臨床試驗中幾個統(tǒng)計學(xué)問題

1、臨床試驗中幾個統(tǒng)計學(xué)問題主要內(nèi)容一、P值與臨床意義二、隨機化分組的意義三、分析集的定義四、樣本量估計一、P值與臨床意義P值的統(tǒng)計學(xué)意義：教 科 書：在原假設(shè)（試驗組對照組）成立的前提下，兩組出現(xiàn)目前這么大以及更大差別的可能性?？梢岳斫鉃椋哼@種差別不太可能是偶然的。錯誤的理解：原假設(shè)（試驗組對照組）成立的可能性。例1-1某臨床試驗治療原發(fā)性高血壓900例，試驗組和對照組療效差值均數(shù)為1.8mmHg， 標(biāo)準(zhǔn)差為s=24mmHg。該藥是否有降血壓的作用？結(jié)論？例1-2某臨床試驗治療原發(fā)性高血壓30例，試驗組和對照組療效差值均數(shù)為8mmHg， 標(biāo)準(zhǔn)差為s=24mmHg。該藥是否有降血壓的作用？結(jié)論？例

2、1-3某臨床試驗治療原發(fā)性高血壓100例，試驗組和對照組療效差值均數(shù)為8mmHg， 標(biāo)準(zhǔn)差為s=24mmHg。該藥是否有降血壓的作用？結(jié)論？例1某臨床試驗治療原發(fā)性高血壓100例，例1-1: n=900，mean=1.8， s=24，t=2.25，P=0.025例1-2: n= 30，mean=8， s=24，t=1.83，P=0.080例1-3: n=100，mean=8， s=24，t=3.30，P=0.013統(tǒng)計學(xué)的P值大小，與藥物療效的臨床意義沒有關(guān)系！一、P值與臨床意義P值的作用是什么？在療效的差別有臨床意義時，統(tǒng)計學(xué)分析可以進一步判斷這種差別是否屬于偶然！P0.05，不排除偶然性！

3、（不能下結(jié)論）在不能排除偶然性時，進一步查看是沒有臨床意義？還是因為樣本量太小？一、P值與臨床意義 統(tǒng)計學(xué)結(jié)論 專業(yè)結(jié)論 結(jié)論 增加樣本含量 改進實驗一、P值與臨床意義 對P值的錯誤的解讀:P0.05時，沒有差異 療效相當(dāng) 二、隨機化分組的意義隨機化的提出RA Fisher于1925年在他的著作中首次提出隨機化（randomisation）；在之后的文章及1935的著作The Design of Experiments中進一步作了系統(tǒng)闡述。首先提出隨機化應(yīng)作為試驗設(shè)計的基本原則之一；Fisher指出：隨機化是應(yīng)用假設(shè)檢驗的前提條件。從理論上說明其重要性和必要性，并大量應(yīng)用于農(nóng)田實驗中 。RA

4、Fisher（18901962）二、隨機化分組的意義隨機的三個方面：（1） 抽樣隨機 每一個符合條件的實驗對象參加實驗的機會相同，即總體中每個個體有相同的機會被抽到樣本中來；（2） 分組隨機 每個實驗對象分配到不同處理組的機會相同；（3） 實驗順序隨機 每個實驗對象接受處理先后的機會相同。維護客觀性!二、隨機化分組的意義歷史上第一個隨機對照臨床試驗Hill AB在1937年的著作Principles of Medical Statistics中從實際應(yīng)用的角度闡述了臨床試驗中設(shè)置對照組的必要性，以及隨機化對于臨床對照試驗的重要性；指出：隨機分組擺脫了人為的控制，避免了主觀因素的干擾。 the

5、allocation has been outside our control and the groups are therefore unbiased.Hill AB（1897-1991）二、隨機化分組的意義歷史上第一個隨機對照臨床試驗1990年，93歲的Hill在回憶錄中說：“自1937年我的著作出版后，我一直在尋找機會將隨機化應(yīng)用于臨床試驗，10年后機會終于來了，而我也早已準(zhǔn)備好了”。 I had published my articles in the Lancet， which led to my handbook “Principles of Medical Statistics

6、” just 10 years earlier in 1937. I had been thinking about controlled trials for all of those 10 years and hoping for an opportunity that might arise. Now the occasion arose and I was， therefore， completely ready for it.20世紀(jì)40年代第一篇使用隨機數(shù)分配受試者的臨床試驗發(fā)表在BMJ（British Medical Journal）上（鏈霉素治療結(jié)核）。此后，隨機對照臨床試驗成

7、為“金標(biāo)準(zhǔn)”。二、隨機化分組的意義為什么隨機這么重要隨機化是統(tǒng)計分析的基礎(chǔ)；隨機化是避免偏性的重要技術(shù)方法之一；隨機化分組可以使各對比組間在大量不可控制的非研究因素（已知的和未知的）分布方面盡量保持均衡一致；隨機化應(yīng)貫穿于研究設(shè)計和實施的全過程。隨機化分組，不僅能控制已知的混雜因素（非研究因素），而且還能控制未知的混雜因素。所有受試者機會均等；受試者的分組不具有可預(yù)測性。二、隨機化分組的意義常用的隨機化方法簡單隨機分組（Simple Randomization）限制性隨機分組（restricted randomization）區(qū)組隨機（block randomization）分層隨機（stra

8、tified randomization）分層區(qū)組隨機（stratified block randomization）動態(tài)隨機（adaptive randomization）最小隨機分組（minimization）響應(yīng)-自適應(yīng)隨機化分組（response-adaptive）二、隨機化分組的意義簡單隨機分組（Simple Randomization）無任何限制條件地將受試者隨機分入試驗組和對照組。分到試驗組的概率相等；分到對照組的概率相等。分到某一組的概率相等。簡單隨機分組示意(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) 0.57418 0.78294 0.4

9、2834 0.32955 0.13802 0.74155 0.27819 0.48295 0.83516 0.85339 B BAAABA A BB（1） （2） （3） （4） （5） （6） （7） （8） （9） （10） A組B組574 783 428 330 138 742 278 483 835 853 區(qū)組隨機示意編號隨機數(shù)分組編號隨機數(shù)分組10.57418對照組B130.05595試驗組A20.78294對照組B140.88783對照組B30.42834試驗組A150.23186試驗組A40.32922試驗組A160.54812對照組B50.13802試驗組A170.91528

10、對照組B60.74155對照組B180.51927試驗組A70.27819試驗組A190.64016試驗組A80.48295試驗組B200.98011對照組B90.83516對照組B210.29287試驗組A100.85339對照組B220.69652對照組B110.07927試驗組A230.53066試驗組A120.32994試驗組A240.57296對照組B分層區(qū)組隨機示意在分層隨機化中，各層內(nèi)使用區(qū)組隨機化，則稱為分層區(qū)組隨機。絕大部分臨床試驗是中心分層區(qū)組隨機的。中心一：ABBABAABBBAAABBABBAAABBABBAA中心二：ABABABBAAABBABBA中心三：BAABAA

11、BBABBA中心四：BBAABABABAABBAABAABBBBAAABAB優(yōu)缺點優(yōu)點缺點簡單隨機分組簡單隨機可以最大限度地保持分組的不可預(yù)測性；在多中心臨床試驗中不能保證中心內(nèi)組間分配比例均衡；長周期試驗難以避免季節(jié)、基礎(chǔ)治療手段更新等因素的影響。區(qū)組隨機可以避免長周期試驗季節(jié)、基礎(chǔ)治療手段的更新等試驗結(jié)果的影響；分組的不可預(yù)測性降低；多中心臨床試驗中不能保證中心內(nèi)組間分配比例均衡；不能確保重要影響因素基線時均衡可比。(中心)分層區(qū)組隨機臨床試驗中的基本方法確保各分層因素在組間均衡一致；各中心試驗組和對照組例數(shù)與總比例相同；可以避免長周期試驗季節(jié)、基礎(chǔ)治療手段的更新等試驗結(jié)果的影響。分組的不

12、可預(yù)測性降低；分層因素過多會導(dǎo)致隨機化失敗，尤其是小樣本時；沒有考慮到的因素不一定均衡。二、隨機化分組的意義對隨機的錯誤解讀反正隨機分組結(jié)果不可預(yù)測，可以隨意分 不是隨機的分組按照受試者出生日期分組 按照受試者姓名 按照醫(yī)生分組 交替分組 三、分析集的定義意向性（intention to treat，ITT）原則?；陔S機分組的結(jié)果，受試者按試驗事先計劃好的治療方案進行分組的一種數(shù)據(jù)集定義和統(tǒng)計分析策略，而不管這些受試者是否依從試驗計劃的分配，以及實際接受的是何種處理。as randomized數(shù)據(jù)集。once randomized， always analyzed 調(diào)整的ITT數(shù)據(jù)集（mod

13、ified ITT，mITT） 三、分析集的定義臨床試驗中有哪些常用的數(shù)據(jù)集 （1） 全分析數(shù)據(jù)集（full analysis set，F(xiàn)AS）：根據(jù)ITT原則，主要分析應(yīng)包括所有經(jīng)隨機化分組的受試者。全分析集是指盡可能接近意向性原則確定的理想的受試者集，該數(shù)據(jù)集由所有隨機化的受試者中以最小的和合理的方法剔除不符合條件者后得到的受試者集合。也是一種mITT數(shù)據(jù)集。臨床試驗的文獻中，常將mITT、FAS統(tǒng)稱為ITT，閱讀文獻時需加以區(qū)別。三、分析集的定義臨床試驗中有哪些常用的數(shù)據(jù)集 （2） 符合方案數(shù)據(jù)集（per protocol set，PPS）：合格病例、可評價病例是全分析集的一個子集，這些

14、受試者符合試驗方案、依從性好、試驗期間未服用禁止藥物、完成病例報告表（case report form，CRF）規(guī)定填寫內(nèi)容。（3） 安全性數(shù)據(jù)集（safe analysis set，SS）：指服用過試驗藥物并至少有一次安全性評價記錄的病例。三、分析集的定義臨床試驗中有哪些常用的數(shù)據(jù)集（4） 檢測陽性分析人群。指所有隨機化的受試者中經(jīng)病原學(xué)檢測、細(xì)菌陽性人群確認(rèn)為流感的病人。用于抗生素等研究中。屬于修正的意向性分析人群（mITT） 。三、分析集的定義臨床試驗中有哪些常用的數(shù)據(jù)集as randomized數(shù)據(jù)集=ITT所定義的數(shù)據(jù)集。as-treated數(shù)據(jù)集PP集。按受試者實際所接收的處理（試

15、驗藥 vs 對照藥）劃分形成的人群；定義不嚴(yán)格。三、分析集的定義采用何種數(shù)據(jù)集進行統(tǒng)計分析，需在臨床試驗方案中提前定義。不同數(shù)據(jù)集所得結(jié)果一致，可以增加結(jié)論的可靠性。四、樣本量估計基本原則之三：重復(fù)（repeated）保證試驗結(jié)果的可靠性。整個實驗的重復(fù)。確保實驗的重現(xiàn)性，以提高實驗的可靠性；用多個實驗單位進行重復(fù)（樣本含量）。避免把個別情況誤認(rèn)為普遍情況，把偶然性或巧合的現(xiàn)象當(dāng)作必然的規(guī)律，通過一定數(shù)量的重復(fù)，使結(jié)論可信；同一實驗單位的重復(fù)觀察。保證觀察結(jié)果的精度。四、樣本量估計影響樣本含量的因素數(shù)據(jù)的種類設(shè)計方法個體的變異組間的差別I型錯誤和II型錯誤（把握度）各組例數(shù)的分配指標(biāo)間的相關(guān)程度研究的質(zhì)量例：兩均數(shù)比較時的樣本含量估計（兩組相等）：I 類誤差，常取0.05：II 類誤差，常取0.20，0.10 （1- ：把握度）：標(biāo)準(zhǔn)差，個體變異 ：兩總體均數(shù)之差例：兩個率比較時樣本含量的估計（兩組相等）：I 類誤差，常取0.05：II 類誤差，常取0.20，0.10 （1- ：把握度）p1，p2：兩總體率的估計值樣本量估計軟件PASS （power and