白血病進修醫(yī)師講課課件

1、兒童白血病（Childhood Leukemia） 2021/2/61兒童白血?。–hildhood Leukemia） 2021白血病定義白血病（Leukemia）是造血系統(tǒng)的惡性疾病,主要是造血器官內白血病細胞惡性增生和非造血器官內的白血病細胞侵潤。白血病細胞分別由造血系統(tǒng)的粒、紅、巨核、淋巴及單核系細胞惡性轉化而來。根據(jù)白血病發(fā)病的單克隆學說，白血病是由一個最先突變的干細胞經過不斷增殖和發(fā)展而形成。它具有異常形態(tài)，代謝及功能，它呈無限制的生長，失去分化成熟的能力及相應的功能。2021/2/62白血病定義白血?。↙eukemia）是造血系統(tǒng)的惡性疾病,主小兒白血病是可治之癥在50年代前急性

2、白血病僅活數(shù)月70年代開始單劑化療藥使小兒急性淋巴細胞白血?。ˋLL）存活率為20%,70年代后采用多藥聯(lián)合及顱腦預防性照射存活率達50%，近20余年化療方案不斷改進，骨髓移植的成功及MICM（特別是染色體、分子生物學技術）診斷技術提高對分型及預后判斷使治療方案合理應用。近來小兒ALL5年EFS達80%。2021/2/63小兒白血病是可治之癥在50年代前急性白血病僅活數(shù)月70年代開病因 病因尚未明確,發(fā)生白血病有關因素:1、病毒因素：RNA腫瘤病毒在動物實驗中表明可致白血病、日本發(fā)現(xiàn)HTLV-1病毒與成人T細胞白血病有關。2、免疫因素：免疫監(jiān)視功能3、化學與電離輻射因素：長崎原子彈爆炸、苯4、

3、遺傳因素：單卵雙胎、家族遺傳性5 細胞惡性轉化與抑癌基因異常失活使癌基因過度表達。2021/2/64病因 病因尚未明確,發(fā)生白血病有關因素:2021/2/分類（一）急性型1、急性淋巴細胞白血病（ALL）2、急性非淋巴細胞白血病(AML)（二）慢性型1、慢性粒細胞白血病(CML)2、慢性淋巴細胞白血?。ㄈ┨厥庑?、先天性白血病2、急性混合性白血病3、嗜酸粒細胞白血病2021/2/65分類（一）急性型2021/2/65急性淋巴細胞白血病Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL2021/2/66急性淋巴細胞白血病Acute Lymphoblastic 臨床表現(xiàn)2021/2

4、/67臨床表現(xiàn)2021/2/671、一般癥狀 病程12月多見。早期多為倦怠、無力、食欲不振。年長兒關節(jié)疼也較常見。臨床表現(xiàn)2021/2/681、一般癥狀 臨床表現(xiàn)2021/2/682、貧血 早期即出現(xiàn)進行性蒼白,以皮膚、粘膜較明顯，隨著貧血的加重可出現(xiàn)活動后氣促、無力、心慌。T細胞型ALL由于發(fā)病急，確診時貧血反而不嚴重。 發(fā)生貧血的原因:造血系統(tǒng)中某系白血病細胞惡性增生，抑制了紅系造血，如有出血進一步加重貧血程度。臨床表現(xiàn)2021/2/692、貧血臨床表現(xiàn)2021/2/693、發(fā)熱 大多有發(fā)熱,熱型不定。 發(fā)熱原因:主要是繼發(fā)感染，以上呼吸道感染多見;其次為白血病細胞大量產生核糖代謝增加。臨

5、床表現(xiàn)2021/2/6103、發(fā)熱臨床表現(xiàn)2021/2/6104、出血 50%的病人出血。以皮膚粘膜出血、瘀斑多見,其次鼻衄、消化道出血。 出血原因:血小板減少;毛細血管壁白血病細胞侵潤而致滲透性增強；凝血障礙。臨床表現(xiàn)2021/2/6114、出血臨床表現(xiàn)2021/2/6115、白血病細胞所致臟器侵潤癥狀 常見侵潤部位:肝、脾、淋巴結、骨關節(jié) 少見部位：皮膚、胸腺、心臟、腎臟等 緩解后期：常見中樞神經系統(tǒng)、睪丸、臨床表現(xiàn)2021/2/6125、白血病細胞所致臟器侵潤癥狀臨床表現(xiàn)2021/2/612實驗室檢查2021/2/613實驗室檢查2021/2/613血象: 外周血白細胞的改變是本病的特點

6、。 WBC可高于100109/L,亦可小于10109/L，約30%在5109/L以下。末梢血片出現(xiàn)未成熟細胞，但早期或WBC低者亦很難找到，給診斷帶來困難。貧血為正細胞正色素性，程度輕重不一。血小板大多減少，仍有25%在正常范圍。實驗室檢查2021/2/614血象:實驗室檢查2021/2/614骨髓象:骨髓檢查是確診及評定療效的重要依據(jù)。骨髓增生活躍或極度活躍。分類中原始+幼稚細胞30%可診斷,但往往在50%甚至90%以上。骨髓幾乎被白血病細胞占據(jù)，紅系與巨核細胞不易見到。白血病細胞胞體大，核大、變形折疊，核仁多明顯。白血病細胞成熟、分化停滯 實驗室檢查2021/2/615骨髓象:骨髓檢查是確

7、診及評定療效的重要依據(jù)。實驗室檢查203、細胞化學染色 利用骨髓細胞不同生物化學性質,有助于鑒別不同類型白血病細胞。ALL的原始及幼稚細胞顯示:糖原染色粗顆粒陽性，過氧化物酶染色陰性。4、免疫學檢查5、細胞遺傳學檢查6、其它（查明髓外侵潤部位）：如胸片、腦CT 腹部B超、腦脊液等實驗室檢查2021/2/6163、細胞化學染色實驗室檢查2021/2/616分型2021/2/617分型2021/2/617 MIC分型 根據(jù)形態(tài)學、免疫學和遺傳學分型,將ALL分為幾個亞型。更有利于判斷預后和治療。 形態(tài)學分型:目前國際通用FAB分型，即將細胞大小、核漿比例、核仁大小及數(shù)目、胞漿嗜堿程度分為L1、L2

8、、L3。分型2021/2/618 MIC分型分型2021/2/618 L1 L2 L3細胞大小 小 大細胞為主 大,大小一致核染色質 粗細一致 疏松 細點，均勻核型 規(guī)則 不規(guī)則 規(guī)則核仁 少 1個或多個 明顯，一個或多個胞漿量 少 不定 較多胞漿嗜堿性 輕 不定 深藍胞漿空泡 無 不定 蜂窩狀分型2021/2/619 L1 L12021/2/620L12021/2/620L22021/2/621L22021/2/621L32021/2/622L32021/2/622免疫學檢查 白血病細胞具有相應的正常細胞分化階段的免疫標志。國際上用“分化簇”（CD:cluster of differenti

9、on）對單克隆抗體統(tǒng)一命名。主要將ALL分為T細胞系及B細胞系兩大類。B細胞ALL占7075%,B細胞ALL又分為若干亞型（國內分四型）。T細胞系ALL約占1520%。分型2021/2/623免疫學檢查分型2021/2/623B系ALL亞型 HLA-DR CD19 CD10 Cyu SmIg早前B型 + + - - -普通型 + + + - -前B型 + + + + -成熟B型 + + + - +T系ALL 相關CD7、 CD2、 CD5、TdT、CytCD3均陽性部分病人具有淋巴和粒細胞兩種抗原特點稱為混合性或雜合性白血病。 分型2021/2/624B系ALL分型2021/2/624免疫學檢

10、查2021/2/625免疫學檢查2021/2/625細胞遺傳學分型近來研究表明染色體異常直接與預后有關。（1）數(shù)量異常超二倍體占ALL的1/4,預后好。假二倍體，即伴有結構異常的46條染色 體，常見染色體異常。亞二倍體，較少見，約3%,以45條前居多。分型2021/2/626細胞遺傳學分型分型2021/2/626（2）結構異常 約50%為染色體異位,多數(shù)已明確其基因定位。如:t（12;21）（TEL/AMLI）占22%，預后好。t（9；22）（ BCR-ABL）占4%，伴10歲預后差t（4；11）（MLL），t（11；19），t（1；11）占5%，小嬰兒ALL中1/2伴t（4；11）預后差。分

11、型2021/2/627（2）結構異常分型2021/2/627臨床分型2021/2/628臨床分型2021/2/628標危（SR)中危 (MR) 中危II 中危I高危 (HR)臨床分型ALL臨床分型2021/2/629標危（SR)臨床分型ALL臨床分型2021/2/629標危第八天（經過一周強的松預治療后）外周血幼稚細胞1000/ul）即強的松反應良好）WBC 20000/ul,同時年齡1歲且6歲治療第33天骨髓完全緩解細胞遺傳學上無t（9;22）或BCR/ABL融合基因； 無t（4；11）或MLL/AF4融合基因；非T-ALL。 必須符合以上全部6條 臨床分型2021/2/630標危第八天（經

12、過一周強的松預治療后）外周血幼稚細胞1000中危第8天（經過1周強的松預治療后）外周血白血病細胞1000/l; 治療第33天骨髓象完全緩解； 無t（9；22）或BCR/ABL融合基因； 以上3條必須完全符合同時至少符合以下其中之一: 白細胞20,000/l； 年齡1歲； 年齡6歲； T-ALL。 t（4；11）或MLL/AF4融合基因。 臨床分型2021/2/631中危第8天（經過1周強的松預治療后）外周血白血病細胞100中危中危I組:符合以下任何條件之一 t（4;11）或MLL/AF4融合基因 年齡12歲 年齡1歲 初診時外周血白細胞100 X 109/L T-ALL 成熟B淋巴細胞白血病

13、中危II組：除中危I組以外的中危病人 臨床分型2021/2/632中危中危I組:符合以下任何條件之一 臨床分型2021/2/6高危第8天（經過1周強的松預治療后）外周血白血病細胞1000/l（強的松反應不良）; 治療33天骨髓象未緩解； t（9；22）或BCR/ABL融合基因； 不論年齡和白細胞數(shù),只要符合以上條件之一即可診斷為HR 臨床分型2021/2/633高危第8天（經過1周強的松預治療后）外周血白血病細胞100第33天骨髓完全緩解的定義骨髓象:腫瘤細胞5%,細胞增生正?；蜉p度減低。 臨床癥狀、體征或影像學檢查未發(fā)現(xiàn)白血病的局部浸潤。 經鞘注第33天腦脊液未見白血病細胞。 2021/2/

14、634第33天骨髓完全緩解的定義骨髓象:腫瘤細胞5%,細胞增生正鑒別診斷 再生障礙性貧血: 與白細胞減少的急性白血病有相似點,但本病不伴有肝脾淋巴結腫大，骨髓中無幼稚細胞。風濕與類風濕性關節(jié)炎： 與首發(fā)癥狀關節(jié)痛而無明顯血液學改變的急性白血病相混淆，遇不典型的病歷應爭取及早做骨髓象檢查。2021/2/635鑒別診斷 再生障礙性貧血:2021鑒別診斷傳染性單核細胞增多癥: 可有肝、脾和淋巴結腫大、發(fā)熱,白細胞數(shù)增高，并出現(xiàn)異型淋巴細胞。但一般血紅蛋白及血小板計數(shù)正常，血清嗜異凝集反應陽性，EBV陽性，骨髓檢查無白血病改變類白血病反應： 感染引起的白細胞增高，特別在嬰幼兒期還可伴有肝脾淋巴結腫大，

15、末梢血象中出現(xiàn)少許幼稚粒細胞和幼稚紅細胞。中性粒細胞堿性磷酸酶一般均升高，骨髓中原+早10%。2021/2/636鑒別診斷傳染性單核細胞增多癥:2021/2/636鑒別診斷惡性腫瘤骨轉移: 如神經母細胞瘤,可出現(xiàn)全血減少，并可有突眼，外周血出現(xiàn)特殊細胞。但骨髓檢查，癌細胞多成堆或成菊團樣排列，尿VMA增高，多可找到原發(fā)病。2021/2/637鑒別診斷2021/2/637一、原則:按型選方案。采用多藥強烈誘導化療方案。療程2年半3年。二、治療順序：誘導緩解,鞏固，庇護所預防，早期強化，維持及加強治療。治療2021/2/638一、原則:按型選方案。采用多藥強烈誘導化療方案。療程2年半2021/2/

16、6392021/2/6392021/2/6402021/2/640急淋化療（以標危為例）（一）聯(lián)合化療誘導緩解治療 目的是白血病細胞未產生耐藥前,盡量殺滅白血病細胞，而盡量少損傷正常細胞，使骨髓造血功能恢復。目前采用多種藥物聯(lián)合強烈化療，爭取在短期內使骨髓幼稚細胞5%，即獲得骨髓完全緩解（Complete remission 簡稱，CR）。研究表明CR時間4周預后好。治療.化療2021/2/641急淋化療（以標危為例）（一）聯(lián)合化療治療.化療2021/2/VDLP Pred 60mg/ m2/d PO tid D1-7敏感試驗 D8-28足量 D29開始減量 VCR 1.5mg/m2/次 IV

17、 每周一次 共4次 DNR 30mg/m2/次 IV d8,d15 共2次 L-Asp 6000u/ m2/次 Im d12d33 Q2d共8次 IT:MTX、Ara-C、Dex d1、d15、d33治療.化療2021/2/642治療.化療2021/2/642CAT CTX 1000mg/ m2/次 IV,d36 Mesna 400mg /m2/次 靜點,于CTX0、 4、 8小時 Ara-C 75mg/m2 V d38d41、 d45d48 6MP 50 mg/ m2 QN Po d36d49 IT D452021/2/643CAT CTX 1000mg/ m2/次 IV,d3620鞏固治療

18、6-MP 25mg m2/d PO QN 共8周HD-MTX3g/m2/次,第2周起每2周一次，共4療程。 用法:總量1/10MTX靜點(30分鐘內)，其余9/10在23.5小時內均勻滴注。于靜推MTX后2小時鞘注一次。于靜推MTX48小時后予四氫葉酸鈣解救。15mg/m2靜推，以后每6小時一次，共4次。第48小時查血MTX濃度。2021/2/644鞏固治療6-MP 25mg m2/d PO QN 再誘導治療Dex 8mg/ m2/d PO tid D1-21 D22開始減量 VCR 1.5mg/m2/次 IV 每周一次 共4次阿霉素 30mg/m2/次 IV d8、15、22、29共4次 L

19、-Asp 5000u/ m2/次 Im d8、11、 14、 17、 20、 23 Q2d共8次 2021/2/645再誘導治療Dex 8mg/ m2/d PO tid再誘導治療CTX 1000mg/ m2/次 IV,d1 Mesna 400mg /m2/次 靜點,于CTX0、 4、 8小時 Ara-C 75mg/m2 V d3d6、 d10d13 6MP 50 mg/ m2 QN Po d36d49 IT D32021/2/646再誘導治療CTX 1000mg/ m2/次 IV,d120維持治療:VP/6MP + MTX （1）VCR 1.5 mg/m2/次 Dex 6 mg/m2/日,口服

20、7天。 （2）6MP 75 mg/m2/日，睡前一次， MTX 20 mg/m2/次，肌注，每周一次，總療程：女孩2年半，男孩3年。2021/2/647維持治療:2021/2/647庇護所預防 若不做中樞神經系統(tǒng)白血?。–NSL）預防,CNSL發(fā)生可達50%以上。因為血腦屏障的存在使多種藥物不能或極少進入腦膜,使白血病細胞在顱內繁殖而發(fā)生CNSL。 2021/2/648庇護所預防2021/2/648鞘注:在誘導緩解治療即開始。 標危ALL每二周一次。維持治療中每12周一次,其間穿插用大劑量甲氨喋呤，至直停藥。目前多采用三聯(lián)鞘注，即：MTX、Ara-C、Dex。大劑量甲氨喋呤（HD-MTX）加四

21、氫葉酸鈣解救。顱腦放療： 適應征: 高危ALL,中危方案中診斷時有中樞神經系統(tǒng)白血病、T-ALL或白細胞100109/L的病人。預防方法2021/2/649鞘注:在誘導緩解治療即開始。預防方法2021/2/649（二）支持治療及預防感染: 當前強烈誘導化療在殺傷白血病細胞時,化療藥物對造血系統(tǒng)及身體臟器在一段時間內造成不同程度損傷。 骨髓抑制：中性粒細胞缺乏，WBC計數(shù)通常1000，易合并感染。血小板減少，當20109/L易有自發(fā)性出血，必要時輸注血小板。用化療后血紅蛋白下降，故往往補充壓積紅細胞。2021/2/650（二）支持治療及預防感染: 2021/2/6定義:指腫瘤細胞短期內大量溶解,

22、釋放細胞內代謝產物,引起以高尿酸血癥/高血鉀/高血磷/低血鈣和急性腎功能衰竭為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征,多由化療引起。高危因素: 疾病類型、腫瘤負荷、腎功能狀態(tài)、 化療藥物類型支持治療腫瘤溶解綜合征(tumor lysis syndrome TLS)2021/2/651定義:指腫瘤細胞短期內大量溶解,釋放細胞內代謝產物,引起以高腫瘤溶解綜合征臨床表現(xiàn) 尿酸增多、 急性腎功能衰竭 電解質紊亂:高鉀血癥、 高磷和低鈣血癥 凝血異常診斷處理:水化堿化、 別嘌呤醇支持治療2021/2/652腫瘤溶解綜合征臨床表現(xiàn)支持治療2021/2/652 免疫功能低下: 化療藥多為免疫抑制劑,特別長期應用造成機體細

23、胞、體液免疫功能低下，加之粒細胞缺乏，白細胞吞噬趨化，功能缺陷。白血病患兒極易合并感染，并且一旦感染，容易迅速擴散，易發(fā)生敗血癥，病情急轉直下，死亡率極高。病原主要是革蘭氏陰性菌：大腸桿菌、綠膿桿菌、肺炎克雷白等;病毒：CMV、微小病毒B19、水痘、帶狀皰疹等；還有少見條件致病菌，如：卡氏肺囊蟲、霉菌感染。支持治療2021/2/653 免疫功能低下:支持治療2021/2/653護理注意化療前清除急、慢性感染灶。保護隔離、嚴密消毒,防止交叉感染，有條件進入層流間做好口腔、會陰部、皮膚護理十分重要。對感染發(fā)生的高?；純杭昂喜乐馗腥净純嚎捎酶咝r丙種球蛋白。支持治療2021/2/654護理支持治療

24、2021/2/654促進造血功能恢復: 必要時可輸成份血：血小板、紅細胞。并合理應用粒細胞刺激因子G-CSF或GM-CSF。目的是縮短骨髓抑制持續(xù)時間,預防減少感染的發(fā)生。支持治療2021/2/655促進造血功能恢復:支持治療2021/2/655病例1 入院前2月出現(xiàn)體溫低熱:38左右,伴右下肢疼痛，在當?shù)蒯t(yī)院予抗炎治療效果不佳，查體未發(fā)現(xiàn)諸關節(jié)紅腫熱痛，在當?shù)嘏墓瞧荆汗悄ぱ住?查血常規(guī)：WBC17.6109/L,Hb78g/L,血小板179109/L 診斷：? 2021/2/656病例1 入院前2月出現(xiàn)體溫低熱:38左右,伴2病例2: 患兒 女 10月 發(fā)熱咳嗽三天,后背肺部聽診可聞及細濕

25、羅音。胸片:右下肺小片影，近2月反復上呼吸道感染。 化驗血象：Hb90g/L,WBC22109/L,中性75%，淋巴22%，幼稚細胞2%。偶見晚幼紅。血小板88 109/L。 診斷：?2021/2/657病例2: 患兒 女 10月2021/2/6急性非淋巴細胞白血病Acute Myelogenous Leukemia, AML2021/2/658急性非淋巴細胞白血病Acute Myelogenous臨床表現(xiàn) 主要癥狀與ALL相似。 M2型可見眼眶部侵潤形成綠色瘤（占1/5）,脾腫大（占1/4）。 M3型常伴低白細胞和低血小板，在診斷和治療中往往合并DIC。 M4、5型可見牙齦腫脹和皮膚侵潤，發(fā)

26、生CNSL較高（占1/5-1/4）。 M6型常伴明顯貧血，可伴有骨疼（占1/3）2021/2/659臨床表現(xiàn) 主要癥狀與ALL相似。2021/2/659MIC分型1、形態(tài)學分型 M1-M72、免疫學分型 常見抗原表達:CD13、CD14、CD15、CD33等。其中CD14多見于M4與M5,M6可見血型糖蛋白A，M7可見膜糖蛋白IIb/IIIa、糖蛋白Ib。3、細胞遺傳學 較多的染色體改變+8，t(15;17), t(8;21), inv(16), del(5), -7等。2021/2/660MIC分型1、形態(tài)學分型 M1-M72021/2/66急性非淋巴細胞白血病分型急性非淋巴細胞白血病（AM

27、L） 1、原粒細胞未分化型M1 2 、原粒細胞部分分化型 M2（ M2a、M2b ） 3、顆粒增多的早幼粒細胞 M3 （ M3a、 M3b ） 4、粒-單核細胞M4（M4a、M4b、 M4c） 5、單核細胞白血病M5（ M5a、M5b ） 6、紅白血病M6 7、急性巨核細胞白血病M7 2021/2/661急性非淋巴細胞白血病分型急性非淋巴細胞白血病（AML）202M12021/2/662M12021/2/662M22021/2/663M22021/2/663M32021/2/664M32021/2/664M42021/2/665M42021/2/665M52021/2/666M52021/2/

28、666M62021/2/667M62021/2/667M72021/2/668M72021/2/668Auer小體2021/2/669Auer小體2021/2/669免疫學檢查2021/2/670免疫學檢查2021/2/670治療及預后療效:發(fā)達國家中化療加骨髓移植長期存活達40-50%。有效治療藥物：柔紅霉素（DNR）,去甲氧柔紅霉素（IDR）、阿糖胞苷（Ara-c）、VM26、6-巰基嘌呤（6MP）、高三尖杉酯堿（H）組成DA、DAT、EDA、HA等方案。 2021/2/671治療及預后療效:發(fā)達國家中化療加骨髓移植長期存活達40-5危險度評估標準 低危:具有良好核型t(8;21), in

29、v(16)，t(9;11)的病人 中危：低危和高危之間的病人無良好核型 高危：核型-5，-7，t(6;9)MDS轉為AML，繼發(fā)AML 注：病人如無好的核型，即使形態(tài)學提示有良好預后的病人（如M4eo）亦不能進入低危組。 2021/2/672危險度評估標準 低危:具有良好核型t(8;21), inv(緩解狀態(tài)評估標準 完全緩解:骨髓增生正常,白血病細胞20% 2021/2/673緩解狀態(tài)評估標準 完全緩解:骨髓增生正常,白血病細胞5% 治療方案誘導治療: DAE誘導后化療ACE鞏固治療：MitAC 、HA造血干細胞移植適應征接受三療程化療后腫瘤細胞仍持續(xù)存在的病人。中、高危病人。標危有配型相合相關供者的病人。對誘導治療無反應的病人。 2021/2/674治療方案誘導治療: DAE2021/2/674 M3的特征: 細胞形態(tài)學 細胞免疫表型 遺傳學90%具有t(15;17),形成 PML-R AR融和基因 1986年我國王振義首創(chuàng)用ATRA（全反式維甲酸）誘導白血病細胞進行分化