CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序培訓(xùn)課件

1、CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序參考文件：Guidance for electronic and paper submissions for Certificates of Suitability (CEP) applications, PA/PH/CEP (09) 108, 2R, June 2013)Electronic Submissions for CEP applications Roadmap 2016-2020 PA/PH/CEP(15)35，1RElectronic Common Technical Document

2、Specification(ICH M2 EWG)Cep fees and inspection costs 29 02 2016Use of CESP to submit electronic documents to EDQM PA/PH/CEP(13)67，2RGuidance for submission of electronic applications for Certificates of Suitability (CEPs) PA/PH/CEP (09) 108, 1R Harmonised Technical Guidance for eCTD Submissions in

3、 the EU參考文件：掃盲篇名稱：The certificate of Suitability to the Monographs of European Pharmacopia(歐洲藥典適用性證書），簡稱COS或CEP證書CEP證書的作用： 證明生產(chǎn)廠家所申報(bào)的產(chǎn)品符合歐洲藥典的標(biāo)準(zhǔn)要求，生產(chǎn)符合EGMP和ICH Q7的要求適用范圍：僅限于歐洲藥典收載的物質(zhì)（原料藥和輔料），但不適用于直接基因產(chǎn)物（蛋白質(zhì)），源于人類組織的產(chǎn)品、疫苗、血液制品等申請(qǐng)人：原料藥生產(chǎn)商或正式授權(quán)的生產(chǎn)商代表，不受其地理位置的限制。（申請(qǐng)CEP認(rèn)證技術(shù)文件必須附加兩封承諾信：1.承諾產(chǎn)品按照GMP規(guī)范進(jìn)行生產(chǎn) 2

4、.承諾同意歐洲的相關(guān)審查機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場檢查）文件組成：僅由一個(gè)部分組成，不分公開和保密部分，并不強(qiáng)制要求提供藥物穩(wěn)定性研究資料等掃盲篇名稱：The certificate of Suita掃盲篇評(píng)審方式：由EDQM的專家委員會(huì)集中評(píng)審，評(píng)審結(jié)果將決定是否頒發(fā)CEP證書。審評(píng)時(shí)間：9個(gè)月左右申請(qǐng)結(jié)果：成功后EDQM直接頒發(fā)CEP證書給原料藥廠家，該證書的復(fù)印件可提供給中間商或終端用戶。認(rèn)可范圍：CEP證書不僅被所有歐盟成員國承認(rèn)，而且被其他簽訂了雙邊協(xié)定的國家認(rèn)可（澳大利亞、加拿大等）。證書有效期：5年，在期滿前6個(gè)月應(yīng)進(jìn)行更新更新需注意以下幾點(diǎn)：1、當(dāng)發(fā)生可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或有效性的明顯改

5、變時(shí)，必須向歐洲認(rèn)證的官方機(jī)構(gòu)報(bào)告，以便重新評(píng)估或該網(wǎng)站COS證書2、如果沒有發(fā)生任何可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或有效性的變化，每五年也要更新一次與COS證書相關(guān)的認(rèn)證文件3、無論是否會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量，申請(qǐng)人對(duì)于任何行政管理方面的改變也需要進(jìn)行報(bào)告。掃盲篇評(píng)審方式：由EDQM的專家委員會(huì)集中評(píng)審，評(píng)審結(jié)果將決新聞篇2016年3月EDQM的官方網(wǎng)站發(fā)布了未來四年的發(fā)展藍(lán)圖目標(biāo)如下：主題目標(biāo)申報(bào)格式1、數(shù)據(jù)申報(bào)單一格式：eCTD（TSE單一申報(bào)、獸藥專用物質(zhì)申報(bào)除外）2、TSE單一申報(bào)扔可繼續(xù)采用PDF格式申報(bào)介質(zhì)和機(jī)制數(shù)據(jù)申報(bào)單一安全入口：CESP或EDQM指定的其他專用端口申報(bào)表格實(shí)施電子申報(bào)表格

6、/申報(bào)表格中的電子信息上傳內(nèi)容與eCTD標(biāo)準(zhǔn)相同的資料信息數(shù)據(jù)接收和驗(yàn)證自動(dòng)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換和存儲(chǔ)，減少人工處理和檢查審評(píng)員所有類型申報(bào)全面使用審核工具新聞篇2016年3月EDQM的官方網(wǎng)站發(fā)布了未來四年的發(fā)展藍(lán)新聞篇時(shí)間截點(diǎn)：主題時(shí)間表措施申報(bào)格式和內(nèi)容2016年6月停止接收所有類型的紙質(zhì)申報(bào)（包括TSE單一申報(bào)）2017年1月要求新的申報(bào)采用eCTD遞交（TSE單一申報(bào)以及獸藥專用物質(zhì)申報(bào)除外）TSE單一申報(bào)仍可接受PDF格式2018年1月停止接受PDF修訂和更新申報(bào)（TSE單一申報(bào)和獸藥專用物質(zhì)申報(bào)除外）對(duì)于TSE，只有PDF申報(bào)格式繼續(xù)作為標(biāo)準(zhǔn)可接受格式2020年1月所有申報(bào)要求采用eCTD格

7、式提交，包括修訂和更新（TSE和獸藥專用物質(zhì)申報(bào)除外）TSE單一申報(bào)仍可采用PDF格式提交申報(bào)介質(zhì)和機(jī)制2017年1月停止使用DROPBOX和CD，僅使用CESP平臺(tái)（或指定的EDQM專用端口）注釋：CESP：Common European Submission Platform 歐洲通用提交平臺(tái)TSE：transmissible spongiform encephalopathies 可傳播性海綿體腦炎新聞篇時(shí)間截點(diǎn)：主題時(shí)間表措施申報(bào)格式和內(nèi)容2016年6月停新聞篇2016年3月29日EDQM的官方網(wǎng)站新聞：EDQM對(duì)指南“通過CESP向EDQM提交電子文件”進(jìn)行了修訂。CESP2.0將適

8、用于文件的提交。CESP1.0將在2016年4月1日開始停止使用。對(duì)于CEP申請(qǐng)的電子提交，提交的主要方式就是通過“歐洲共同提交平臺(tái)”（CESP）。用戶在向EDQM提交文件前首先應(yīng)進(jìn)行注冊(cè)（https:/cespportal.hma.eu）。美國：2017年5月，ANDA、NDA、BLA、某些NDI和所有類型的DMF必須以eCTD格式提交FDA新聞篇2016年3月29日EDQM的官方網(wǎng)站新聞：EDQM法規(guī)篇根據(jù)PA/PHCEP（09),108,2R CEP電子遞交和紙質(zhì)遞交指南（2013年8月）1、當(dāng)時(shí)三種可接受的電子申報(bào)格式：eCTD、NeeS和帶書簽的模塊3單個(gè)PDF文件。解讀： 1.單獨(dú)

9、PDF:申請(qǐng)人將注冊(cè)文件制作成單一的PDF并提交給官方，這種形式對(duì)電子文件沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，只是簡單地將紙質(zhì)文件轉(zhuǎn)化為電子文件; 2.NeeS: NeeS的全稱是“非eCTD的電子提交”，是PDF到eCTD的過渡形式，不同于單一的PDF形式，NeeS將注冊(cè)文件按目錄拆分為多個(gè)PDF并放入指定的文件夾中，并且官方對(duì)NeeS也建立了相應(yīng)的指南和標(biāo)準(zhǔn)； 3.eCTD: eCTD是以XML為骨架結(jié)構(gòu)的PDF文件包，在NeeS的基礎(chǔ)上加入了XML計(jì)算機(jī)語言，通過XML將大量的PDF文件有機(jī)結(jié)合在一起，并通過定義PDF文件的屬性實(shí)現(xiàn)注冊(cè)文件的生命周期管理。使用eCTD格式文件，可以提高審評(píng)效率，便于文件生命

10、周期的管理，為企業(yè)節(jié)約成本。注：關(guān)于解讀內(nèi)容參見ICH eCTD Specification V 3.2.2法規(guī)篇根據(jù)PA/PHCEP（09),108,2R CEP電法規(guī)篇2003年，ICH Multi-disciplinary Group 2 (M2)在CTD的基礎(chǔ)上制定了eCTD的標(biāo)準(zhǔn)，eCTD可以說是電子化的CTD注冊(cè)申報(bào)方式，是一個(gè)接口，用于行業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)間信息的傳輸,以便于文件的創(chuàng)建、審查、生命周期管理和電子提交。相對(duì)于傳統(tǒng)的紙質(zhì)遞交，eCTD電子遞交更便捷、更環(huán)保?？蓴U(kuò)展標(biāo)記語言XML（eXtensibleMarkupLanguage）是一種簡單靈活的文本格式的可擴(kuò)展標(biāo)記語言，起源

11、于SGML(Standard Generalized Markup Language)，XML提供了一種標(biāo)準(zhǔn)化、靈活、強(qiáng)大的方法，用于在許多不同平臺(tái)（Windows, Mac OS, Linux）和應(yīng)用程序之間交換數(shù)據(jù)，XML使用Unicode字符集，支持世界上幾乎所有語言，因此，自1998年誕生以來，XML已經(jīng)成為Web信息傳遞的首選方式。法規(guī)篇2003年，ICH Multi-disciplina2、所以文件均應(yīng)為PDF格式，并且文件夾和文件命名應(yīng)采用ICH M2 eCTD指南，和歐洲模塊1標(biāo)準(zhǔn)。（其他類型的文件格式將不被接受，eCTD申報(bào)公布所需的文件格式除外。）3、eCTD的申報(bào) 首先：

12、創(chuàng)建信封（根據(jù)歐盟模塊1標(biāo)準(zhǔn)）法規(guī)篇2、所以文件均應(yīng)為PDF格式，并且文件夾和文件命名應(yīng)采用IC法規(guī)篇4、在首次eCTD遞交時(shí)，初始序號(hào)為0000解讀：序列號(hào)(Sequence Number): 對(duì)于同一個(gè)申請(qǐng)?zhí)栂碌耐划a(chǎn)品，出于補(bǔ)充、變更等需要，藥品申請(qǐng)者需要多次遞交注冊(cè)資料，遞交一次注冊(cè)資料，稱為一個(gè)Submission。每個(gè)Submission都對(duì)應(yīng)一個(gè)唯一的序列號(hào)（由四位阿拉伯?dāng)?shù)字組成）。大多數(shù)情況下，0000序列號(hào)遞交的是起始注冊(cè)資料(InitialSubmission)，之后對(duì)Initial Submission的補(bǔ)充或變更的Submission序列號(hào)依次后推：0001，0002，

13、0003等。藥監(jiān)部門在審評(píng)資料時(shí)，可以看到所有序列號(hào)下的文件(Cumulative View)，也可以只看所選序列號(hào)下的文件(Current View)。序列號(hào)的存在為注冊(cè)申報(bào)文件的生命周期管理提供了條件。法規(guī)篇4、在首次eCTD遞交時(shí)，初始序號(hào)為0000法規(guī)篇5、eCTD格式文件的內(nèi)容和結(jié)構(gòu)：根據(jù)ICH官方文檔對(duì)eCTD的描述，eCTD在本質(zhì)上是藥品注冊(cè)申請(qǐng)者（Industry）把電子化的藥品注冊(cè)信息（Massage）傳遞給藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（Agency）的規(guī)范。那么從IT技術(shù)角度上說，eCTD是基于XML語言技術(shù)的信息規(guī)范。一個(gè)以eCTD數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)遞交的注冊(cè)申請(qǐng)資料主要包括：1）Modules

14、1-5文件及文件夾 Module1 (M1)是各個(gè)地區(qū)行政方面的文件； Module2 (M2)是藥品質(zhì)量、非臨床研究以及臨床研究方面的總結(jié)和概述； Module3 (M3)是藥品質(zhì)量方面的文件； Module4 (M4)是非臨床實(shí)驗(yàn)文件； Module5 (M5)是藥品臨床試驗(yàn)方面的文件。Industry Agency Massage 法規(guī)篇5、eCTD格式文件的內(nèi)容和結(jié)構(gòu)：那么從IT技術(shù)角度上法規(guī)篇附件3：新申請(qǐng)（序列號(hào)0000）EDQM申請(qǐng)表包括簽字申明相關(guān)專家簡歷CEP復(fù)印件，毒理報(bào)告等質(zhì)量總結(jié)：采用EDQM模板盡量把相關(guān)分析方法和驗(yàn)證分開（即：有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、晶型等法規(guī)篇附件3：

15、新申請(qǐng)（序列號(hào)0000）EDQM申請(qǐng)表相關(guān)專家法規(guī)篇附件3：缺陷信的回復(fù)（序列號(hào)0001）需多包含一份文件：其中列明回復(fù)的問題和相應(yīng)的支持?jǐn)?shù)據(jù)應(yīng)使用相關(guān)的操作屬性只提供更新的部分（“新建”，“替換”，.） ，應(yīng)與初始申報(bào)時(shí)選擇的章節(jié)分類保持一致法規(guī)篇附件3：缺陷信的回復(fù)（序列號(hào)0001）需多包含一份文件法規(guī)篇附件3：通知、修訂、更新申請(qǐng)（序列號(hào)NNNN）明確列出變更細(xì)節(jié)，一份完整的對(duì)比表，列明模塊3中已批準(zhǔn)的內(nèi)容和變更后的內(nèi)容EDQM申請(qǐng)表：修訂、更新包括相關(guān)申明應(yīng)使用相關(guān)的操作屬性只提供更新的部分（“新建”，“替換”，.） ，應(yīng)與初始申報(bào)時(shí)選擇的章節(jié)分類保持一致法規(guī)篇附件3：通知、修訂、更新

16、申請(qǐng)（序列號(hào)NNNN）明確列出CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序培訓(xùn)課件4）區(qū)域性XML文件（regional XML）包含在模塊1中5）util文件夾：包含DTD(Document Type Definition)和Stylesheet的信息，分別置于dtd和style文件夾。法規(guī)篇Dtd用于規(guī)范XML的結(jié)構(gòu)eCTDDTD(Document Type Definition文檔類型定義）DTD在ICH的eCTD官網(wǎng)可以下載，各國的DTD不盡相同。Stylesheet是對(duì)eCTD信息規(guī)范的說明，便于eCTD的使用、保存以及幫助技術(shù)人員了解4）區(qū)域性XML文件（regional XML

17、）包含在模塊1法規(guī)篇6、在向EDQM遞交eCTD之前，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)臋z查/驗(yàn)證工具進(jìn)行技術(shù)驗(yàn)證，如果在EDQM接收驗(yàn)證是，發(fā)現(xiàn)失敗/錯(cuò)誤，申報(bào)會(huì)被阻止或拒收。7、為了保證CEP申報(bào)的生命周期管理，需要保證所有批準(zhǔn)文件都是現(xiàn)行的，保持適當(dāng)?shù)姆謱訕?biāo)準(zhǔn)。解讀：文件的生命周期管理(LifecycleManagement)是eCTD相對(duì)于傳統(tǒng)電子遞交（如NeeS, Merged PDF, eSub）最大的優(yōu)勢(shì)之一，在eCTD中，文件的生命周期有四種：New, Append, Replace, Delete: New指文件為第一次遞交，和之前Sequence的同類文件沒有關(guān)系；Append指本文件是對(duì)之前S

18、equence同類文件的附加和補(bǔ)充；Replace指本文件替代之前Sequence中的同類文件（如新版本的臨床研究方案替代老版本）; Delete是指沒有遞交新文件，并刪除其他Sequence文件，被刪除的文件將和資料的審評(píng)(Review)沒有關(guān)系。法規(guī)篇6、在向EDQM遞交eCTD之前，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)臋z查/驗(yàn)法規(guī)篇8、安全性提交的文件不應(yīng)有任何形式的密碼保護(hù)、加密或其他安全設(shè)置，這類文件在EDQM驗(yàn)證階段將被拒收。在將文件提交EDQM前，申請(qǐng)人應(yīng)檢查文件確保無病毒。解讀：目前，eCTD是通過MD5加密技術(shù)來解決此問題的，MD5即Message-Digest Algorithm 5（信息-摘要算

19、法5），是計(jì)算機(jī)廣泛使用的哈希算法之一，用于確保信息傳輸完整一致。MD5可以為任何文件（不管其大小、格式、數(shù)量）產(chǎn)生一個(gè)同樣獨(dú)一無二的“數(shù)字指紋”（MD5值，又稱Checksum），如果任何人對(duì)文件做了任何改動(dòng)，其MD5值也就是對(duì)應(yīng)的“數(shù)字指紋”都會(huì)發(fā)生變化。對(duì)于eCTD Submission來說，MD5為其中每個(gè)文件生成一個(gè)唯一的MD5值，一旦文件有任何修改，校驗(yàn)碼（Checksum）也隨之改變：法規(guī)篇8、安全性法規(guī)篇藥監(jiān)部門收到eCTD遞交之后，首先通過專門的軟件進(jìn)行認(rèn)(Validation)，發(fā)現(xiàn)任何MD5值驗(yàn)證失敗的情況，就會(huì)把eCTD Submission退回給申請(qǐng)者目前最主流的eC

20、TD驗(yàn)證軟件為：LORENZ公司的LORENZ Validator(250歐元）其企業(yè)版功能異常強(qiáng)大，不但支持美國、歐盟和日本等傳統(tǒng)ICH成員國eCTD Submission的驗(yàn)證，還支持加拿大、瑞士和泰國的eCTD驗(yàn)證；不但支持eCTD Submission的驗(yàn)證，也支持NeeS(Non-eCTD electronic Submission)的驗(yàn)證；不但能對(duì)MD5值進(jìn)行驗(yàn)證，還能對(duì)DTD和Stylesheet文件、文件（夾）命名規(guī)范、是否有加密的PDF文件、文件生命周期、PDF文件書簽和超鏈接的有效性進(jìn)行驗(yàn)證，通過LORENZ eValidator驗(yàn)證的Submission，基本上可以很放心

21、地遞交給藥監(jiān)部門了。法規(guī)篇藥監(jiān)部門收到eCTD遞交之后，首先通過專門的軟件進(jìn)法規(guī)篇目前跨國公司（如Pfizer、Merck、AZ）都是購買專業(yè)的軟件來進(jìn)行eCTD格式轉(zhuǎn)換。目前主流的軟件有：CSC公司的eCTDXPress （10萬歐元）PAREXEL公司的LIQUENT也有部分國內(nèi)開發(fā)的軟件，相對(duì)便宜（40萬人民幣，每年需要數(shù)萬維護(hù)費(fèi)）軟件包主要包括：1、編寫模板和風(fēng)格指南2、管理文件（MS Word或PDF）編輯工具3、標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)編寫工具（SAAS、CDISC）4、產(chǎn)品標(biāo)簽生成工具（SPL/PLR）5、電子遞交組件、XML和驗(yàn)證工具6、eCTD查看器法規(guī)篇目前跨國公司（如Pfizer、M

22、erck、AZ）都是購遞交篇eCTD格式文件如何提交呢？遞交平臺(tái)：CESP首先需要在CESP網(wǎng)頁上注冊(cè)賬號(hào)網(wǎng)頁鏈接：http:/cesp.hma.eu/home遞交篇eCTD格式文件如何提交呢？遞交平臺(tái)：CESP遞交篇步驟A：創(chuàng)建delivery file1 人用藥品 2 化妝品 3 GxP 4 科研機(jī)構(gòu) 5 醫(yī)療設(shè)備 6 EDQM 7 獸藥遞交篇步驟A：創(chuàng)建delivery file1 人用藥品 遞交篇Regulatory Activity（監(jiān)管活動(dòng)）1、新CEP申請(qǐng) 2、通知/變更/更新3、附加信息要求的回復(fù) 4、EDQM檢查 5、其他（如非EDQM要求的信息遞交）Comments至少要包

23、含以下信息：1、CEP文件編號(hào)2、原料藥名稱3、與遞交相關(guān)的支持性評(píng)論需注意：推薦使用壓縮文件進(jìn)行遞交。壓縮文件的名稱不得包含任何特殊字符，且文件名稱/長度不得超過240字符。Zip file 類型：Microsoft compressed foldersWinzip winRaR 7-ZipZipped with other software 遞交篇Regulatory Activity（監(jiān)管活動(dòng)）需注遞交篇點(diǎn)擊“next”則出現(xiàn)：確保選定“EDQM”，然后點(diǎn)擊“submit”遞交篇點(diǎn)擊“next”則出現(xiàn)：確保選定“EDQM”，然后點(diǎn)擊遞交篇?jiǎng)t出現(xiàn)如下頁面：注：delivery file 是

24、用于遞交的唯一文件，不得重復(fù)使用。所以下載時(shí)必須保存在適當(dāng)?shù)奈恢?，不可再更改文件名稱。遞交篇?jiǎng)t出現(xiàn)如下頁面：注：delivery file 是用于遞交篇步驟B：將文件遞交至CESP遞交文件創(chuàng)建并保存至適當(dāng)位置后，下一步則通過使用sFTP客戶端或通過Web Based File Transfer System發(fā)送文件。注冊(cè)后，在CESP網(wǎng)站首頁可以找到web based file transfer system遞交篇步驟B：將文件遞交至CESP遞交文件創(chuàng)建并保存至適當(dāng)位遞交篇登錄后，必須創(chuàng)建一個(gè)文件夾存放delivery file通過文件菜單將文件拖拽或上傳至指定區(qū)域遞交篇登錄后，必須創(chuàng)建一個(gè)文件夾存放delivery fil遞交篇一旦所有文件100%上傳，則選定delivery file（即步驟A中創(chuàng)建的.XML文件），將其拖至相同的文件夾當(dāng)delivery file拖進(jìn)文件夾后，通過CESP平臺(tái)的遞交開始啟動(dòng)注：1、若文件未完全上傳，則可能發(fā)生EDQM接收到的文件不完整的情況。2、在添加delivery file文件前，