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1、腫瘤免疫和免疫治療腫瘤免疫和免疫治療PPT下載:王青青個(gè)人主頁/qingqingwang在鏈接中下載:課件-2014春臨床免疫學(xué)驗(yàn)證碼1234PPT下載:王青青個(gè)人主頁http:/mypage.zjuReferences(1) AbulK.Abbas,AndrewH.Lichtman,ShivPillai.Cellular andmolecularimmunology. ElsevierSaunderspublishing. 2011 (7thedition)(2)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)(第6版),曹雪濤,人民衛(wèi)生出版社,2013(3) KennethM.Murphy. JanewaysImmunobio
2、logy. GarlandScience. 2012(8thedition)References(1) AbulK.Abbas,Retinoblastoma(視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)Cancer in 2007:12.3 million new cases (2.48 million in China annually)7.6 million death (21.6% of total death)Cancer therapy:Surgery, radiotherapy, chemotherapyBiotherapy (Immunotherapy)?RetinoblastomaCancer in 20
3、07: 導(dǎo) 言 一、腫瘤流行病學(xué) 全世界約650萬/年,500萬死亡;我國(guó)160萬/年,100萬死亡。在男性為第二大死因,女性為第三大死因。 二、腫瘤免疫的研究歷史 20世紀(jì)4050年代,近交系小鼠的建立,為研究腫瘤抗原提供了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,Gross、Prehn、Main等人證實(shí)甲基膽蒽(MCA)誘發(fā)的肉瘤存在腫瘤移植抗原。 70年代McAb和CKs的發(fā)現(xiàn),研究集中在抗腫瘤體液免疫和細(xì)胞免疫。 8090年代發(fā)現(xiàn)MHC分子遞呈的T細(xì)胞表位和腫瘤特異性抗原。 導(dǎo) 言三、腫瘤免疫學(xué)的研究對(duì)象1. 腫瘤的免疫原性2. 機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制及其與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相互關(guān)系3. 腫瘤的免疫學(xué)診斷和免疫治療三、
4、腫瘤免疫學(xué)的研究對(duì)象 腫 瘤 抗 原 一、 腫瘤抗原的概念 細(xì)胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原(neoantigen)物質(zhì)的總稱。 1. TSA(tumor specific antigen) 僅在腫瘤細(xì)胞表達(dá)而正常細(xì)胞所沒有的抗原。 腫 瘤 抗 原腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件 TSTA(Tumor specific transplantation antigen) TRA(tumor rejection antigen) 表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面的能引起有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答,導(dǎo)致腫瘤被排斥的腫瘤抗原。 2. TAA(tumor associated antigen) 非腫瘤細(xì)胞所特
5、有,在正常細(xì)胞上也表達(dá)的,細(xì)胞癌變時(shí)其含量明顯增加或異位表達(dá)的抗原。 TSTA(Tumor specifi二、按來源分正常細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原突變細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原病毒基因編碼的腫瘤抗原未知基因起源的產(chǎn)物二、按來源分正常細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原 (一)正常細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原 1. “沉默”基因表達(dá)的腫瘤抗原 原指正常時(shí)不表達(dá)而細(xì)胞惡變時(shí)表達(dá)的基因。 如 MAGE(melanoma antigen-encoding gene) 2. 胚胎抗原(fetal antigen): AFP; CEA 3. 分化抗原(differentiation antigen) B細(xì)胞白血病表達(dá)的SmIg,
6、T細(xì)胞白血病表達(dá)的CD4或CD8可明顯高于正常細(xì)胞許多倍。 (一)正常細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原 (二) 突變細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原 表達(dá)TSA,但極大多數(shù)存在于細(xì)胞內(nèi),而不能誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。如:p21ras; p53。 1.突變r(jià)as基因編碼的蛋白 包括K-ras、H-ras和N-ras基因 編碼 P21ras蛋白 正常:參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、生長(zhǎng)、 分化 突變:N端保守區(qū)12和61位密碼子 見于多種腫瘤2.突變p53基因編碼的蛋白 p53基因(抑癌基因)一p53蛋白 正常:抑制腫瘤 編碼 突變:多發(fā)生于58外顯 子區(qū),促進(jìn)惡變 1.突變r(jià)as基因編碼的蛋白(三) 病毒基因編碼的腫瘤抗原
7、1. DNA 病毒: 皰疹病毒(herpes virus): 皮膚癌 EBV: NPC, Burkitts lymphoma CMV: HIV相關(guān)的Kaposi肉瘤 乳頭狀瘤病毒(papilloma virus): HPV:宮頸癌,皮膚癌, 乳頭狀瘤。 乙肝病毒(HBV): 與原發(fā)性肝癌有關(guān)。(三) 病毒基因編碼的腫瘤抗原The Philadelphia chromosome (Ph+, 22q-) and chronic myeloid leukaemia (CML). BCR/ABL fusion protein enhances tyrosine kinase activity. The
8、 Philadelphia chromosome (P 2. RNA腫瘤病毒 僅逆轉(zhuǎn)錄病毒有致瘤性,與人類腫瘤有關(guān)的RNA病毒有: HTLV-I:引起人類T細(xì)胞白血病/淋巴瘤 HTLV-II:與毛細(xì)胞白血病有關(guān) 2. RNA腫瘤病毒 (四) 未知基因起源的產(chǎn)物 理化因素如紫外線或MCA誘發(fā)的腫瘤所表達(dá)的抗原。 具有明顯的個(gè)體特異性,甚至在同一個(gè)體的不同部位所誘發(fā)的腫瘤,其抗原性也不同。但機(jī)制不清。 (四) 未知基因起源的產(chǎn)物 機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng) 一、免疫監(jiān)視學(xué)說及其評(píng)價(jià) 1909年Ehrlich預(yù)言,機(jī)體的免疫反應(yīng)具有抗腫瘤作用。20世紀(jì)50年代,Thomas提出細(xì)胞免疫可能代表了機(jī)體抗腫瘤
9、的機(jī)制。1967年Burnet提出免疫監(jiān)視 (immune surveillance)學(xué)說。 機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng) 免疫監(jiān)視學(xué)說的理論依據(jù) 免疫抑制、免疫缺陷者、幼兒和老年人易發(fā)腫瘤; 腫瘤的自發(fā)消退現(xiàn)象; 抗淋巴細(xì)胞血清處理的或新生期摘除胸腺的小鼠, 易誘發(fā)腫瘤。 免疫監(jiān)視學(xué)說的理論依據(jù)Tumor typeRelative riskKaposis sarcoma50-100Non-Hodgkin lymphoma25-45Carcinoma of the liver20-35Carcinoma of the skin20-50Carcinoma of the cervix2.5-10Mela
10、noma2.5-10Lung1-2Relative risk of tumors in immunosuppressed kidney transplant recipientsTumor typeRelative riskKaposi 二、抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制 (一)B細(xì)胞和抗體 B細(xì)胞在抗腫瘤效應(yīng)中具有雙重作用: 1. B細(xì)胞遞呈腫瘤抗原,誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞對(duì) 腫瘤的應(yīng)答。 二、抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制 2. 抗體的抗腫瘤作用 CDC:不同的腫瘤細(xì)胞對(duì)CDC的敏感性不同,白血病細(xì)胞較敏感,而肉瘤不敏感。對(duì)防止癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有一定的作用 ADCC:NK細(xì)胞介導(dǎo) 免疫調(diào)理作用:FcR 其他抗瘤作用:封閉
11、受體(如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體);改變瘤細(xì)胞的黏附特性。 2. 抗體的抗腫瘤作用腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件 (二) T細(xì)胞的抗腫瘤作用 T細(xì)胞具有有效的抗腫瘤作用,在機(jī)體抗腫瘤中居主導(dǎo)地位 1. CTL的抗瘤作用 CD8+CTL:細(xì)胞毒途徑(穿孔素/顆粒酶) 凋亡途徑(Fas) (二) T細(xì)胞的抗腫瘤作用腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件 2. Th的抗腫瘤作用 釋放細(xì)胞因子 如GM-CSFM活化 IL-2, IFN-, etc. T細(xì)胞、NK細(xì)胞活化 CD40L與DC表面CD40結(jié)合 上調(diào)DC表達(dá)協(xié)同刺激分子(B7、ICAM-1)
12、激活CTL 2. Th的抗腫瘤作用 (三) NK細(xì)胞的抗瘤作用 能抗同系、同種或異種腫瘤細(xì)胞。對(duì)淋巴瘤及白血病細(xì)胞尤為有效,但對(duì)實(shí)體瘤的作用較差。 直接殺傷:穿孔素/顆粒酶 KIR:識(shí)別MHC-類分子 傳遞抑制信號(hào) KAR:識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面糖類配體 活化信號(hào) ADCC CKs:IL-2, IFN- 等 (三) NK細(xì)胞的抗瘤作用 (四)巨噬細(xì)胞的抗腫瘤作用 瘤灶中浸潤(rùn)的M(TAM)與腫瘤的轉(zhuǎn)移率呈負(fù)相關(guān)。 遞呈腫瘤抗原 分泌活性產(chǎn)物抑制腫瘤生長(zhǎng) 溶酶體酶, NO,TNF, 氧自由基 ADCC 與T細(xì)胞、抗體及補(bǔ)體協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用 通過膜受體直接與瘤細(xì)胞結(jié)合并殺傷之 (四)巨噬細(xì)胞的抗腫瘤作用
13、(五) 其他細(xì)胞的抗腫瘤作用:LAK細(xì)胞,TIL, CD3AK等(五) 其他細(xì)胞的抗腫瘤作用: 腫瘤逃避免疫攻擊的機(jī)制 一、腫瘤細(xì)胞膜分子表達(dá)異常 1. MHC分子 表達(dá)異常: 多數(shù)腫瘤MHC-類分子表達(dá)或表型改變 逃避CTL的攻擊 某些腫瘤能表達(dá)非經(jīng)典的類分子 逃避NK的攻擊 LMP和TAP的丟失 卵巢癌TAP和LMP表達(dá)缺陷者達(dá) 62.5% 大多數(shù)腫瘤細(xì)胞不表達(dá)類分子 不能誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞 腫瘤逃避免疫攻擊的機(jī)制 2.共刺激分子表達(dá)異常 如B7、ICAM-1等3.丟失Fas, 表達(dá)FasL 腦膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌等腫瘤細(xì)胞,膜表面Fas表達(dá)顯著減少或丟失,而FasL的表
14、達(dá)增強(qiáng)。從而一方面能抵抗腫瘤細(xì)胞凋亡,另一方面能使腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的凋亡。4.表達(dá)mCRP(膜結(jié)合補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白)分子 降解補(bǔ)體分子,免受CDC 2.共刺激分子表達(dá)異常 如B7、 二、腫瘤細(xì)胞分泌抑制性CKs及可溶性粘附分子TGF-, IL-10, VEGF(vascular endothelium growth factor),sICAM-1等。TGF- 能抑制多種免疫細(xì)胞活化、增殖、分化。 能封閉信號(hào)傳導(dǎo)途徑IL-10 抑制Th1細(xì)胞、促進(jìn)Th2細(xì)胞、下調(diào)類分子VEGF 促進(jìn)腫瘤血管形成三、腫瘤生長(zhǎng)因子的分泌 如骨髓瘤、毛細(xì)胞白血病、腎細(xì)胞癌 分泌IL-6 淋巴瘤 分泌TNF、IL-10
15、 促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng) 二、腫瘤細(xì)胞分泌抑制性CKs及可溶性粘 四、腫瘤細(xì)胞的抗原性弱及抗原調(diào)變抗原性弱:TAA或TSA與正常細(xì)胞的膜分子差異很小??乖{(diào)變:宿主對(duì)腫瘤抗原的免疫應(yīng)答導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗原的表達(dá)減少或丟失,使腫瘤細(xì)胞不易被宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別,得以逃逸機(jī)體的免疫攻擊。五、腫瘤微環(huán)境中免疫增強(qiáng)CKs含量 APC釋放IL-1的能力顯著降低,影響Th細(xì)胞的活化,進(jìn)而影響CTL的活化。 IL-2、IFN等 四、腫瘤細(xì)胞的抗原性弱及抗原調(diào)變六、抑制性細(xì)胞亞群 Inhibitory cell subsets Treg, MDSC六、抑制性細(xì)胞亞群腫瘤免疫逃逸腫瘤免疫逃逸腫瘤調(diào)節(jié)性T細(xì)胞tumor reg
16、ulatory T cells,Treg腫瘤調(diào)節(jié)性T細(xì)胞1975年提出抑制性T細(xì)胞可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用( Immunol. Commun., 1975, 4, 201217)Treg在腫瘤免疫中的作用1980年的實(shí)驗(yàn)研究首次報(bào)道了抑制性T細(xì)胞對(duì)抗腫瘤免疫功能的抑制作用( J Exp Med. 1980;151:69-80)1975年提出抑制性T細(xì)胞可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用1990首次獲得抑制性T細(xì)胞克隆并明確提出體內(nèi)存在抑制性T細(xì)胞對(duì)抗腫瘤免疫的抑制作用( J Immunol, 1990,145,2359-64)1999年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)去除Treg能增強(qiáng)抗腫瘤免疫( J
17、Immunol. 1999;163:5211-8)1990首次獲得抑制性T細(xì)胞克隆并明確提出體內(nèi)存在抑制性T細(xì)2001年發(fā)現(xiàn)患者腫瘤局部Treg數(shù)量增多(Cancer Res. 2001 ;61:4766-72 )2001年發(fā)現(xiàn)患者腫瘤局部Treg數(shù)量增多(Cancer R2004年證明人類腫瘤局部Treg數(shù)量與腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)(Nat Med. 2004;10:942-9)2004年明確提出Treg在腫瘤免疫的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用(J Exp Med,2004, 200:771-82)2004年證明人類腫瘤局部Treg數(shù)量與腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)腫瘤Treg的產(chǎn)生機(jī)制腫瘤Treg的產(chǎn)生機(jī)制
18、腫瘤Treg抑制作用的機(jī)制腫瘤Treg抑制作用的機(jī)制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages, TAM) 巨噬細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞肺:肺泡巨噬細(xì)胞肝:枯否(Kupffer)細(xì)胞脾與淋巴結(jié):游走與固定巨噬細(xì)胞漿膜腔:胸、腹腔巨噬細(xì)胞神經(jīng)組織:小膠質(zhì)細(xì)胞骨:破骨細(xì)胞關(guān)節(jié):滑膜A型細(xì)胞不同部位的巨噬細(xì)胞肺:肺泡巨噬細(xì)胞不同部位的巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞的分型過敏性反應(yīng)和寄生蟲感染介導(dǎo)Th2型活化和免疫調(diào)控 介導(dǎo)免疫調(diào)控,參與基質(zhì)沉積和組織修復(fù) 巨噬細(xì)胞的分型過敏性反應(yīng)和寄生蟲感染介導(dǎo)Th2型活化和免疫調(diào)Paola Allavena,Antonio Sica,Cec
19、ilia Garlanda,Alberto Mantovani.The Yin-Yang of tumor-associated macrophages in neoplastic progression and immune surveillance. Immunological Reviews 2008. 222: 155161Paola Allavena,Antonio Sica,CeTAM的來源表達(dá)低水平MHC-II抗原呈遞功能低下分泌高水平的免疫抑制性細(xì)胞因子如IL-10和TGF-,炎癥性細(xì)胞因子IL-12、IL-6、IL-1、TNF的產(chǎn)生顯著低下產(chǎn)生較低水平的NO、ROIs等 TA
20、M的來源表達(dá)低水平MHC-IITAM的促瘤效應(yīng)及相關(guān)機(jī)制 TAM的促瘤效應(yīng)及相關(guān)機(jī)制 髓系來源的抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs) 小鼠GR1+CD11b+DMSCs人CD14-CD11b+ 髓系來源的抑制性細(xì)胞小鼠GR1+CD11b+DMSCs Heterogeneous Early stage of differentiation mice: CD11b+ Gr-1+ human: CD34+ CD33 + CD13 + CD15- (MHCII CD40CD86)Low-Null CD14-CD11b+ Accumulation
21、of MDSCs Animal tumor models and Cancer patients Ability to suppress CD8+ and CD4+ T CellsMyeloid-derived suppressor cells (MDSCs) Heterogeneous Myeloid-deriCOX2(PTGS2)、PGE、SCF、M-CSF、IL-6、GM-CSF、VEGF 擴(kuò)增、募集 活化 IFN-、IL-4、IL-13、TGF- MDSC的擴(kuò)增、募集和活化COX2(PTGS2)、PGE、SCF、M-CSF、IL-6腫瘤誘導(dǎo)的MDSC的特征腫瘤誘導(dǎo)的MDSC的特征MDS
22、Cs促腫瘤效應(yīng) 穿孔素MDSCs促腫瘤效應(yīng) 穿孔素MDSC的亞群?jiǎn)魏藰覯DSCs Ly-6G-Ly6ChighCD11b+粒細(xì)胞樣MDSCs Ly-6G+Ly6ClowCD11b+MDSC的亞群?jiǎn)魏藰覯DSCs小鼠的脾腫大的程度和腫瘤大小(4T1)成正相關(guān)小鼠的脾腫大的程度和腫瘤大小(4T1)成正相關(guān) 4T1荷瘤小鼠脾臟中MDSC(CD11b+Gr-1+)與腫瘤進(jìn)展的相關(guān)性 4T1荷瘤小鼠脾臟中MDSC(CD11b+Gr-14T1荷瘤小鼠脾臟中CD4+CD25+T cell (Treg)與腫瘤進(jìn)展的關(guān)系 CD4CD254T1荷瘤小鼠脾臟中CD4+CD25+T cell (Tre 上述因素,在腫
23、瘤局部實(shí)際上形成了一個(gè)高度免疫抑制的“黑洞”區(qū)。 ActiveNon-specificBCG, Corynebacterium, cytokinesspecificTumor vaccines or DNA antigen-pulsed dendritic cellsPassiveNon-specificLAK cellsspecificAntibodies alone or antibody conjugatesTumor ImmunotherapyNon-specificBCG, Corynebacteri腫瘤的生物治療一、特異性主動(dòng)免疫治療(SAIT) 用腫瘤疫苗給患者進(jìn)行免疫接種,以激
24、發(fā)患者對(duì)腫瘤的特異性免疫應(yīng)答。 (一)腫瘤細(xì)胞疫苗 用理化或生物學(xué)方法處理腫瘤細(xì)胞而制成。多數(shù)情況下療效不肯定。 (二) DNA疫苗 將編碼抗原肽的基因與痘苗病毒載體重組而成。 腫瘤的生物治療一、特異性主動(dòng)免疫治療(SAIT) Tumor ImmunotherapySuccess has been too rare for one to be convinced, but too frequent for one to give up.50% assumption:50% vaccine carries related antigen50% generating T-cell response
25、50% therapeutically usefultotal 12.5% showing clinical effect Tumor ImmunotherapySuccess ha腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件 (三)腫瘤多肽疫苗 1.分離提純膜組分及TAA、Anti-Id代替TAA、人工合成多肽TAA以及構(gòu)建表達(dá)TAA的重組病毒等方法,制備TAA多肽瘤苗,并增強(qiáng)TAA的抗原性。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床上均已取得一定療效。 2.人類TSA研究取得的成就為主動(dòng)免疫治療奠定了基礎(chǔ)。MAGE-1的9肽與HLA-A1+ APC結(jié)合可誘
26、導(dǎo)出較強(qiáng)的CTL應(yīng)答。 (三)腫瘤多肽疫苗 (四) 腫瘤細(xì)胞在基因水平上的修飾 1. 通過基因轉(zhuǎn)染增強(qiáng)MHC I類分子的表達(dá) MHC I類分子的基因 促進(jìn)MHC I類分子表達(dá)的細(xì)胞因子基因2. 通過基因轉(zhuǎn)染增強(qiáng)共刺激分子(B7)的表達(dá)。 (四) 腫瘤細(xì)胞在基因水平上的修飾 Use of B7 gene transfected tumor cells for cancer immunotherapy.腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件 (五) DC瘤苗 近年的研究熱點(diǎn)之一 腫瘤抗原(肽)或基因修飾DC回輸體內(nèi),誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答。 (六)Exosomes from tumor cells,DC (五)
27、DC瘤苗 近年的Dendritic cell (DC)Dendritic cell (DC)The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011拉爾夫斯坦曼(Ralph M. Steinman)【已故】1943年出生于加拿大蒙特利爾,在麥吉爾大學(xué)學(xué)習(xí)生物學(xué)和化學(xué)。之后在美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué),1968年獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位(MD)。于1970年被紐約洛克菲勒大學(xué)接納,從1988年起成為免疫學(xué)教授。擔(dān)任該校免疫學(xué)與免疫性疾病中心主任。發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞Dendritic cells, DC是啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵細(xì)胞R. M. Steinman and Z. A
28、. Cohn.J. Exp. Med. 137, 11421162; 1973 The Nobel Prize in Physiology 腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件腫瘤免疫和免疫治療優(yōu)質(zhì)課件抗原提呈 +融合裂解酸提合成提取mRNA抗原肽抗原肽裂解物vectorcDNA轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞DC-based vaccine抗原提呈 腫瘤細(xì)胞DC抗原提呈 +融合裂解酸提合成提取mRNA抗原肽抗原肽裂解物vProvenge (made by the biotechnology company Dendreon of Seattle, Washington), the only ce
29、llular immune therapy against cancer to be approved by the US Food and Drug Administration, exploits dendritic cells that recognize a molecule produced by prostate tumours. Culturing and reinjecting the cells back into the patient fortifies the immune response against the tumour. The clinical use of
30、 DC vaccineThe clinical use of DC vaccine 國(guó)內(nèi)樹突狀細(xì)胞疫苗臨床研究現(xiàn)狀2002年獲得SDA I期臨床批文2003年第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所開展I期臨床2004年10月獲得SFDA II期臨床批文,進(jìn)行APDC治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的II期臨床研究國(guó)內(nèi)第一個(gè)SFDA批準(zhǔn)的樹突狀細(xì)胞疫苗“抗原致敏的人樹突狀細(xì)胞”(APDC)曹雪濤,等 國(guó)內(nèi)樹突狀細(xì)胞疫苗臨床研究現(xiàn)狀2002年獲得SDA I期 二、被動(dòng)免疫治療 給患者輸注特異性抗體,以治療腫瘤。單抗名稱治療靶點(diǎn)適應(yīng)癥抗CD20(Rituximab)抗CD33(Calicheamicin)抗CD52(Alemtu
31、zumab)抗表皮生長(zhǎng)因子受體(Herceptin)Cetuximab(Erbitux)Bevacizumab(Avastin)Ibritumomab tiuxetan(Zevalin)Tositumomab(Bexxar)CD20CD33CD52Her-2/neuEGFRVEGF90Y標(biāo)記抗CD20131I標(biāo)記抗CD20低分化B淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤急性髓樣白血病慢性B細(xì)胞白血病乳腺癌晚期結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤附:美國(guó)FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)和用于臨床腫瘤治療的單克隆抗體 二、被動(dòng)免疫治療單抗名稱治療靶點(diǎn)適應(yīng)癥抗靶向負(fù)性免疫調(diào)節(jié)分子的抗體藥物Target immune ch
32、eckpoint (CTLA-4,PD-1,PD-L1)靶向負(fù)性免疫調(diào)節(jié)分子的抗體藥物Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 (CTLA)靜止?fàn)顟B(tài):CTLA-4存在于T細(xì)胞的胞漿中活化狀態(tài):表達(dá)于細(xì)胞表面,阻止CD28與APC表面B7的結(jié)合,抑制T細(xì)胞的增殖負(fù)向共刺激分子Cytotoxic T lymphocyte associaT Cell Activation by TCR and Co-stimulation Through CD28 Dendritic cellT cellMHCB7TCRCD28AntigenCTLA4T Cell Ac
33、tivation by TCR and CTLA4 Receptors Are Up-Regulated Following T-Cell Activation Dendritic cellT cellMHCB7TCRCD28AntigenCTLA4CTLA4 Receptors Are Up-RegulatDendritic cellT cellMHCB7TCRCD28AntigenCTLA4CTLA4 Negatively Modulates T-Cell Activation Dendritic cellT cellMHCB7TCRCDDendritic cellT cellMHCB7T
34、CRCD28AntigenCTLA4Blocking Antibodies to CTLA4 Allow Positive Signaling from Costimulatory Molecules to T CellsLeach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 1996;271:1734-1736.Dendritic cellT cellMHCB7TCRCDIpilimumab (Yervoy)CTLA-4: Down-regulates T-
35、cell activationIpilimumab(Yervoy): Fully human monoclonal antibodyBlocks CTLA-4 receptorPotentiates T cell activationKorman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol. 2006;90:297-339 Ipilimumab (Yervoy)CTLA-4: Kor抗CTLA-4抗體 Ipilimumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2011年通過FDA批準(zhǔn)The results of Phase III clinical study抗CTLA-4抗體 Ipi
36、limumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2Ipi + pbogp100 + pboP-valueSecondary ComparisonN1371360.0026Number of deaths100119Hazard ratio (95% CI)0.66 (0.51, 0.87)Median OS,Month (95% CI)10.1(8.0,13.8)6.4(5.5, 8.7)Ipilimumab Improves Overall Survival Compared to ControlIpi + pbogp100 + pboP-valueSecWhat mediates anti-CTLA4-i
37、nduced durable tumor regressions?Brown: CD8+ T cellsBlue: melanoma2005Durable response 5 yearsTreatment with anti-CTLA4 antibodiesThe great majority of responses last years without relapses: Longest responder: Ongoing since May 2001 Response rate: 10%What mediates anti-CTLA4-inducAnti-PD-1 antibody
38、Nivolumab (BMS-936558) Safety & activity Topalian SL et al. NEJM 2012;366:2443 Docetaxel vs nivolumab: phase 3 Lambrolizumab (MK-3475)Anti-PD-L1 antibody BMS-936559 Safety & activity Brahmer JR et al. NEJM 2012;366:2455 Medi-4736 MPDL-3280A抗PD-1, 抗PD-L1抗體Anti-PD-1 antibody抗PD-1, 抗PD-L抗PD-1抗體(BMS-936
39、558)Cumulative response rates (all doses) were 18% among patients with nonsmall-celllung cancer (14 of 76 patients), 28% among patients with melanoma (26 of 94 patients), and 27% among patients with renal-cell cancer (9 of 33 patients).抗PD-1抗體(BMS-936558)Cumulative NEJM 2013; 2013 Jul 11;369(2):122-
40、33Nivolumab和Ipilimumab聯(lián)合治療黑色素瘤(抗PD-1)(抗CTLA-4)NEJM 2013; 2013 Jul 11;369(2):Nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療黑色素瘤stage III or IV melanoma53例患者同時(shí)使用Nivolumab和ipilimumabThe objective-response rate: 40%(according to modified WHO criteria)Evidence of clinical activity was observed in 65% of patients.(conventional, unconfirmed, or immune-related response or stable disease for 24 weeks)在最大劑量,53%的患者有效,腫瘤減小均在80%以上53% Grade 3-4 adverse events優(yōu)于單藥NEJM 2013; Jun 2 (Epub ahead of print)Nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療黑色素瘤stNivolumab和ipilimumab
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