大輸液基本知識(2010年)

1、23/23輸液車間培訓(xùn)資料 藥品基礎(chǔ)知識及大容量注射液（大輸液）生產(chǎn)工藝藥品的定義：它是用于預(yù)防（疫苗）、治療（對癥下藥）、診斷人體疾?。ㄔ\斷試劑輔助疾病的診斷），有目的地調(diào)節(jié)人體機能(平時補充的微量元素）并規(guī)定有適應(yīng)癥(對癥下藥)、用法和用量的物質(zhì)（舉例說明：鎮(zhèn)痛藥物杜冷丁，嗎啡)。它是一種特殊商品,正因為它的特殊性，所以它的生產(chǎn)、銷售、使用都有特殊的要求。GM Good Manfacturing racic（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)就是藥品行業(yè)的生產(chǎn)規(guī)范.輸液生產(chǎn)線的生產(chǎn)工藝流程：公用系統(tǒng)（司爐崗位，空壓系統(tǒng)，空調(diào)系統(tǒng)，水處理系統(tǒng)）-配制崗位（產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的核心所在）灌封崗位（產(chǎn)品外觀質(zhì)量的

2、核心,同時也會影響產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量-灌裝部分的暴露）裝車崗位（復(fù)核產(chǎn)品外觀質(zhì)量)-滅菌崗位（最終滅菌藥品,保險措施-藥品在配制和灌裝過程中的污染)-包裝崗位（產(chǎn)品外觀質(zhì)量和內(nèi)在質(zhì)量)翻箱崗位（最后一個崗位）一、概述注射劑：通過，肌肉注射，靜脈滴注或靜脈推注直接直接進入人體血液系統(tǒng),不經(jīng)過肝臟的代謝，分為大容量注射劑（大于50ml)和小容量注射劑(小于50m)。大容量注射劑(大輸液)的定義是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液，是注射劑的一個分支。輸液種類電解質(zhì)輸液 補充體內(nèi)水分、電解質(zhì)、糾正體內(nèi)酸堿平衡（N，COMS，乳酸鈉林格注射液）營養(yǎng)輸液 糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液(S）膠體輸液 膠體

3、輸液有多糖、明膠類、高分子聚合物等（右旋2或右旋40)治療性輸液:抗生素，抗病毒（乳酸左氧氟沙星，替硝唑注射液，甲硝唑注射液和利巴韋林注射液等）輸液的質(zhì)量要求由于輸液是經(jīng)靜脈直接輸入人體內(nèi)部,因此必須確保輸液質(zhì)量，其質(zhì)量要求有：.安全性:不能引起對組織刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)，必須經(jīng)過必要的動物實驗，確保使用安全。2穩(wěn)定性;輸液系水溶液，從制造到使用要經(jīng)過一段時間,故要求具有必要的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全有效。無菌：輸液成品中不應(yīng)含有任何活的微生物,必須達(dá)到藥典無菌檢查的要求.染菌輸液引起膿毒癥、敗血病、內(nèi)毒素中毒甚至死亡。4。無熱原:無熱原是注射劑的重要質(zhì)量指標(biāo),須進行熱原檢

4、查。熱原是微生物的代謝產(chǎn)物，致熱能力強，大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生霉菌甚至病毒，也能產(chǎn)生熱原。含熱原的輸液注入人體，使人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng),嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至生命危險。熱原組成：熱原是微生物的一種內(nèi)毒素，存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間。內(nèi)毒素由磷脂、脂多糖、蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物。其中脂多糖是內(nèi)毒素主要成分，具有特別強的熱原活性。熱原檢查的方法:家兔法（家兔對熱原的反應(yīng)和人對熱原反應(yīng)相同)，費時長,操作繁瑣，鱟試驗法:(體外熱原試驗）鱟的變形細(xì)胞溶解物與內(nèi)毒素之間的膠凝反應(yīng).鱟試驗法比家兔法靈敏十倍。操作簡單，實驗費用少，結(jié)果迅速可得。 熱原性質(zhì):耐熱性,1小時

5、不受影響，1不會發(fā)生熱解，18034小時，20045分鐘或60分鐘可使熱原徹底破壞。因此,輸液滅菌條件不足以使熱原破壞;濾過性，熱原體積小1-5nm，一般濾器能通過,活性炭可吸附熱原；污染熱原途徑:從溶劑中帶入,用新鮮注射用水；從原料中帶入；從容器、用具、管道和裝置帶入;制備過程中的污染。熱原的除去方法：高溫法；酸堿法;吸附法;離子交換法;凝膠濾過法;用反滲透法:通過三醋酸纖維膜除去熱原。5.澄明度：在規(guī)定的條件下檢查，不得有肉眼可見的混濁或異物。危害：較大的微粒，可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞，微粒過多造成局部堵塞和供血不足,組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎，異物侵入組織，有巨噬細(xì)胞的包圍和增殖

6、引起的肉牙腫。微粒產(chǎn)生原因:工藝操作中，車間空氣潔凈度差，藥品內(nèi)包裝質(zhì)量(接口和密封蓋),濾器選擇不當(dāng)，濾過方法不好。灌封操作不合要求,工序安排不合理。膠塞與輸液容器質(zhì)量不好。原輔料質(zhì)量對澄明度有顯著影響，原輔料的質(zhì)量必須嚴(yán)格控制。滲透壓:輸液要有一定的滲透壓(20-20mmol），其滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或相近（高滲透液細(xì)胞萎縮和低滲透液-溶血現(xiàn)象，紅細(xì)胞破裂）。PH：輸液的PH要求與血液的相等或相近，血液7。4（弱酸性或弱堿性）。8。降壓物質(zhì):有些注射液，象復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定,以保證用藥安全。二、輸液的生產(chǎn)工藝第二章 工藝流程及區(qū)域劃分烘干、檢漏組合蓋口管復(fù)合膜

7、原輔料燈檢滅菌封口*灌裝*熱合口管*熱合制袋*印刷*過濾稀配過濾濃配稱量過濾注射用水烘干、檢漏組合蓋口管復(fù)合膜原輔料燈檢滅菌封口*灌裝*熱合口管*熱合制袋*印刷*過濾稀配過濾濃配稱量過濾注射用水裝噴碼裝箱庫裝噴碼裝箱庫加外袋合格證紙箱說明書合格證紙箱說明書外袋外袋圖例 10000級區(qū) 10000級區(qū) 局部10級輸液車間的一般要求（重點）根據(jù)我國GMP規(guī)定，輸液生產(chǎn)必須有合格的廠房或車間，并有必要的設(shè)備和經(jīng)過訓(xùn)練合格的人員，才能進行生產(chǎn)。輸液容器及其它包裝材料的質(zhì)量要求及處理方法與藥品直接接觸的內(nèi)包材(接口和密封蓋不得與藥液發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不得影響藥液的澄明度，現(xiàn)在包裝質(zhì)量成為影響產(chǎn)品外觀質(zhì)量的瓶

8、頸,設(shè)備的穩(wěn)定性也是影響的因素）.1.膜的質(zhì)量要求和清潔處理【外觀】在自然光線明亮處正視目測,應(yīng)透明、光潔、無肉眼可見的異物。4。【透明度】應(yīng)能與4級號級的濁度標(biāo)準(zhǔn)液區(qū)分.4。3【不溶性微?！?、10、25m粒子數(shù)分別不得過100、2、2個ml4.4其他物理指標(biāo)項目指標(biāo)穿刺力(）金屬穿刺器：80或塑料穿刺器：100穿刺部位不滲透性加0k內(nèi)壓。歷時1s,穿刺部位不得有流體泄漏注藥點密封性加2pa內(nèi)壓。歷時15s，注藥點不得有流體泄漏懸掛力50ml,N 50ml。,15N ,60分鐘，不斷裂拉伸強度（膜）速度100mm/mn1m/min縱、橫向平均值不得低于20MP熱合強度（袋）3030mm/mi

9、n的速度下,不得低于2N/1mm透光率50m處，不得低于754.6化學(xué)指標(biāo)47生物指標(biāo)項目指標(biāo)細(xì)菌內(nèi)毒素。2U/ml細(xì)胞毒性相對增殖度不得過2級致敏試驗不產(chǎn)生致敏反應(yīng)皮內(nèi)刺激試驗無刺激作用急性全身毒性試驗無急性全身毒性溶血試驗溶血率不得過5輸液的配制(產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的核心)：配制操作過程精濾，除菌過濾合格藥液粗濾稀配原輔料精濾，除菌過濾合格藥液粗濾稀配原輔料稱量 注射用水 注射用水1。注射液配制工藝包括：（1）配制前準(zhǔn)備工作;（）配制主要設(shè)備的處理;（）配制方法；（4）p值的調(diào)整，含量調(diào)整等程序.配制前準(zhǔn)備工作配制前準(zhǔn)備工作主要有原料與附加劑的檢驗,投料計算以及稱量等。(一)凡供注射液生產(chǎn)配制用

10、的原料，配制用水以及附加劑等均須按藥典或有關(guān)規(guī)定進行全面檢驗合格后方可投料.（二）配制前應(yīng)按處方規(guī)定和原輔料化驗測定的含量、相對密度等結(jié)果,計算出每種原輔料的每批投料量,然后分別準(zhǔn)確稱料或量取，并核對，作好計算與配制稱量記錄，以避免差錯.原料理論用量相當(dāng)標(biāo)示量百分?jǐn)?shù)原料實際含量原料理論用量相當(dāng)標(biāo)示量百分?jǐn)?shù)原料實際含量原料理論用量=原料理論用量=實際配液量標(biāo)示量實際配液數(shù)=灌注數(shù)+實際灌注時損耗量供注射用的原料藥，必須符合藥典所規(guī)定的各項雜檢查與含量限度，選用優(yōu)質(zhì)注射用原料.通常加入0-0。的針用活性炭，以吸附熱原、雜質(zhì)和色素的作用.2配制主要設(shè)備的處理配制所用設(shè)備，如配液罐、容器、用具以及輸送

11、管道使用前后，根據(jù)配制系統(tǒng)和灌裝系統(tǒng)清洗規(guī)程和在線滅菌滾成在線清洗,在線滅菌3.配制方法注射液的配制法基本上有兩種：稀配法與濃配法.系根據(jù)工藝要求而選用。（一）稀配法稀配法系將全部原料藥物直接加入所需的溶劑中,并添加適宜的附加劑,一次配成所需的濃度（包括含量）,謂之稀配法.（二)濃配法濃配法系將原料藥物加入部分溶劑中，再加熱煮沸溶解濾過或經(jīng)冷卻等步驟,再濾過后，加水稀釋至所需濃度（包括含量),則為濃配法。濃配法有利于除去雜質(zhì)。當(dāng)藥液配好后，應(yīng)進行半成品測定。通常要測p值、含量、色澤等,符合規(guī)定后，方可進行濾過灌裝.輸液的濾過1。濾過的機理有兩種：一種是機械的過篩作用，即大于濾器孔隙的微粒全部被

12、截留在濾過介質(zhì)的表面;其二是微粒被截留在濾器的深層。深層濾器所截留的顆粒往往小于過濾介質(zhì)空隙的平均大小.深層濾器過篩作用外,在過濾介質(zhì)固體表面存在范德華力，并在濾器上有靜電吸引或吸附作用。這些濾器具有不規(guī)則的多孔結(jié)構(gòu)，孔隙錯綜迂回,同時,由于深層濾器孔徑不可能完全一致，較大的濾孔還能容許部分細(xì)小固體通過,因此，初濾液常不合要求，過濾開始時，要將濾液回流至配液罐。2。影響濾過因素:濾過初期，濾過速度與濾器的面積成正比；壓力愈大，流速愈快；濾液粘度愈大,流速愈慢；濾速與毛細(xì)管半徑成正比;濾速與毛細(xì)管長度成反比。3濾器的種類與選擇:選用SDA鈦芯過濾器和PDA高分子微孔濾膜折疊過濾器.。濾過裝置：采

13、用加壓濾過裝置,需離心泵和壓濾器等耐壓設(shè)備，有利于防止污染.為保證注射液的質(zhì)量通常采用多級濾過，即先粗濾、后精濾，系用適宜的濾棒粗濾后與微孔濾芯連接組合，最后經(jīng)微孔濾芯濾器進行精濾，其濾過裝置通常采用加壓過濾。系利用離心泵壓送藥液，使通過濾器而進行濾過。此法壓力穩(wěn)定,濾速較快,效果好.適用于配制濾過灌裝等工序在同一平面的使用,有利于防止污染,無菌濾過宜采用此法。多采取封閉式液體配制循環(huán)機組，機組主要由配液罐、輸送泵、過濾器及各種管道、閥門等組成，形成一個封閉式的循環(huán)流路,可進行連續(xù)配制濾過.* 濾過除菌法在注射液制備中，對不耐熱藥液的除菌或須用無菌操作法生產(chǎn)的品種,則需用濾過除菌法，即利用細(xì)菌

14、不能通過微孔濾器的性質(zhì),可用加壓或減壓的辦法,使藥液通過微孔濾器以除去細(xì)菌的一種方法.此法可將活與死菌一并除去，是其優(yōu)點，濾過除菌法一般繁殖型微生物大小約1m，芽孢約為0。m。一般濾材孔徑在0.2m以下,才可有效地阻擋微生物及芽孢的通過。濾過除菌法適于不耐熱的藥物溶液，尤其是一些生化制劑.在除菌過程中,同時除去一些微粒雜質(zhì)。本法必須配合無菌操作技術(shù),成品必須經(jīng)無菌檢查合格后方可出廠。4、H值的控制，含量的調(diào)整(）p值的控制在注射液的制備過程中，調(diào)整好注射液p值的最佳控制范圍,并掌握其滅菌前后pH值的變化情況,這對注射液的穩(wěn)定性是很重要的關(guān)鍵:關(guān)于pH值的調(diào)節(jié)應(yīng)視注射液的性質(zhì)與工藝要求來決定，盡

15、量做到一次調(diào)準(zhǔn)，切忌反復(fù)調(diào)節(jié)，對配制不利。通?？刹扇“幢壤齺碚{(diào)節(jié)或估算調(diào)節(jié)。按比例法系從配液中取出100的藥液，用電位法測定其H值，在此基礎(chǔ)上,計算需添加多少酸堿,方可達(dá)到欲控制的p值。注射液常用的pH值調(diào)節(jié)劑有：鹽酸、硫酸、枸櫞酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等，需用何種酸堿應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)而定。（2）含量的調(diào)整1、注射液藥液實際含量高于標(biāo)示量的含量時,應(yīng)按下式計算補水量：補水量（ml)=(實測標(biāo)示量的數(shù)擬補到標(biāo)示量的%數(shù)）配制藥液的m數(shù)。2、藥液實際含量低于標(biāo)示量的含量時,應(yīng)按下式計算補料量:補料量(g)=（擬補到標(biāo)示量的%實際測標(biāo)示量的數(shù)）配制藥液的l數(shù)藥液的含量。對于某些中藥注射液僅有相對

16、密度而又無含量的品種,應(yīng)進行測算，以達(dá)到規(guī)定的相對密度為準(zhǔn)。，質(zhì)量控制點1。每批配制前，所用物料，注射用水檢驗合格后方可使用。(不合格的物料不投產(chǎn)，不合格的半成品不流入下工序，不合格的產(chǎn)品不出廠）2。中間產(chǎn)品質(zhì)量檢查結(jié)果應(yīng)符合*注射液中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。輸液的灌封注射液的灌裝系將濾過經(jīng)檢查合格的藥液，定量灌裝到容器,并加以溶封的過程，通常在1萬級下的局部100級凈化條件下進行。灌裝容量不得少于標(biāo)示量，裝量過多造成不必要的浪費,增加成本.輸液灌封由制袋、印刷、藥液灌裝和封蓋四步組成.灌封是輸液制備的重要環(huán)節(jié)，必須按照操作規(guī)程,四步連續(xù)完成。同時要嚴(yán)格控制室內(nèi)的潔凈度，防止細(xì)菌粉塵的污染。采用一

17、體機完成整個灌封過程。灌封完成后,應(yīng)進行外觀、裝量檢查、耐壓檢查，對于外觀有缺陷的輸液,應(yīng)剔出處理，以免滅菌時漏袋或貯存時變質(zhì)。制袋、印刷，灌裝、封口1準(zhǔn)備.1開電源、壓縮空氣（0。40。6MPa）、冷卻水。1.2對直接接觸藥品的部分進行擦洗、消毒。13將已脫去外包裝的膜用小推車推至00級層流罩下上膜處，脫去內(nèi)包裝袋后將膜裝上；將接口及塑料蓋連同內(nèi)袋一起置相應(yīng)的不銹鋼桶內(nèi)，分次加進各自振蕩器。2印字制袋. 檢查自動送膜機上膜是否到位，未到位需及時加膜。2。2安裝印字模板，檢查印字模板的品名、規(guī)格、產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、有效期是否與生產(chǎn)指令一致。2調(diào)整印字工位溫度在65182根據(jù)膜印字的位置，調(diào)節(jié)

18、色帶的位置,使印字處于膜的中央.25將制袋成型機模具加熱溫度至16000；將袋口預(yù)熱溫度調(diào)整至030；頸熱合溫度調(diào)整至2。6檢查袋成型、頸熱合、切邊外觀質(zhì)量是否符合要求.灌裝封口3.調(diào)節(jié)裝量，使裝量達(dá)到規(guī)定量。32從4個灌裝口分別接藥液10l00ml，檢查澄明度無異物,方可灌裝。3.3蓋焊合加熱部分的加熱溫度,調(diào)節(jié)熔封電壓至657。0V即可達(dá)到4清場.1清空生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)志牌上所有內(nèi)容,并注明清場。.將所有廢棄物及與下批生產(chǎn)無關(guān)的材料撤離生產(chǎn)區(qū).4.3清潔地面、墻壁、設(shè)備等。4.4每天生產(chǎn)結(jié)束后,拆下過濾器,移至清洗間,清洗濾器及濾芯至凈.將濾器、濾芯與管道連接好，并掛上衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)志牌.4。將機器

19、上的非PC膜用內(nèi)包裝袋套上并扎緊;將振蕩送料器中剩余的接口及塑料蓋用鑷子取出放至相應(yīng)的內(nèi)包材貯存桶內(nèi)，送暫存間密封保存。4.6 清潔地漏并灌注消毒劑。工藝條件5。1整個操作在1000級局部級層流罩下操作。5.2膜、管口、復(fù)合蓋送操作間前必須經(jīng)清潔處理，并檢查管口、蓋的澄明度,合格者方可使用。5。3振蕩器、分割器每次開工前必須經(jīng)清潔劑（注射用水）和消毒劑（75%酒精）清洗消毒處理。4開車前必須先檢查印字模板的品名、規(guī)格是否與生產(chǎn)指令一致。開車后核對印字前三袋的批號、生產(chǎn)日期、有效期是否正確.。5檢查熱合牢固，印字居中、清晰，外觀美觀。56灌裝規(guī)格為100ml,裝量應(yīng)為10012ml；5。7藥液從

20、稀配至灌裝結(jié)束,不得超過4小時。58從灌裝結(jié)束至滅菌的存放時間不得超過2小時.6質(zhì)量控制要點:6。1制袋平整，邊緣光滑，熱封嚴(yán)密。管口居中，印字清晰、正確、位置適中。62灌裝藥液澄明度合格率96%，并不得有異物，檢查頻次23次班。6.每個灌裝頭裝量要均一準(zhǔn)確,檢查方法見本規(guī)程第六章.。4封口嚴(yán)密，采取擠壓式無液體滲漏。輸液的滅菌滅菌法是指殺死或除去所有微生物及其芽孢的方法。一般可分為物理滅菌法和化學(xué)滅菌法。注射液的滅菌方法有多種,主要根據(jù)藥液中的原輔料的性質(zhì)與工藝要求來選用,滅菌方法與滅菌條件的選擇，既要考慮保證藥效又要保證滅菌完全,必要時可采取幾種方法聯(lián)合使用。一、與F0值在滅菌中的意義與應(yīng)

21、用（一)D值與值K2.303K2.303lg= + lg (-1)2.303K式中,N0開始時的微生物數(shù)量；Ntt時殘存的微生物數(shù)量;t時間；-速度常靈敏.上式可轉(zhuǎn)換為:2.303K= (lgN - gNt) （22) D的含義是：在一定溫度下殺死被滅菌物品中微生物的90所需的時間.將Nt10N0代入“式22”中，得=2。3.3T1-T2LgD2-lgD1(2)對特定的微生物在一定的條件下，變換溫度，可得到不同的D值。將lgT1-T2LgD2-lgD1（二）F值與值T-T0T-T0Z=t1 （2-）式中t-測量被滅菌物品溫度時間間隔,一般為510m或更?。桓鲿r刻測得的溫度值;T參比溫度。若設(shè)定

22、滅菌后被滅菌物品中內(nèi)微生物殘存數(shù)to 106即達(dá)到可靠的滅菌效果,且D=03.3，代入“式2-”，就可將在一定溫度(）下殺死全部微生物所需的時間（tFr=(l16） （2-) (2)F0值 根據(jù)F值的數(shù)學(xué)表達(dá)式，對于濕熱滅菌的參比溫度規(guī)定為121，并假設(shè)特別耐濕熱微生物指示劑（嗜熱脂肪芽孢桿菌)的值為0T-11 =t1 （25)T-11此式說明，F(xiàn)0表示值為10時，一定滅菌溫度(T）產(chǎn)生的滅菌效果與產(chǎn)生的滅菌效力相同時所相當(dāng)?shù)臅r間（mi)。即將被滅菌物品各不同受熱溫度均折算到與濕熱滅菌例如，被滅菌物品于100時放入滅菌器開始繼續(xù)升溫滅菌，每隔0。5min測定一次實際溫度,分別為100、12、0

23、4、15,到達(dá)11時保持3min，將數(shù)據(jù)代入“式5在熱壓滅菌過程中，由于滅菌器預(yù)熱時間,升溫速度、物料體積、物料含菌量等因素的不同往往影響滅菌效果。0值的計算，是在很短時間間隔測定實際滅菌溫度,對于驗證滅菌效果有重要意義，如美國藥典規(guī)定輸液劑滅菌F.為確保滅菌效果，實際操作應(yīng)將計算的0增加50.如規(guī)定8，則應(yīng)控制在F02。為減少微生物污染繁殖的機會,輸液從配制到滅菌,以不超過小時為宜。輸液滅菌采用過熱水三面噴淋水浴滅菌法。輸液滅菌開始應(yīng)逐漸升溫,一般預(yù)熱20-0分鐘，如果驟然升溫,能引起輸液瓶爆炸，待達(dá)到滅菌溫度121影響濕熱滅菌的因素影響濕熱滅菌的因素較多,但主要因素有如下幾個方面：1 蒸汽

24、性質(zhì)的影響（飽和蒸汽和沸水的區(qū)別），由于蒸汽的性質(zhì)不同，即蒸汽的溫度與水的沸點相當(dāng)，當(dāng)蒸汽的壓力達(dá)到平衡時，此時蒸汽中含有微細(xì)的水滴,飽和蒸汽熱含量較高，熱的穿透力亦較大，因之滅菌效果亦好。2 滅菌的溫度與時間:通常滅菌的溫度與時間成反比，即溫度愈高所需時間愈短，但注射液在滅菌時，首先考慮的應(yīng)是藥物受熱的穩(wěn)定性的問題，某些藥物超過1003. 介質(zhì)的性質(zhì):如注射液中含有糖類、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)時,則對細(xì)菌可能有一種保護作用，能增加細(xì)菌的抗熱性，又如藥液的H值對細(xì)菌活性也有影響,通常藥液的PH值高于7?；虻陀?時均能減低細(xì)菌的耐熱性，即能達(dá)到滅菌的目的。4 細(xì)菌的性質(zhì)與數(shù)量：各種細(xì)菌對熱的抵抗力有個

25、體間的差別，微生物的老幼對熱的抵抗力的不同、生長時期的細(xì)菌對高溫的抵抗力要經(jīng)衰老時期抵抗力大得多.細(xì)菌和芽孢的數(shù)量愈多,則所需的滅菌時間愈長,因其數(shù)量較多時,其中對抗熱較大的個體細(xì)胞存在的機會也愈多，因之對熱具有更大的耐熱力，故在注射液制備過程中,應(yīng)盡可能減少微生物的污染，并注意及時滅菌.滅菌過程滅菌后品滅菌后品品冷卻滅菌升溫進柜冷卻滅菌升溫進柜 2工藝條件。1滅菌前后的藥品均應(yīng)掛標(biāo)識牌,標(biāo)明品名、批號、滅菌狀態(tài)等。2.2滅菌柜的壓力表、溫度計、自動記錄儀等計量器具的校驗及標(biāo)志應(yīng)符合計量管理規(guī)定。2。3應(yīng)按規(guī)定做滅菌柜驗證。2.滅菌時每袋必須平放在滅菌內(nèi)車的不銹鋼盤內(nèi)，袋與袋 之間不得重疊。.

26、5滅菌溫度為50。時間為0分鐘，F(xiàn)0值應(yīng)3質(zhì)量監(jiān)控要點3.滅菌前后標(biāo)志明顯準(zhǔn)確，隨時檢查.2滅菌技術(shù)參數(shù)準(zhǔn)確，并及時記錄。每柜檢查一次.3檢查滅菌柜的循環(huán)水的清潔度。（影響產(chǎn)品的外觀質(zhì)量）4烘干、檢漏4。1滅菌后半成品，若藥袋上有未干燥的水滴、濕斑，應(yīng)進行烘干處理，去除藥袋表面水份。烘干機預(yù)先升溫到08043干燥的藥袋逐袋進滾輪式擠壓檢漏機檢漏，剔除漏夜的藥袋,漏液的藥袋送不合格品庫待銷毀;合格者存送到燈檢崗位。5工藝條件烘干不能使袋變形。5.2檢漏壓力不超過002P5本區(qū)域為一般生產(chǎn)區(qū)域。質(zhì)量控制要點:有漏液的藥袋必須全部檢出。(六)燈檢崗位和包裝崗位不良品庫不良品待檢品燈檢合格品燈 檢操作

27、過程: 不良品庫不良品待檢品燈檢合格品燈 檢1本區(qū)域為一般生產(chǎn)區(qū)。1燈檢員應(yīng)無色盲，視力應(yīng)在0.9以上，每年檢查一次。1檢查方法：按注射劑澄明度檢查法逐袋燈檢。1.燈檢出的不良品種分類記錄，集中存放于周轉(zhuǎn)筐內(nèi)，并標(biāo)明品名、規(guī)格、批號、數(shù)量,放在指定區(qū)域,待進一步處理。質(zhì)量控制要點2.1質(zhì)檢員對每批燈檢成品、不良品進行一次抽檢,其漏檢率應(yīng)1，并且對每個燈檢點不得有顯著不良品，否則應(yīng)查明原因.2。燈檢合格品必須有燈檢人員的代號或標(biāo)記。3包裝操作過程合格證 合格證說明書不合格品庫合格證 合格證說明書不合格品庫合格品入庫待 檢印字打包裝 箱合格品入庫待 檢印字打包裝 箱封保護膜燈 檢合格品封保護膜燈

28、檢合格品紙 箱不 合格 品紙 箱不 合格 品品3。工藝條件本區(qū)域為一般生產(chǎn)區(qū)31包裝材料的領(lǐng)取發(fā)放、使用、銷毀、退回應(yīng)符合下列規(guī)定：包裝材料入庫、儲存發(fā)放管理程序包裝材料退庫、報廢管理程序質(zhì)量監(jiān)控要點:。2生產(chǎn)前核對印字的藥袋、大箱、說明書的品名、規(guī)格、批號等與待包裝品一致，每批檢查一次.33裝箱數(shù)量準(zhǔn)確，封箱牢固、合箱按有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。3澄明度合格的產(chǎn)品，需裝入噴有品名、規(guī)格、批號的紙箱,以免發(fā)生差錯。裝時注意裝嚴(yán)裝緊，便于運輸。每箱應(yīng)放輸液單及合格(七）輸液的質(zhì)量檢查(質(zhì)量部QC檢驗）1。含量及酸堿度測定:輸液在配制好后,半成品需進行含量和酸堿度測定，合格后，方可進行灌封。其測定方法根據(jù)具體

29、品種要求而定.輸液成品的含量和酸堿度測定方法同半成品.2.可見異物檢查與不溶性微粒檢查輸液可見異物(澄明度)檢查按藥典規(guī)定的方法,用目檢視，應(yīng)符合可見異物檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。因為肉眼只能檢出5m以上的粒子，為了提高輸液產(chǎn)品質(zhì)量，藥典規(guī)定了注射液中不溶性微粒檢查法,在澄明度符合規(guī)定后，用以檢查0ml以上靜脈滴注用注射液。檢查方法：藥物溶液用微孔濾膜濾過,然后在顯微鏡下測定微粒大小及數(shù)目。采用庫爾特計數(shù)器(Culter Cunter）,需將藥液袋打開,只能用于抽檢，不能用于常規(guī)檢查。注射液的燈檢是制備過程中不可缺少的一道工序，澄明度是注射液質(zhì)量與穩(wěn)定性的綜合反映，為確保用藥安全，注射液亦應(yīng)照注射劑

30、澄明度等檢查，采用傘棚或裝裝置兩面或單面用，其光源采用日光燈。無色的注射液于光照度100Lx150Lx的位置,透明塑料容器或有色溶液于光照度約2000L300 x的位置用目檢視.澄明度檢查裝置的背景用不反光的黑色，在背部右側(cè)和底部為不反光的白色，供檢查有色物質(zhì)用，檢查人員于距離20m25m處進行目檢，目檢時間為10ml的注射液，每次拿取支，每支檢查時限為5秒,其判斷標(biāo)準(zhǔn)，按以上裝置及方法檢查,除特殊規(guī)定品種外，未發(fā)現(xiàn)有異物或有少量輕搖易散的沉淀者作合作品，然后經(jīng)質(zhì)量監(jiān)督員進行抽查，合格后，方可供包裝用。3熱原、無菌檢查等項目的檢查熱原和無菌檢查對輸液來講，都非常重要,必須按規(guī)定方法檢查。輸液存

31、在問題及解決方法染菌生產(chǎn)過程中嚴(yán)重污染，滅菌不徹底,焊蓋不嚴(yán)松動,漏氣均易導(dǎo)致染菌.因此制備過程要特別注意防止污染,因有些芽孢菌需經(jīng)120，3-40分鐘，而某些放線菌要經(jīng)過10藥劑可能被微生物污染的途徑1、原料藥材：主要指植物類、動物類藥材直接攜帶多種微生物和螨。、輔助材料：加水、蜂蜜、淀粉與常用輔料均存在一定數(shù)量微生物.3、制藥設(shè)備：如粉碎機、混合機及各種盛裝物料的容器具,可能帶入微生物。4、環(huán)境空氣：空氣中有多種微生物存在。、操作人員：工人的手、皮膚及穿戴的鞋、帽和衣服有帶有微生物。6、包裝材料：如玻璃瓶、塑料帶等可能帶入微生物.熱原反應(yīng) 從溶劑中帶入 從原料中帶入熱原污染途徑 從容器、用

32、具、管道、裝置帶入 制備過程中的污染加強生產(chǎn)過程控制澄明度與微粒的問題 工藝操作中的問題 1、微粒產(chǎn)生原因 膠塞與輸液容器質(zhì)量不好 原輔料質(zhì)量 加強工藝過程管理 2、解決辦法 提高輸液容器及膠塞質(zhì)量 嚴(yán)格控制原輔料質(zhì)量最終滅菌大容量注射劑的生產(chǎn)過程及質(zhì)量管理要點生產(chǎn)環(huán)境(狀況）:主要包括工廠環(huán)境及車間生產(chǎn)環(huán)境要求；一般區(qū)、控制區(qū)指標(biāo):1萬級區(qū)、1萬級區(qū)、百級區(qū)一般生產(chǎn)區(qū)的衛(wèi)生是否達(dá)到本劑型生產(chǎn)工藝規(guī)程的要求?復(fù)查上班清場、衛(wèi)生的情況（查記錄），檢查是否按工藝要求完成的以及開工前的清潔處理。潔凈區(qū)是否按規(guī)定監(jiān)測、驗證？每班生產(chǎn)時的溫度、濕度、塵埃粒子、浮游菌、換氣次數(shù)、壓差等是否達(dá)到規(guī)定指標(biāo)。進

33、入潔凈區(qū)的工作服是否按規(guī)定（不同潔凈級別)處理，能否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。潔凈工作服的穿戴是否符合標(biāo)準(zhǔn)(鞋、口罩、帽等）生產(chǎn)場所要有狀態(tài)標(biāo)志(包括品名、規(guī)格、批號等)領(lǐng)取原料品名、規(guī)格、廠名、批號、包裝是否完好（防止運輸、貯存中破損污染）、檢驗報告；特別應(yīng)注意廠名、批號、規(guī)格。如果廠名、規(guī)格、批號有變動,應(yīng)做小批量驗證試驗，確認(rèn)合格。注:生產(chǎn)廠不同,產(chǎn)品純度有差別，合成工藝與產(chǎn)品純度間關(guān)系大。原料進入潔凈生產(chǎn)區(qū)前的處理：經(jīng)物流走廊緩沖室、脫外包材、經(jīng)清潔處理合格生產(chǎn)崗位取用稱量室稱量應(yīng)注意稱量的清潔狀況，衡器檢查是否正常（是否定期校檢、貼標(biāo)志否）、零點、砝碼是否正確日本常僅放定額（批）砝碼在現(xiàn)場用，可減少

34、稱量差錯，雙人復(fù)核并簽名.剩余物料的處理取用后即對封口，并在包裝標(biāo)簽上寫明取用量、日期、簽名退庫暫存（不能放在現(xiàn)場)，嚴(yán)防污染。A稱量記錄及原始記算草稿（總重、皮重、凈重算式等同時保留備查）；B如果取用了不同批號原料,應(yīng)作好記錄，以便追蹤分析質(zhì)量問題.溶配(大輸液萬級)檢查前批清場、清潔情況：應(yīng)特別注意一切直接接觸藥液的設(shè)備、容器、濾器、工具、管道是否按工藝要求處理，是否無菌，防止異物混入和污染.注射用水注意制取時間，貯存溫度80溶配注射水計量（標(biāo)準(zhǔn)的量、含溫度)、原料投入方法、造成交叉污染和影響勞動防護等、粉塵飛揚污染等.粗濾濾器準(zhǔn)備按產(chǎn)品工藝要求選用過濾器材，處理方法、措施，保證過濾效果。

35、濾器清洗合格過濾（稀釋）：注意稀釋體積（總量)、體積與溫度的關(guān)系及外觀色澤、取樣檢驗含量、PH、色澤合格才可轉(zhuǎn)入下工序精濾。精濾(1萬級區(qū)）（輸液0級區(qū))濾膜選用（微孔大小)、漂洗、安裝（注意：定點廠采購）。起泡點擴散流檢測合格(驗證濾膜有無破損).封閉條件下操作為佳 A要求操作者的手不能直接接觸藥液（污染）. B精濾液應(yīng)貯存于密閉容器內(nèi),通大氣的孔應(yīng)加空氣過濾器以防止塵粒 等進入藥液。藥液自稀配至滅菌宜在6時內(nèi)完成，特殊品種另行規(guī)定。膠塞處理堿洗酸洗漂洗；判定合格依據(jù):洗水澄清,不顯氯化物反應(yīng);未用完膠塞，隔天重新處理.灌裝（含制袋、印字、藥液灌注和封蓋）準(zhǔn)備 灌裝用管道、灌裝頭等使用前用注

36、射用水洗凈并滅菌. 如需用惰性氣體或壓縮空氣須經(jīng)凈化處理，達(dá)到無油無水,微粒達(dá) 到工藝要求，無菌檢測合格,惰情氣體純度應(yīng)達(dá)99.9%. 隨時檢查灌裝量及封蓋質(zhì)量滅菌(關(guān)鍵工序、要害工序、操作上要求高,應(yīng)注意操作人員的質(zhì)量）滅菌工序中的待滅菌品暫存區(qū)和已滅菌品暫存區(qū)要嚴(yán)格區(qū)分開，嚴(yán)防混藥、混批。半成品應(yīng)有可靠的防混措施，如滅菌狀態(tài)標(biāo)識等。滅菌前后的產(chǎn)品應(yīng)分門進出,分別貯放.滅菌工序:對注射劑產(chǎn)品質(zhì)量直接影響很大，是應(yīng)加強管理的關(guān)鍵崗位或工序。A滅菌設(shè)備狀態(tài)檢查：清場是否合格,有無前批遺留藥品（混藥）;儀表、設(shè)備是否完好正常(定期校驗、合格證、校驗記錄);了解前批生產(chǎn)運轉(zhuǎn)中有無不正?，F(xiàn)象出現(xiàn)（如門

37、嚴(yán)否，升/保/降溫、 排氣、排余水、記錄儀表等是否正常）。對滅菌工藝、設(shè)備、滅菌裝載量或包裝材料等有變動時應(yīng)復(fù)驗 證,并記錄備查。B正確使用滅菌柜裝量、上中下各層排放方式、數(shù)量對滅菌效果影響大;升溫慢，排除柜內(nèi)空氣要盡，預(yù)熱至物體達(dá)到滅菌溫度時方能記錄（柜內(nèi)升溫要均勻)。注意：必須正確表示菌滅物內(nèi)部最低點溫度，以確保滅菌徹底。在滅菌周期內(nèi)的溫度、壓力、時間應(yīng)詳細(xì)記錄，自動記錄紙應(yīng)與原始記錄一并保存?zhèn)洳椤?滅菌記錄應(yīng)包括溫度、壓力、數(shù)量、升溫時間、恒溫時間及全過程時間溫度曲線圖，放入原始記錄中，對于不同品種、規(guī)格產(chǎn)品的滅菌條件，應(yīng)按確認(rèn)能達(dá)到無菌的方法加以驗證. C對確認(rèn)后的滅菌條件如溫度、時間

38、、柜內(nèi)放置數(shù)量及堆碼層高等均不得任意更改. D在操作時每批產(chǎn)品應(yīng)查對工藝規(guī)程及崗位操作法，弄清該產(chǎn)品的滅菌條件、溫度、時間及注意事項，嚴(yán)格操作。 E滅菌后必須逐柜取樣，按柜編號對無菌試驗及熱原檢查。 F注意定期對滅菌柜再驗證，校檢溫度計、壓力表、測定柜內(nèi)溫度均勻性。 G灌裝結(jié)束到滅菌的存放時間不得超過2小時。燈檢按藥典規(guī)定的可見異物檢查標(biāo)準(zhǔn)(照度）和方法（)逐瓶檢查。檢查人員的視力應(yīng)在9以上，每年檢查一次。已燈檢的成品應(yīng)注明檢查人姓名或代號,專人抽查，不符合標(biāo)準(zhǔn)者應(yīng)即時返工重檢。每批結(jié)束后應(yīng)做好清場，對不合格的應(yīng)標(biāo)明品名、規(guī)格、批號,置密閉容器中交專人負(fù)責(zé)保管或處理。噴碼、包裝準(zhǔn)備工作操作前應(yīng)

39、核對半成品的名稱、規(guī)格、批號及數(shù)量，應(yīng)與所領(lǐng)用的包材、說明書、標(biāo)簽全部相符。噴、包工序每批生產(chǎn)結(jié)束后認(rèn)真執(zhí)行清場制度,所有包材、標(biāo)簽、字釘、說明書、紙箱使用應(yīng)有專人核對,檢查簽字。 對包裝生產(chǎn)線要檢查/核對品名、規(guī)格、批號、有效期、標(biāo)簽、合格證、裝箱數(shù)量等應(yīng)與實物相符，剩余標(biāo)簽等應(yīng)按規(guī)定處理.包裝零頭一般只限二個批號為一個混合箱,并應(yīng)有標(biāo)記，建立合箱記錄， 內(nèi)容包括:品名、規(guī)格、批號、各批數(shù)量、合箱日期、合箱操作人簽字。包裝后的待檢品管理進入車間待檢庫：按品種、規(guī)格、批號存放待檢庫。應(yīng)掛上標(biāo)志牌。成品檢驗合格后，清點數(shù)量與報告單相符,憑檢驗合格報告單入成品庫。如車間無待檢暫存庫,可采用寄庫方式

40、,并辦理好寄放手續(xù)，由庫管員和車間人員根據(jù)交接憑據(jù)（證)核對品名、規(guī)格、批號、數(shù)量正確無誤后，送到倉庫規(guī)定區(qū)域存放，并設(shè)立“待驗”標(biāo)志.在檢驗合格后更換成“合格”標(biāo)志。不合格品的管理不合格品、不合格半成品應(yīng)指定地點存放,掛明顯標(biāo)記,嚴(yán)格管理。返工須嚴(yán)格按返工程序進行，應(yīng)有完整記錄.不合格品的回收或報廢銷毀,均應(yīng)由授權(quán)人批準(zhǔn)，并記錄在案。清場管理更換批號應(yīng)徹底清場,并填寫清場記錄。更換品種或規(guī)格時，應(yīng)將所有設(shè)備、輸送管道及容器等清洗干凈,并嚴(yán)格檢查確無前次生產(chǎn)品種的遺留物,填寫清場記錄，由QA檢查人員發(fā)放清場合格證。記錄內(nèi)容：工序（或崗位)、清場前的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、清場日期、清場方法、檢查

41、項目、檢查結(jié)果、清場人、復(fù)查人。清場記錄和清場合格證納入批生產(chǎn)記錄.工藝衛(wèi)生管理生產(chǎn)車間、工序、崗位均應(yīng)按不同潔凈級別要求制定其廠房、設(shè)備、容器、工具的清潔規(guī)程,內(nèi)容包括：清潔方法、程序、周期、使用的清潔劑或消毒劑、清潔工具的清洗方法和存放地點(清潔工具要清潔、消毒、烘干）。消毒劑應(yīng)有效、無腐蝕，并交替使用。按不同潔凈級別制定檢查制度，對有潔凈度要求的區(qū)域應(yīng)定期監(jiān)測并有記錄.內(nèi)容包括:時間、溫度、濕度、壓差、風(fēng)速、風(fēng)量、塵埃粒子數(shù)、菌落數(shù),記錄應(yīng)保存。生產(chǎn)區(qū)內(nèi)不得存放一切與生產(chǎn)無關(guān)的物品.潔凈區(qū)工作服（包括鞋、帽、手套、口罩）的材質(zhì)、式樣和穿戴方式應(yīng)適合潔凈級別的要求，并有明顯區(qū)別（不露頭發(fā)),潔凈區(qū)內(nèi)的工作服質(zhì)地應(yīng)防靜電、光滑、不脫纖維和顆粒性物質(zhì)。工作服應(yīng)按潔凈級別的要求分別清洗,制定清洗周期。潔凈區(qū)的操作人員必須按區(qū)域清潔衛(wèi)生規(guī)定穿戴本區(qū)域的工作服,按一定的潔凈程序進入潔凈區(qū),區(qū)域內(nèi)的工作服不得穿離本區(qū)域，并以色區(qū)分不同潔凈區(qū)的服裝。清潔工