特殊ACS患者的抗凝治療改課件

1、特殊ACS患者的抗凝治療抗凝作為ACS治療的基礎(chǔ)已成共識(shí) 抗凝治療在ACS患者的整個(gè)治療策略中起著重要作用有助于促進(jìn)和維持冠脈再灌注限制 MI延展，加強(qiáng)心肌恢復(fù)和降低事件再發(fā)可能加強(qiáng)或鞏固其他治療（溶栓、介入）的療效ACC/AHA指南ACCP9ESC血運(yùn)重建指南抗凝藥和抗血小板藥機(jī)制互補(bǔ)、協(xié)同抗栓肝素類Xa因子抑制劑直接凝血酶抑制劑抗凝藥抗血小板藥ASA氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛GPIIb/IIIa抑制劑纖維蛋白原纖維蛋白血凝塊血小板GPIIb/IIIa血栓烷ADP炎癥細(xì)胞增殖膠原+其他介質(zhì)激活血小板凝血鏈血小板聚集凝血酶凝血酶Xa因子低分子肝素抗凝藥物給藥劑量需要調(diào)整嗎?伴有腎功能不全的ACS

2、患者高齡的ACS患者從最近完成的臨床研究和登記研究中汲取經(jīng)驗(yàn)伴有腎功能不全的ACS患者的抗凝治療背 景慢性腎病(Chronic kidney disease，CKD)是絕大多數(shù)的腎臟疾病(諸如腎小球腎炎、隱匿性腎炎、腎盂腎炎、過(guò)敏性紫癜腎炎、紅斑狼瘡腎炎、痛風(fēng)腎、IgA腎病、腎病綜合征、膜性腎病、糖尿病腎病、高血壓腎病、 多囊腎腎病)的臨床統(tǒng)稱；除了急性腎炎和急性尿路感染(腎臟急性炎癥性疾病)外，都可歸屬慢性腎病的范圍本病是一個(gè)緩慢發(fā)展、相對(duì)良性的疾病(或共同的臨床病理過(guò)程)，但若未及時(shí)有效診治，均可導(dǎo)致病情惡化進(jìn)展或隨病程遷延，發(fā)展成為慢性腎功能不全、腎衰竭，最終形成尿毒癥背 景慢性腎病是一

3、種全球的健康難題發(fā)病率和流行率逐漸升高 往往與冠脈疾?。–AD）同時(shí)存在 往往得不到及時(shí)診斷和正確的治療美國(guó)大約11%成年人受到CKD的影響慢性腎病(CKD) 的診斷：腎損害（病理、血、尿、影像學(xué)異常）3個(gè)月GFR 60ml/min/1.73m2，持續(xù)時(shí)間 3個(gè)月肌酐清除率 60 mL/min背 景根據(jù)GFR（腎小球過(guò)濾率）指標(biāo)對(duì)慢性腎病進(jìn)行分期I期：腎功能正常，微量蛋白尿，GFR 90 mL/min/1.73 m2II期：輕度慢性腎衰竭，GFR 60 - 89 mL/min/1.73 m2III期：中度慢性腎衰竭，GFR 30 - 59 mL/min/1.73 m2IV期：重度慢性腎衰竭，G

4、FR 15 - 29 mL/min/1.73 m2V期：末期腎臟病變，GFR 15 mL/min/1.73 m2內(nèi)生肌酐清除率（Endogenous Creatinine Clearance Rate）腎小球?yàn)V過(guò)率：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)腎小球?yàn)V出的血漿液體量 120-160ml/min腎臟清除率：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)腎臟能將多少ml血漿中所含的某種物質(zhì)全部清除的能力(ml/min)血肌酐清除率：80-120ml/minU X V 某物質(zhì)每分鐘尿中總量 P 某物質(zhì)血漿中濃度C = =Ccr = 男性(140-年齡) x 體重（kg）72 x 血肌酐濃度（mg/dl）Ccr = 女性(140-年齡) x 體重（kg）

5、85 x 血肌酐濃度（mg/dl）Levey AS, et al. Ann Intern Med. 2003;139:137-47.腎臟疾病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸 腎功能的分期II期腎功能輕度 III期腎功能中度 IV期腎功能嚴(yán)重 V期腎衰13012011010090 8070 6050403020151000 I期存在危險(xiǎn)因素及腎臟損害，功能正常肌酐清除率 (mL/min)ACS患者中的腎功能不全 隨機(jī)對(duì)照研究（RCTs）和登記研究中 CrCl 60 mL/min的情況16233644RCTs登記研究CrCl 60 mL/min (%)Gibson CM, et al. J Am Coll Cardi

6、ol. 2003;42:1535-43. Gibson CM, et al. Eur Heart J. 2004;25:1998-2005.Santopinto JJ, et al. Heart. 2003;89:1003-8.真實(shí)世界登記研究中腎功能不全的患者所占比例比RCT研究中更多肌酐清除率分布情況在所有研究中，入選的腎功能不全患者占29% 0246810121416 3030 40)40 50)50 60)60 70)70 80)80 90)90 100)100 110)110 120)120 130)130 140)140 150) 150肌酐清除率分段 (mL/min)9.8n =

7、 96514.1n = 1,39911.4n = 1,1328.9n = 8793.6n = 3592.4n = 2381.6n = 1551.6n = 1565.7n = 56613.1n = 1,30012.1n = 1,2017.1n = 7055.1n = 5023.5n = 342腎功能不全患者有29%百分比肌酐清除率和ACS的預(yù)后 GRACE研究結(jié)果 (n = 11,774)Santopinto JJ, et al. Heart. 2003;89:1003-8. 嚴(yán)重腎功能不全的ACS 患者（CrCl30mL/min)死亡率更高，且更易發(fā)生大出血 應(yīng)當(dāng)減量百分比不同的肌酐清除率采取

8、不同治療時(shí)的臨床結(jié)果腎功能不全CrCl30患者發(fā)生死亡/心梗/出血的比例更高Logistic回歸得到的P值，在模型中CrCl視為連續(xù)可變、治療、及相互影響的參數(shù)CrCl 30 30 60 60UFH ENOX UFHENOXUFHENOX P值30天的死亡/ MI % 23.325.717.717.012.912.60.48GUSTO 嚴(yán)重出血4.711.43.24.21.72.00.05TIMI 大出血% 5.810.08.811.27.18.30.661年死亡率腎功能不全尤其是腎衰更易發(fā)生死亡多變量Logistic回歸模型Odds95% CIPCrCl 30 mL/min7.92.7 22

9、.4CrCl 30 60 mL/min3.82.2 6.6 0.001CrCl 60 90 mL/min1.71.0 2.7大出血3.672.1 6.5 0.001非Q波性 MI2.581.5 4.40.004糖尿病1.741.3 2.60.005既往心絞痛1.971.3 3.40.017Lincoff AM, et al. JAMA. 2003;289:853-63. 腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）與死亡率之間的關(guān)系 Anavekar NS, et al. N Engl J Med. 2004;351:1285-95.GFR 45.0 mL/min/1.73 m2GFR 45.0 59.9 mL/m

10、in/1.73 m2GFR 60.0 74.9 mL/min/1.73 m2GFR 75.0 mL/min/1.73 m2| | | | | | |0 6 12 18 24 30 360.60.50.40.30.20.10.0全因死亡率月GFR越低，腎功能越差，死亡率越高腎功能和非CABG相關(guān)的出血Montalescot G, et al. N Engl J Med. 2006;355:1006-1017.n = 81025549P = 0.01P = 0.46P = 0.01P = 0.18無(wú)論接受依諾肝素還是UFH（沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）腎功能損害患者出血的發(fā)生率都高于無(wú)腎功能損害的患者（有統(tǒng)計(jì)

11、學(xué)差異）STEEPLECKD與CAD的病情CKD越嚴(yán)重，CAD的病情也越重腎功能正常 (n = 2,977)輕度異常 (n = 1,238)中度 (n = 284)重度 (n = 31)嚴(yán)重的冠脈疾病 (%)(左冠脈總干或3支冠脈狹窄 75%)30.440.651.467.7射血分?jǐn)?shù)(中位值; 25分位值， 75分位值)55.7(45.8, 64.2) 55.1(41.3, 65.3) 49.7(35.1, 61.3) 47.3(30, 55) Reddan DN, et al. J Am Soc Nephrol. 2003;14:2373-80. CKD：慢性腎病CAD：冠心病低分子肝素在腎

12、功能不全時(shí)的臨床應(yīng)用低分子肝素主要通過(guò)腎臟代謝，腎功能不全患者低分子肝素的生物半衰期延長(zhǎng)腎功能下降的患者中抗 Xa活性增加腎功能損害患者使用不同低分子肝素，藥代動(dòng)力學(xué)存在差異腎功能下降可增加治療劑量下低分子肝素有關(guān)的出血并發(fā)癥的危險(xiǎn)性沒(méi)有一個(gè)特定的肌酐清除率水平可以判斷所有的低分子肝素會(huì)有出血危險(xiǎn)性的增加當(dāng)采用治療劑量給藥時(shí)，依諾肝素和那屈肝素與肌酐清除率呈線性關(guān)系，而亭扎肝素與肌酐清除率不呈線性關(guān)系1Hirsh J, et al. Chest. 2004;126:188S-203S.Day 1第4天參與研究的4組中的平均血漿抗Xa活性第1天腎功能損害患者的依諾肝素預(yù)防性給藥Sanderink

13、 GJ, et al. Thromb Res. 2002;105:225-31隨著腎功能損害程度的增加，低分子肝素的消除半衰期也相應(yīng)增加嚴(yán)重腎功能損害的患者，抗Xa活性也顯著增加嚴(yán)重腎功能損害的患者，抗Xa消除率顯著下降嚴(yán)重腎功能損害的患者，應(yīng)該推薦對(duì)依諾肝素的劑量進(jìn)行調(diào)整輕度或中度腎功能損害的患者，不推薦對(duì)依諾肝素的劑量進(jìn)行調(diào)整STEMI 6 小時(shí)符合溶栓指征醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓劑 (TNK,TPA, rPA, SK)普通肝素60 U/kg 負(fù)荷劑量12 U/kg/h 維持 48 小時(shí)以上 依諾肝素 80 mL/min1 mg/kg q 12 h50 80 mL/min1 mg/kg q 1

14、2 h30 50 mL/min1 mg/kg q 12 h 30 mL/min 1 mg/kg q 24 h透析不推薦皮下注射抗凝 可用于體外循環(huán)抗凝 戊聚糖鈉在腎功能損害患者中的應(yīng)用目前說(shuō)明書(shū)中的推薦嚴(yán)重腎功能損害（CCr 30mL/min）患者禁用戊聚糖鈉注射治療 戊聚糖鈉主要通過(guò)腎臟清除，嚴(yán)重腎功能損害者采用戊聚糖鈉注射治療時(shí)大出血的危險(xiǎn)性增加 中度腎功能損害（CrCl: 30 50mL/min）患者慎用戊聚糖鈉 采用戊聚糖鈉治療的患者應(yīng)定期進(jìn)行腎功能檢查，一旦患者出現(xiàn)嚴(yán)重的腎功能損害或腎功能發(fā)生變化，應(yīng)立即停用戊聚糖鈉 在腎功能正常的患者，停用戊聚糖鈉后其抗凝效果還可持續(xù)2-4天（即至

15、少3-5個(gè)半衰期）；而在腎功能損害的患者中，戊聚糖鈉的 作用可能會(huì)持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間Fondaparinux Prescribing Information.小結(jié): ACS患者中的CKD在ACS患者中，腎功能不全比較常見(jiàn)，并且與缺血和出血事件的危險(xiǎn)性升高有相關(guān)性 針對(duì)ACS的許多治療都需要根據(jù)腎功能的情況來(lái)調(diào)整給藥劑量 不恰當(dāng)?shù)闹委煶Ｒ?jiàn)，而且不恰當(dāng)?shù)闹委熍c預(yù)后較差有明顯的關(guān)聯(lián)高齡ACS患者的抗凝治療抗栓藥物給藥過(guò)量32.813.826.842Alexander KP, et al. JAMA. 2005;294:3108-16. 初始劑量過(guò)量用藥劑量與輸血： 肝素 + GP IIb/IIIa 拮抗劑

16、在同時(shí)接受肝素（UFH或LMWH）和GP IIb-IIIa 拮抗劑的患者中過(guò)量可增加出血的風(fēng)險(xiǎn)GP IIb/IIIa給藥過(guò)量的預(yù)測(cè)因素年齡75歲患者常存在給藥過(guò)量的情況年齡 75 歲14.4 (12.2, 16.9)腎功能損害4.1 (3.0, 5.8)女性3.7 (3.3, 4.3)糖尿病先前有CHF體重 (每 5 kg )1.00.81.21.40.6OR* 采用CrockoftGault方程加以計(jì)算；最高為100 mL/minNSTEACS患者中年齡與肌酐清除率的關(guān)系VIGOUR研究及CRUSADE登記研究在真實(shí)臨床背景下的CRUSADE登記研究中，高齡患者的肌酐清除率低于VIGOUR研

17、究肌酐清除率中位數(shù)ASSENT-3的經(jīng)驗(yàn) - 由于沒(méi)有調(diào)整劑量，依諾肝素組75歲以上 患者出血（包括顱內(nèi)出血）事件發(fā)生率高出血按年齡分層ASSENT-3 Investigators. Lancet. 2001;358:605-13Granger CB, et al. J Am Coll Cardiol. 2002;39:306A.0.730.792.43.12.581.524.113.37.20.961.90.74 P 0.0001 P = 0.26 75 yrsICH嚴(yán)重出血ICH嚴(yán)重出血151050普通肝素阿昔單抗依諾肝素病人百分比ASSENT-3 PLUS 的經(jīng)驗(yàn)- 由于沒(méi)有調(diào)整劑量，依

18、諾肝素組中75歲以上患者的顱內(nèi)出血發(fā)生率高75歲的患者發(fā)生ICH的比例P=0.01患者年齡75歲Wallentin L, et al. Circulation. 2003;108: 135-42研究設(shè)計(jì)STEMI 6 小時(shí)符合溶栓指征醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓劑 (TNK,TPA, rPA, SK)普通肝素60 U/kg 負(fù)荷劑量12 U/kg/h 維持 48 小時(shí)以上 依諾肝素 75 y : 30 mg 負(fù)荷劑量 皮下 1.0 mg/kg q12h (Hosp DC) 75 y : 無(wú)負(fù)荷劑量 皮下 0.75 mg/kg q12h (Hosp DC)CrCl 30: 1.0 mg/kg q24 h

19、雙盲雙模擬期30天隨訪主要有效性終點(diǎn)：死亡或非致命性心梗主要安全性終點(diǎn)：TIMI嚴(yán)重出血事件阿司匹林 (ASA)97 % 在溶栓治療開(kāi)始30min內(nèi)接受了研究藥物治療， 中位住院時(shí)間10天N=20506劑量調(diào)整不同年齡段患者30天的死亡或MI發(fā)生率Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477-88.不同年齡患者（包括75歲以上患者）接受依諾肝素治療均可獲益 11.250.5死亡 / 心梗 / 大出血死亡 / 心梗 / 緊急血運(yùn)重建死亡 / 心梗 /依諾肝素更好普通肝素更好普通肝素 (%)依諾肝素 (%)RRR9.9年齡（歲）757575757575

20、26.312.428.410.727.37.924.89.726.09.025.82062281662.01.52.72.41.71.5506737425967ARDNNTRR2Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354: 1477-88ARD：平均相對(duì)偏差NNT：需要治療的患者EXTRACT-TIMI 25：在75 歲以上患者劑量調(diào)整后, ICH 與普通肝素相比, 沒(méi)有增加.Antman Em, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477-8875歲(n=17,814)75歲(n=2,513)ARD 0.8%RR 1.67P0.

21、0001ARD 0.2%RR 1.44p=0.06ARD 0.4%RR 1.15P=0.52ARD 0.1%RR 0.95P=0.8530天出血終點(diǎn)(TIMI)大出血雖然高于普通肝素, 但是低于以前的所有研究.每1000例接受依諾肝素治療患者, 與普通肝素治療相比多減少?事件, 僅增加?大出血非致命性心梗非致命性緊急血運(yùn)重建死亡非致命性 TIMI大出血75歲以下：多減少27次缺血性事件，僅增加4次出血事件75歲以上：多減少22次缺血性事件，僅增加2次出血事件ExTRACT-TIMI 25研究中75歲以上患者由于調(diào)整了依諾肝素的使用劑量，顱內(nèi)出血顯著低于先前研究ExTRACT-TIMI 25研究

22、由于調(diào)整了75歲患者 依諾肝素的使用劑量，所以顱內(nèi)出血的發(fā)生率 顯著低于ASSENT-3和ASSENT-3 PLUSAntman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354: 1477-88對(duì)于75歲患者調(diào)整了依諾肝素的使用劑量， 降低了先前研究中的大出血（包括顱內(nèi)出血） 相對(duì)增加的強(qiáng)度75歲患者和75歲患者的絕對(duì)獲益相似，且NNT也相似Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354: 1477-88ExTRACT-TIMI 25研究中75歲以上患者由于調(diào)整了依諾肝素的使用劑量，降低了大出血的風(fēng)險(xiǎn)NNT：接受治療的患者結(jié)論：75和75歲

23、患者中死亡和MI的發(fā)生率都更低 出血風(fēng)險(xiǎn)高的75歲患者出血風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)高的75歲患者也能從抗凝治療中獲益75和75歲患者中，依諾肝素都適用于輔助溶栓的首選抗凝治療藥物在ExTRACTTIMI 25研究中，經(jīng)劑量調(diào)整后謝 謝！備用幻燈高齡患者使用劑量：依諾肝素與OASIS-5戊聚糖鈉2.5 mg SC ODOASIS5：研究設(shè)計(jì): 隨機(jī)、雙盲阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa、計(jì)劃進(jìn)行導(dǎo)管/PCI（按照當(dāng)?shù)嘏R床習(xí)慣）隨機(jī)分組依諾肝素1 mg/kg SC BID主要結(jié)果: 療效:9天時(shí)的死亡、MI、再缺血 安全性:9天時(shí)的大出血 危險(xiǎn)效益(凈獲益):9天時(shí)的死亡、MI、再缺血、

24、大出血 次要結(jié)果: 30天和6個(gè)月上述各指標(biāo) 假設(shè)檢驗(yàn): 首先進(jìn)行非劣效性，然后進(jìn)行優(yōu)效性檢驗(yàn) 結(jié)果NSTE ACS患者，胸部不適 60 y、ST 段抬高，心臟標(biāo)志物升高PCI 6 h: IV UFH聯(lián)用 IIb/IIIa: 65 U/kg不使用 IIb/IIIa: 100 U/kgPCI 6 h: IV 戊聚糖鈉2.5 mg同時(shí)使用IIb/IIIa;IV 戊聚糖鈉5 mg但不使用IIb/IIIa排除年齡 21 y有LMWH使用禁忌癥出血性卒中 6小時(shí)交替使用了全劑量的UFH，大大增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果依諾肝素戊聚糖鈉HR (95% CI)P%隨機(jī)分組患者數(shù)10,02110,057出血總計(jì)7.0

25、3.20.44 (0.39 0.51) 0.0001大出血4.02.10.53 (0.45 0.62) 0.0001TIMI大出血1.30.70.54 (0.41 0.73) 0.0001輕微出血3.11.10.35 (0.28 0.43) 0.0001Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2006;354:1464-76.年齡 (y)依諾肝素戊聚糖鈉P% 655.52.7NSOASIS5不同年齡組中 9 天的大出血組間比較時(shí)P = 0.11Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2006;354:1464-76.大于65歲的患者中，依諾肝素沒(méi)有調(diào)整劑

26、量，導(dǎo)致出血增高。但與戊聚糖鈉相比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異年齡 (y)依諾肝素戊聚糖鈉P% 656.86.6NSOASIS5不同年齡段中患者 30天的死亡、MI、再缺血發(fā)生率組間比較時(shí) P = 0.25Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2006;354:1464-76.戊聚糖鈉和依諾肝素在不同年齡段患者中的死亡/MI和再缺血發(fā)生率相似，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異年齡 (y)依諾肝素戊聚糖鈉HR (95% CI)P% 6515.412.10.77 (0.70 0.85)0.000OASIS5：不同年齡段中患者 30天的危險(xiǎn)效益死亡、MI、再缺血、或大出血發(fā)生率 組間比較時(shí)P = 0.011Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2006;354:1464-76. 65 , 依諾肝素沒(méi)有調(diào)整劑量，導(dǎo)致出血增高OASIS 5 依諾肝素組出血增加的可能原因分析缺乏高?；颊邉┝空{(diào)整：老年患者沒(méi)有進(jìn)行調(diào)整劑量 （Extract TIMI 25 根據(jù)實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)推薦75歲依諾肝素安全劑量為0.75mg/kg s.c. Bid）交替治療增加出血危險(xiǎn)：隨機(jī)分組前，患者已接受UFH