6嬰兒痙攣癥癲癇病例討論

1、一例嬰兒痙攣綜合征癲癇病例討論學(xué)生：莫承科導(dǎo)師：祁俊華/吳瑋哲時間：2018.01.181病史簡介診治經(jīng)過問題討論總結(jié)一、二、三、四、2一、病史簡介基本信息：男，7月，7kg，住院號10044217，2017.12.10入院。主 訴：反復(fù)抽搐10余天。 現(xiàn) 病 史：10余天前患兒在玩耍時無明顯誘因出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為點頭擁抱樣發(fā)作、呼之不應(yīng)、哭鬧不安，每分鐘約3-4簇，持續(xù)時間約數(shù)分鐘后可自行緩解。無發(fā)熱、雙目凝視、嘴角流涎等，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，胸片提示支氣管肺炎，頭顱CT無異常，血常規(guī)示W(wǎng)BC 19.67109/L，N 43 %，L 37%，予丙戊酸鈉口服、頭孢克洛抗感染治療，病情好轉(zhuǎn)出院。出院后

2、仍有陣發(fā)性抽搐，約2次/天，抽搐性質(zhì)同前。5天前（2017.12.05）患兒出現(xiàn)咳嗽、喉部有痰響，無發(fā)熱，至我院進一步治療，以“抽搐查因”收入我科，目前患兒抬頭不穩(wěn)，不會翻身，哭聲小，睡眠、喂養(yǎng)可，大小便無異常，發(fā)病以來體重?zé)o明顯變化。3一、病史簡介入院查體： T 36.1，P 120次/分，R 24次/分， BP 86/54mmHg，體重7 Kg。表情自如，神清，精神反應(yīng)一般，哭聲及聲音較弱。顱神經(jīng)檢查：雙眼稍向內(nèi)斜視，無眼瞼下垂，眼球運動可，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，追光追物一般。雙側(cè)鼻唇溝對稱，懸雍垂居中，雙側(cè)腭咽弓對稱，運動系統(tǒng)：四肢肌肉無萎縮，四肢肌力減低，肌張力可。感覺系統(tǒng)：

3、疼痛刺激肢體能屈曲躲避。生理反射：瞳孔反射，咽反射正常，肱二頭肌反射（+），肱三頭肌反射（+），橈反射（+），膝反射（+），踝反射（+）。病理反射：Hoffmann征、Babinski征、Oppenheim征、Gordon征、Chaddock征未引出，腦膜刺激征陰性。4一、病史簡介既往史：足月順產(chǎn)，有窒息搶救史，出生1月時因肺炎在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院 治療3周，后續(xù)有反復(fù)肺炎病史。用藥史： 1、頭孢克洛 70mg，po，tid(2017.12.05-2017.12.09) 2、丙戊酸鈉口服液 1ml，po，bid(2017.12.02-2017.12.09)家族史：父母均體健，否認(rèn)“癲癇” 、“地中海

4、貧血”等遺傳病史。入院診斷： 1、抽搐(待查) 2、運動發(fā)育遲緩 3、精神發(fā)育遲緩。出院診斷： 1、癲癇（嬰兒痙攣癥）2、精神發(fā)育遲緩 3、運動發(fā)育遲緩。5二、治療經(jīng)過D1D2D3D4D5D6D7D8D9D10發(fā)作次數(shù)0112+21+311110發(fā)作表現(xiàn)點頭擁抱樣，3-4簇每分鐘，約數(shù)分鐘自行緩解。帶藥出院丙戊酸11.5mg/(kg.d)，分bid17mg/(kg.d)，分bid口服VitB650mg,iv.drip,qd咳嗽+痰鳴氨溴特羅+小兒偽麻美芬+霧化硝西泮0.625mg，po，qd潑尼松1.5mg/(kg.d)B6 14.11um/L丙戊酸37ug/ml未聞及痰鳴音診斷為：嬰兒痙攣綜

5、合征6三、問題討論（一）嬰兒痙攣綜合征用藥治療方案分析？（二）維生素B6在治療嬰兒痙攣癥合理性分析？7（一）嬰兒痙攣綜合征用藥治療方案分析？嬰兒痙攣癥又稱West綜合征 癲癇性腦病。通常發(fā)病年齡于3-12個月，病因復(fù)雜多樣，從病因角度可分為癥狀性、隱源性和特發(fā)性，是腦損傷的年齡依賴性反應(yīng)。表現(xiàn)為：短暫的對稱性的頸部、軀干和四肢肌肉的收縮，持續(xù)時間可達數(shù)秒，成簇發(fā)生。 診斷要點：癲癇性痙攣發(fā)作、腦電圖高度失律和精神運動發(fā)育障礙三聯(lián)征。預(yù)后：臨床較常見的癲癇性腦病（難治性癲癇），總體預(yù)后不良，可能發(fā)展成為Lennox-Gastaut綜合征。定義：8診斷要點：臨床癥狀發(fā)病年齡：7個月表現(xiàn)：點頭擁抱樣

6、發(fā)作，呼之不應(yīng)，成簇發(fā)作，每分鐘約3-4簇，持續(xù)約數(shù)分鐘后可自行緩解。腦電圖高度失律異常小兒腦電圖，呈高幅節(jié)律紊亂，監(jiān)測到20余次痙攣發(fā)作。共發(fā)?。壕癜l(fā)育遲緩運動發(fā)育遲緩臨床出現(xiàn)兩次（間隔至少24h）非誘發(fā)性癲癇發(fā)作時就可以確診為癲癇。嬰兒痙攣癥臨床診療指南，癲癇病分冊2015版9突發(fā)突至、短暫一過性、自限性。West綜合征不伴結(jié)節(jié)性硬化伴有結(jié)節(jié)性硬化ACTH和潑尼松，或氨己烯酸作為一線治療藥物。氨己烯酸作為一線，若無效，再給予ACTH或潑尼松。不建議或慎用卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉等藥物。1、臨床診療指南癲癇病分冊2015版 2、新診斷兒童癲癇的初始單藥治療專家共識。國內(nèi)治療方案：10結(jié)

7、節(jié)性硬化 結(jié)節(jié)性硬化（TS）是一種常染色體顯性遺傳病，與兩個基因有關(guān)，一個基因TSC1定位在第9號染色體長臂上，另一個基因TSC2定位于16P13.3，靠近成 人多囊腎病基因【1】。臨床特征表現(xiàn)：面部皮脂腺瘤、癲癇發(fā)作和智能減退。頭顱CT或：顱內(nèi)出現(xiàn)結(jié)節(jié)性鈣化。診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要指標(biāo)二級指標(biāo)三級指標(biāo)1、伍國富. 結(jié)節(jié)性硬化合并嬰兒痙攣癥1例分析J. 中國當(dāng)代醫(yī)藥, 2012, 19(25):155-155.2017.12.13腦部MR平掃及增強未見明確異常，未能診斷為伴有結(jié)節(jié)性硬化。11West綜合征不伴結(jié)節(jié)性硬化伴有結(jié)節(jié)性硬化ACTH和潑尼松，或氨己烯酸作為一線治療藥物。氨己烯酸作為一線，若無效

8、，再給予ACTH或潑尼松。不建議或慎用卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉等藥物。1、臨床診療指南癲癇病分冊2015版 2、新診斷兒童癲癇的初始單藥治療專家共識。國內(nèi)治療方案：12WS發(fā)病原因不明確，尚未有動物模型模擬。猜測：細(xì)胞內(nèi)電解質(zhì)比的改變、低血糖或者細(xì)胞內(nèi)低血糖、免疫調(diào)節(jié)或抑制。有文章認(rèn)為：HPA軸作用引起的嬰幼兒痙攣癥，也解釋了為什么ACTH或皮質(zhì)激素治療嬰兒痙攣癥的療效。CRH的生成和釋放可能導(dǎo)致神經(jīng)過度興奮（特別是腦干和邊緣系統(tǒng)），在嬰兒不成熟的大腦，會更容易促進嬰兒痙攣癥的進展。治療：在HPA軸中，ACTH負(fù)反饋于CRH抑制CRH的合成和釋放，從而控制肌陣攣，可能與受體水平或特殊離子通

9、道有關(guān)。藥物治療機制：2010年美國嬰兒痙攣共識報告132015+ILAE兒科專家組報告：小兒癲癇的管理建議14一項嬰兒非結(jié)節(jié)硬化痙攣的短期研究發(fā)現(xiàn)，促皮質(zhì)激素和皮質(zhì)激素的療效比氨己烯酸更好【1】。而氨己烯酸對結(jié)節(jié)硬化痙攣癥的療效更好【1、2】。1、 Gupta R, Appleton R. Corticosteroids in the management of the paediatric epilepsiesJ. Archives of Disease in Childhood, 2005, 90(4):379-84.2、 Lux A L, Edwards S W, Hancock E,

10、 et al. The United Kingdom Infantile Spasms Study comparing vigabatrin with prednisolone or tetracosactide at 14 days: a multicentre, randomised controlled trialJ. Lancet, 2004, 364(9447):1773-1778.15Surabhi C, Anupama B, Roli B, et al. West Syndrome: Response to ValproateJ. Frontiers in Neurology,

11、2012, 3:166.小兒科雜志-前瞻性試驗39.5%28.5%58%40%丙戊酸激素16國外藥物治療方案目前不足證據(jù)證明激素在短期治療新生兒痙攣癥是否和ACTH一樣有效。ACTH在短期治療嬰兒痙攣癥比氨己烯酸更加有效，但除外伴有結(jié)節(jié)性硬化癥。小劑量20-30IU 和大劑量150IU/m2ACTH治療WS很可能是等效的。暫無證據(jù)顯示其他治療藥物如丙戊酸、左乙拉西坦、托吡酯等或聯(lián)合治療方案在短期治療嬰兒痙攣癥的有效性。盡早干預(yù)治療會帶來更長期發(fā)展的結(jié)局。2012年AAN+CNS循證指南更新：嬰兒痙攣的藥物治療。盡早治療、激素治療、藥物監(jiān)護。17促皮質(zhì)激素：ACTH結(jié)構(gòu)：39個氨基酸的多肽，刺激

12、腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和雄性激素。不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)、胃潰瘍、水鈉潴留、低鉀血癥、高血壓、充血性心衰、腦萎縮、生長抑制。注意事項：促皮質(zhì)激素不可用氯化鈉溶解或稀釋，應(yīng)用葡萄糖稀釋滴注。1、上海第一生化促皮質(zhì)激素說明書 2、美國劑量手冊適應(yīng)癥：活動性風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑性狼瘡等膠原性疾患；嚴(yán)重的支氣管哮喘、嚴(yán)重皮炎等過敏性疾病及急性白血病、何杰金氏病【1】。（暫無用于嬰兒痙攣癥）用法用量：足月新生兒腎上腺素分泌不足/診斷或2歲替代療法：15ug/kg/dose 【2】。該患兒促腎上腺皮質(zhì)激素46.20pmol/L，高于正常值（0-10.12pmol/L）18人工合成的ACT

13、H比天然的ACTH不良反應(yīng)要多。日本長期的經(jīng)驗性治療標(biāo)準(zhǔn)：ACTH劑量：0.25mg/d（10IU/d）治療8周，與世界各地的治療方案相比，這治療方案可以使50-80%的患者得到完全控制，但這個劑量引起腦萎縮的不良反應(yīng)也是不可以避免的【1】。Fukuyama Y. Infantile spasms. In: Hara T, Hirai T, Fukuyama Y, editors. Epilepsy: its clinic and the research. Tokyo: Igaku Shoin; 1974. p. 16488 (in Japanese).190.005mg(=0.2IU)/k

14、g/d,2-3周，發(fā)作和腦電圖得以控制，1-2周內(nèi)劑量漸減為零。如果治療無效，進行第二個療程，將劑量漸加至0.025mg(=1.0IU)/kg/day 治療兩周。第一療程控制痙攣和高度節(jié)律失常患者17人（55%），第二療治療中剩下的14名患者有8名患者的痙攣得以控制。無顯著性不良反應(yīng)出現(xiàn)。劑量比從前治療方案小。Fukuyama Y. Infantile spasms. In: Hara T, Hirai T, Fukuyama Y,editors. Epilepsy: its clinic and the research. Tokyo: Igaku Shoin;1974. p. 16488

15、(in Japanese).Oguni H, Yanagaki S, Hayashi K, et al. Extremely low-dose ACTH step-up protocol for West syndrome: Maximum therapeutic effect with minimal side effectsJ. Brain & Development, 2006, 28(1):8-13.方案：結(jié)果：續(xù)上20激素治療：潑尼松劑量：治療嬰兒痙攣癥潑尼松1.5-2mg/kg/d口服，短程治療3-8周，長程治療為4-6個月【1】。沖擊療法20mg/(kg.d)5天，后改為強的松口

16、服1-2mg/(kg.d)8-12周【3】。1、第7版諸福棠實用兒科學(xué)2、潑尼松說明書 3、楊艷曉. 甲強龍沖擊治療嬰兒痙攣癥的療效評價J. 中國社區(qū)醫(yī)師, 2017, 33(16):21-22.作用機制：同ACTH，間接負(fù)反饋于CRH。不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)、胃潰瘍、水鈉潴留、低鉀血癥、高血壓、充血性心衰、生長抑制。適應(yīng)癥：過敏性與自身免疫性炎癥疾病、結(jié)締組織病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥多肌炎、急性白血病、嚴(yán)重支氣管炎【2】。21氨己烯酸藥品作用時間是看GABA轉(zhuǎn)氨酵素之再合成之速率而定，而非以血漿中藥品濃度而定。作用機制：氨己烯酸使GABA氨基轉(zhuǎn)移酶的選擇性非可逆性抑制劑，減少GABA氨基轉(zhuǎn)移酶破

17、壞GABA，增加GABA在腦內(nèi)的濃度，由于GABA在腦內(nèi)為抑制性傳導(dǎo)物質(zhì)，從而可緩解癲癇的發(fā)作。氨己烯酸對治療嬰兒痙攣癥是有價值的。在192名嬰兒痙攣癥患兒中使用氨己烯酸單藥治療，平均隨訪7.6個月后發(fā)現(xiàn)有131人的發(fā)作癥狀完全停止；37人發(fā)作頻率減少，24人癥狀無改善（其中一名用藥后病情加重）【1】。1、馬丁代爾，第35版。22兒童初始劑量：20mg/(kg.d) 【1】維持劑量：10-15kg 每日劑量0.1-1g/d10-30kg 每日劑量1-1.5g/d30-50kg 每日劑量1.5-3g/d50kg 每日劑量2-3g/d美國劑量手冊【2】嬰兒1M-2Y ：起始50mg/(kg.d)，

18、bid;遞增25-50mg/(kg.3d)根據(jù)耐受和療效。最大劑量150mg/(kg.d)，bid。停藥：遞減，25-50mg/(kg.d)每3-4天。不良反應(yīng)：不良反應(yīng)發(fā)生率約為50%，最常見為困倦、疲乏、兒童中興奮和激動更為常見。黑框提示1/3患者出現(xiàn)不可逆性視野缺損，英國CMS認(rèn)為只有在其他聯(lián)合藥物治療方案都無法奏效時才能由?？漆t(yī)師開具處方。 【1】1、喜保寧說明書 2、美國劑量手冊氨己烯酸用法用量：2324患兒可選擇治療方案：一線藥物：首選ACTH 或糖皮質(zhì)激素，備選氨己烯酸。添加藥物：丙戊酸、硝基安定、托吡酯。該患兒治療方案：醋酸潑尼松片 1.5mg/(kg.d)，po，qd。丙戊酸

19、鈉口服液 17mg/(kg.d)，po，bid。 硝西泮片0.09mg/(kg.d)，po，bid。藥物治療方案合理性評價推薦維持劑量：20-30mg/(kg.d)，bid/tid。監(jiān)測血藥濃度。合理。合理，推薦： 0.125mg/kg，q12【1】1、馬丁代爾，第35版。25用藥監(jiān)護：不良反應(yīng)監(jiān)護潑尼松消化道潰瘍、高血壓、高血糖、庫欣綜合征、免疫抑制。監(jiān)測血壓、血糖，預(yù)防感染，預(yù)防消化道潰瘍（麥滋林）、預(yù)防缺鈣（碳酸鈣D3）等。丙戊酸震顫、惡心、嘔吐、血小板較少、肝毒性、高氨血癥、內(nèi)分泌失調(diào)（女性為主）。有機酸血癥、線粒體病慎用。定期監(jiān)測丙戊酸血藥濃度50-100mg/L。定期復(fù)查肝功能、血

20、常規(guī)。硝西泮嗜睡、無力、頭痛、便秘，偶見皮疹、肝損害、骨髓抑制、呼吸道分泌物增多【2】。每日觀察有無皮疹出現(xiàn)，定期檢查血常規(guī)、監(jiān)測肝功能。有報道吞咽困難或食物溢入氣管導(dǎo)致窒息【1】。1、馬丁代爾第 35版2、諸福棠兒科學(xué)26小結(jié)（一）嬰兒痙攣癥的發(fā)病病因不明，其中可能與CRH 引起神經(jīng)興奮有關(guān)。目前治療嬰兒痙攣癥的一線藥物為ATCH、糖皮質(zhì)激素、氨己烯酸，可添加治療藥物丙戊酸、硝基安定、托吡酯。對于非結(jié)節(jié)性嬰兒痙攣癥，ATCH或糖皮質(zhì)激素療效更由于氨己烯酸。治療嬰兒痙攣癥應(yīng)盡早治療、激素治療并給予藥物監(jiān)護。27三、問題討論（一）嬰兒痙攣綜合征用藥治療方案分析？（二）維生素B6在治療嬰兒痙攣癥合

21、理性分析？28二、治療經(jīng)過D1D2D3D4D5D6D7D8D9D10發(fā)作次數(shù)0112+21+311111發(fā)作表現(xiàn)點頭擁抱樣，3-4簇每分鐘，約數(shù)分鐘自行緩解。帶藥出院丙戊酸11.5mg/(kg.d)，分bid17mg/(kg.d)，分bid口服VitB650mg,iv.drip,qd咳嗽+痰鳴氨溴特羅+小兒偽麻美芬+霧化硝西泮0.625mg，po，qd潑尼松1.5mg/(kg.d)B6 14.11umol/L丙戊酸37ug/ml未聞及痰鳴音診斷為：嬰兒痙攣綜合征29維生素B6（Pyridoxine）：吡哆醇性質(zhì)：水溶性維生素，主要參與氨基酸、糖、脂肪代謝中起重要作用，血紅蛋白的形成過程也需要維

22、生素B6。臨床應(yīng)用：維生素B6補充、異煙肼過量引起的周圍神經(jīng)炎、嬰兒驚厥、減輕妊娠或化療引起的嘔吐、新生兒遺傳性維生素B6依賴綜合征。不良反應(yīng)：維生素B6在腎功能正常時幾乎不產(chǎn)生毒性，罕見過敏反應(yīng)，若每天應(yīng)用200mg,持續(xù)30天以上，可致依賴綜合征。孕婦接受大量維生素B6，可致新生兒產(chǎn)生維生素B6依賴綜合征。藥物過量：可引起嚴(yán)重神經(jīng)感覺異常，進行性手腳麻木不靈活，停藥后可緩解。30維生素B6依賴性癲癇：新生兒初始劑量50-100mg；維持：口服50-100mg/d【1】。維生素B6依賴型癲癇是一種常染色體隱性遺傳病，伴隨中樞性GABA濃度減低和中樞性谷氨酸鹽濃度升高，終生補充維生素B6可以控

23、制癲癇癥狀，但是今生發(fā)育遲緩仍會存在的。1、美國劑量手冊診斷：對于反復(fù)癲癇發(fā)作的兒童，給予維生素B6口服30mg/(kg.d)治療7天或靜脈給予50-100mg的B6后，可停止癲癇發(fā)作。停藥后，癲癇會復(fù)發(fā)。維生素B6依賴型癲癇31該患兒維生素B6血清濃度：14.11umol/L。（14.6-72.9umol/L。）1、李軍, 劉菁, 武美艷,等. 血清B族維生素含量與癲癇相關(guān)性分析J. 中華臨床營養(yǎng)雜志, 2014, 22(5):285-287.32維生素B6在治療癲癇的作用機制谷氨酸（興奮性）GABA（抑制性）維生素B6輔酶焦富勇, Taku. 靜脈輸注大劑量鹽酸吡哆醇治療小兒驚厥的療效觀察

24、J. 中國實用兒科雜志, 1995(5):291-292.脫羧酶促進谷氨酸合成GABA33實驗組：使用維生素B6 + 硫噻嗪治療。維生素B6劑量為150-300mg/(kg.d)對照組：維生素B6+安慰劑。結(jié)果：對照組沒有任何治療反應(yīng)。Debus O M, Kurlemann G, Group S. Sulthiame in the Primary Therapy of West Syndrome: A Randomized Double-blind Placebo-controlled Add-on Trial on Baseline Pyridoxine MedicationJ. Epil

25、epsia, 2004, 45(2):103-8.單藥維生素B6治療嬰兒 痙攣癥有效性341、毛開新. 口服大劑量維生素B6輔助治療小兒難治性癲癇療效分析J. 實用醫(yī)學(xué)雜志, 2010, 26(20):3791-3793.2、薛姣, 楊志仙, 吳曄,等. 維生素B6反應(yīng)性嬰兒痙攣臨床特征及預(yù)后分析J. 中華兒科雜志, 2016, 54(2):141-144.毛開新【1】：難治性癲癇82例（嬰兒痙攣癥22例），治療組比對照組在原治療方案上加用維生素B6 30-50mg/(kg.d)，3次口服，8-12周，治療組癲癇控制率94.74%，療效優(yōu)于對照組，無任何副作用發(fā)生。薛姣等【2】：10例嬰兒痙攣癥，發(fā)病年齡3.5-8個月，表現(xiàn)為痙攣+高度失律。給予維生素B6治療量10mg/(kg.d)；9例在1.5月后癲癇消失，隨訪2個月-3年3個月中，10例癲癇發(fā)作均可控制，一例停藥，9例服用維生素B6（0.4-10mg/(kg.d)），其中3例需聯(lián)合