胞的激活起始較早可測定的臨床效應出現(xiàn)于不同治療晚期惡黑的種反應形式 () , 治療晚期惡黑的種反應形式 () , Nivolumab免疫相關療效評價標準的更新 , . ().在的和臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)()被標準評估為的患者，根據(jù)標準可評估為或在中，治療后經(jīng)定義為的患者，仍可從繼續(xù)治療中獲益，腫瘤負荷減小評價 ()新可測量病灶( )算入腫瘤負荷新不可測量病灶( )非，但不能納入連續(xù)兩次觀察（間隔周）所有病灶消失連續(xù)兩次觀察（間隔周）所有病灶消失連續(xù)兩次觀察（間隔周）所有病灶直徑

13、減少連續(xù)兩次觀察（間隔周）腫瘤負荷減少 病灶直徑較基線下降不足 ，或增大不足 腫瘤負荷較基線下降不足，或增大不足 病灶直徑較基線增加至少，和( 或) 出現(xiàn)新發(fā)病灶連續(xù)兩次觀察（間隔周）腫瘤負荷較基線增加至少Nivolumab免疫相關療效評價標準的更新 , . . () , 假性進展： (） , 假性進展： (） , 假性進展：假性進展：怎么判斷是否假性進展：在患者使用類抗體出現(xiàn)腫瘤增大的時候（個月之后影像檢查），考慮利用其他指標判斷假性進展，比如患者的疼痛感、食欲、疲勞感、體重和患者自身的感覺等。假性進展發(fā)生的概率并不高，一般認為小于。怎么判斷是否假性進展：在患者使用類抗體出現(xiàn)腫瘤增大的時候（

14、個主要內容抗血管生成藥物與抗細胞增殖藥物不同的作用機制和療效評估免疫治療及療效評估分子靶向藥物治療及療效評估介入栓塞治療及射頻消融治療療效評估主要內容抗血管生成藥物與抗細胞增殖藥物不同的作用機制和療效評靶向治療與傳統(tǒng)治療的區(qū)別 傳統(tǒng)治療靶向治療作用機制針對快速增殖的細胞發(fā)揮細胞毒作用靶向作用于引起腫瘤發(fā)生的關鍵分子療效相關因素傳統(tǒng)化療在一定范圍內的藥效與劑量成正比關系靶向治療是與靶分子表達、生物學特征有關療效評價標準標準總生存、疾病控制率等療效特點客觀有效率較高（）疾病控制率較高（）不良反應骨髓抑制明顯，毒副反應大，患者耐受差相對輕微，患者耐受良好靶向治療與傳統(tǒng)治療的區(qū)別 傳統(tǒng)治療靶向治療作用

15、機制針對快速增標準在肝癌中的應用 , . ; ().評價 (指南)所有靶病灶消失所有靶病灶的任何腫瘤內動脈增強消失以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶直徑總和至少減少以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶變量(動脈期增強)直徑總和至少減少任何既不符合也不符合的情況任何既不符合也不符合的情況治療開始時以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶直徑至少增加治療開始時以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶變量(動脈期增強)直徑總和至少增加美國肝病研究協(xié)會；國立癌癥研究所雜志傳統(tǒng)RECIST標準肝癌標準患者不同評價標準療效評價實例標準在肝癌中的應用 , . ; ().評價 (指南傳統(tǒng)療效標準的局限性不能反映靶向藥物導致

16、的腫瘤壞死基線月隨訪月隨訪體積()壞死 , . .索拉非尼治療索拉非尼治療后個月索拉非尼治療后個月索拉非尼治療晚期肝細胞癌傳統(tǒng)療效標準的局限性不能反映靶向藥物導致的腫瘤壞死基線月隨采用標準評價靶向藥物療效：更能準確評估比較 、在索拉非尼治療晚期療效評估中的作用 .*客觀有效率（）采用標準評價靶向藥物療效：比較 、在索拉非尼治療晚期療效評估靶向藥物治療：療效評估與患者生存預后以標準評估為 的患者預后明顯好于病人中位為：個月 個月，以標準評估為的名患者 以標準評估為 名， 名， 名 中位分別為 個月，個月以及個月 . .（標準）（標準）靶向藥物治療：療效評估與患者生存預后以標準評估為 的患者預現(xiàn)有

17、評價藥物療效的技術手段與方法方法優(yōu)勢缺陷應用微血管密度測定直觀、定量、檢查技術成熟受取材的影響；有創(chuàng)，無法長期隨訪目前臨床反映血管生成的“金標準”雙能量增強偽彩編碼形象，更加準確反映病變內部對比例分布狀態(tài)；虛擬平掃技術減少放射線照射量評價參數(shù)少，只能通過值簡潔反映腫瘤血管生成主要用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺栓塞診斷，未廣泛應用于腫瘤血管生成灌注和灌注技術成熟，通過各種參數(shù)反映腫瘤微循環(huán)血流動力學改變結果與建模方式密切向光，不同廠商和機器結果不能通用，只能自身比較；運動影響較大，成像過程中需要進行制動或呼吸門控臨床和動物實驗廣泛證實灌注參數(shù)和微血管密度的相關性，臨床應用比較廣泛超聲檢查價格低廉，原理簡單

18、，對機體無任何損害不能反映病變全貌，空腔器官應用受限實體腫瘤(前列腺癌、肝癌和乳腺癌)中廣泛證實和應用成像通過代謝狀態(tài)間接反映血管分布和生成價格昂貴，放射性物質污染也被證實同微血管密度相關，臨床常規(guī)應用 , . ; ().現(xiàn)有評價藥物療效的技術手段與方法方法優(yōu)勢缺陷應用微血管密度測臨床其他瘤種現(xiàn)有以外的評價標準伊馬替尼治療藥物GIST腫瘤類型CHOI評估標準腎細胞癌MASS舒尼替尼索拉非尼肝癌mRECISTPD1/PDL1腎癌、黑色素瘤等irRC臨床其他瘤種現(xiàn)有以外的評價標準伊馬替尼治療藥物GIST腫瘤類標準：來源及療效評價方法年，發(fā)現(xiàn)在中以為標準，與腫瘤直徑相比，腫瘤密度能更有效地評估伊馬替

19、尼的療效 , , . .伊馬替尼治療前：HU=87（CT值），F(xiàn)DG-PET高代謝伊馬替尼治療后：HU=29，F(xiàn)DG-PET無代謝療效 評價指標評價值(腫瘤密度)的變化 所有可測量病灶和不可測量病灶全部消失，無新病灶 腫瘤最長徑之和縮小，或腫瘤密度下降()，無新病灶 非 ，腫瘤相關癥狀無加重 腫瘤最長徑之和增加，或腫瘤密度 ()改變不符合標準；出現(xiàn)新病灶；瘤內新生結節(jié)或原瘤內新生結節(jié)體積增加標準：來源及療效評價方法年，發(fā)現(xiàn)在中以為標準， , , 伊馬替尼評價標準： . 伊馬替尼治療GIST后，CHOI標準評價與OS有良好相關性，而RECIST標準則未體現(xiàn)這種相關性 CHOI標準RECIST標準

20、 , . ()； . . , . , . . 達到（疾病穩(wěn)定）與達到（部分緩解）的患者生存期基本相同，獲得與治療反應的患者的臨床獲益是相似伊馬替尼評價標準： . 伊馬替尼治療GIST后，CH標準：晚期腎癌中的抗血管生成療效評價, , , 療效 標準良好緩解未出現(xiàn)新病灶；并包括下列任一一項：. 腫瘤大小縮小. 一個或多個實質性腫瘤病灶發(fā)生中心壞死或密度降低中等緩解不符合高度緩解或緩解不佳的標準緩解不良符合以下任一標準：. 腫瘤大小增大，且不伴有腫瘤中心壞死或密度降低. 新發(fā)轉移灶，腫瘤中心變實，或治療前密度較低無增強的病灶出現(xiàn)密度升高中心變實是指治療前腫瘤中心壞死，治療后腫瘤中心完全或接近完全密

21、度升高(增強) , . .：標準下，與患者無差異標準：晚期腎癌中的抗血管生成療效評價, , , 療效 標準良主要內容抗血管生成藥物與抗細胞增殖藥物不同的作用機制和療效評估免疫治療及療效評估分子靶向藥物治療及療效評估介入栓塞治療及射頻消融治療療效評估主要內容抗血管生成藥物與抗細胞增殖藥物不同的作用機制和療效評腫瘤的大小、數(shù)目的變化腫瘤內栓塞劑的存積情況腫瘤內壞死情況，是否有存活是否出現(xiàn)新病變：遠處轉移、新病灶、胸腹水等介入治療后的療效評估內容腫瘤的大小、數(shù)目的變化介入治療后的療效評估內容是否有存活？治療？肝臟左右葉多處碘油致密沉積灶，形態(tài)、大小、數(shù)目同前大致相仿。介入治療后的療效評估內容是否有存

22、活？治療？肝臟左右葉多處碘油致密沉積灶，形態(tài)、大小、肝左葉段腫瘤原發(fā)灶，后部可見致密碘油沉積，呈分葉狀結節(jié)，約*，較前有所縮小，好轉；其前部短徑約碘油缺乏區(qū)，亦較前縮小。有存活嗎？需要治療嗎？介入治療后的療效評估內容肝左葉段腫瘤原發(fā)灶，后部可見致密碘油沉積，呈分葉狀有存活嗎？標準以“存活腫瘤”作為評估標準 臨床指南推薦肝癌局部治療后腫瘤緩解評價應當考慮到瘤體的滅活 標準在有關肝癌介入治療的研究中被采納用于療效評價特點療效不足把存活腫瘤減少加以考慮，存活腫瘤為或掃描時，動脈期顯示對比劑攝取的病灶: 所有肝臟病灶動脈期增強顯 影均消失 :目標病灶（動脈期增強顯影） 的直徑總和縮小: 縮小未達或增加

23、未到:目標病灶（動脈期增強顯影） 的直徑總和增加或出 現(xiàn)新病灶 需測量腫瘤強化區(qū)面積而顯 繁瑣不便標準 臨床指南推薦肝癌局部治療后腫瘤緩解評價應當考慮到瘤體的動脈期成像增強的病灶，可選擇作為標準的目標病灶標準的目標病灶應符合以下條件在標準下可測量分級可重復測量對比增強或應可顯示該病灶內血管增強 , . (). 標準目標病灶的選擇動脈期成像增強的病灶，可選擇作為標準的目標病灶標準的目標病. , ( ) , ( ) 動脈期增強顯影可明確區(qū)分存活腫瘤和壞死腫瘤，因此可正確評價治療前后的腫瘤變化。：動脈后期：門靜脈期 . . (). 標準采用動脈期增強顯影. , 采用標準評估療效，更能準確評估 , . (). 比較 、在治療中晚期療效評估中的作用（）采用標準評估療效， , . (). 比較 、在治療中晚期射頻消融局部療效評估術后局部療效評估：推薦使用改良的實體瘤療效評價標準（）。一般在射頻消融后個月評價。 完全消融：提示出現(xiàn)下列表現(xiàn)任何一項，如靶腫瘤消失，無強化的空洞、實性結節(jié)、肺不張和纖維化等?；蛘咛崾景心[瘤無核素濃聚或值正常。 不完全消融：提示靶腫瘤空洞形成不完全，有部分實