2020年腫瘤免疫和免疫治療(課件)

1、Dr.Feng2020年腫瘤免疫和免疫治療（最新課件）2020-11-251Dr.Feng2020年腫瘤免疫和免疫治療（最新課件）202Tumor ImmunityTumor AntigenTumor Immunotherapy2020-11-252Tumor ImmunityTumor AntigenTum2020-11-2532020-11-253一、腫瘤抗原尋找和發(fā)現(xiàn)新型腫瘤抗原的技術(shù)得到了快速發(fā)展越來越多的腫瘤抗原在腫瘤的診治中得到了應(yīng)用2020-11-254一、腫瘤抗原尋找和發(fā)現(xiàn)新型腫瘤抗原的技術(shù)得到了快速發(fā)展202尋找和發(fā)現(xiàn)新型腫瘤抗原的技術(shù)1. Autologous Typing

2、：基本原理：患者血清通過補(bǔ)體介導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞最早采用的方法（PNAS，1978）效率低，僅發(fā)現(xiàn)了數(shù)種腫瘤抗原2020-11-255尋找和發(fā)現(xiàn)新型腫瘤抗原的技術(shù)1. Autologous Ty2. 生化技術(shù)：洗脫純化（HPLC）MHC I結(jié)合肽自體CTL克隆致敏腫瘤細(xì)胞殺傷得益于蛋白純化技術(shù)的發(fā)展（Nature，1990）必須建CTL克隆，僅發(fā)現(xiàn)了數(shù)種腫瘤抗原2020-11-2562. 生化技術(shù)：洗脫MHC I結(jié)合肽自體CTL克隆致敏腫瘤細(xì)3. 以T細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤抗原鑒定技術(shù)得益于基因文庫技術(shù)的發(fā)展（Science ，1991）需構(gòu)建CTL克隆和腫瘤細(xì)胞株2020-11-2573. 以T細(xì)胞為

3、基礎(chǔ)的腫瘤抗原鑒定技術(shù)得益于基因文庫技術(shù)的發(fā)4. 重組cDNA文庫的血清學(xué)分析技術(shù)（SEREX）cDNA噬菌體表達(dá)文庫受體菌轉(zhuǎn)膜患者血清二抗陽性克隆建庫篩庫測序和分析2020-11-2584. 重組cDNA文庫的血清學(xué)分析技術(shù)（SEREX）cDNASEREX的特點(diǎn)（PNAS，1995）克服了必須構(gòu)建T細(xì)胞克隆的難題高效，迄今已經(jīng)通過此方法發(fā)現(xiàn)了2000多種腫瘤抗原2020-11-259SEREX的特點(diǎn)（PNAS，1995）克服了必須構(gòu)建T細(xì)胞克部分重要的腫瘤抗原及其產(chǎn)生機(jī)制產(chǎn)生機(jī)制腫瘤抗原腫瘤致癌病毒產(chǎn)物人乳頭瘤病毒E6和E7蛋白宮頸癌EB病毒核抗原1（EBNA-1）蛋白EBV相關(guān)淋巴瘤、鼻咽

4、癌猿猴空泡病毒40(SV40) T抗原SV40誘導(dǎo)的嚙齒類動(dòng)物腫瘤基因突變或（抑）癌基因產(chǎn)物突變的P53蛋白約50%人類腫瘤突變的Ras蛋白約10%人類腫瘤過表達(dá)的Her-2/neu乳腺癌等糖基化蛋白神經(jīng)節(jié)苷脂GM2和GD2黑色素瘤正常組織中的隱蔽抗原黑色素瘤抗原(MAGE)-1、MAGE-3等黑色素瘤等色素分化抗原Gp100、MART黑色素瘤胚胎抗原癌胚抗原(CEA)結(jié)腸癌等多種腫瘤甲胎蛋白（AFP）肝癌分化抗原CD10、CD20B淋巴瘤前列腺特異抗原(PSA)前列腺癌2020-11-2510部分重要的腫瘤抗原及其產(chǎn)生機(jī)制產(chǎn)生機(jī)制腫瘤抗原腫瘤致癌病毒產(chǎn)二、腫瘤免疫和免疫逃逸機(jī)制免疫平衡狀態(tài)正

5、相調(diào)控負(fù)相調(diào)控2020-11-2511二、腫瘤免疫和免疫逃逸機(jī)制免疫平衡狀態(tài)正相調(diào)控負(fù)相調(diào)控202腫瘤局部微環(huán)境內(nèi)的抑制性細(xì)胞亞群調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells, Treg）髓系來源的抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages, TAM）調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞（regulatory NK cells）調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞（ regulatory DC） 2020-11-2512腫瘤局部微環(huán)境內(nèi)的抑制性細(xì)胞亞群調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulat腫瘤調(diào)節(jié)性T細(xì)胞tumor

6、regulatory T cells,Treg2020-11-2513腫瘤調(diào)節(jié)性T細(xì)胞2020-11-25131975年提出抑制性T細(xì)胞可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用（ Immunol. Commun., 1975, 4, 201217）（1）Treg在腫瘤免疫中的作用研究歷史1980年的實(shí)驗(yàn)研究首次報(bào)道了抑制性T細(xì)胞對(duì)抗腫瘤免疫功能的抑制作用（ J Exp Med. 1980;151:69-80）2020-11-25141975年提出抑制性T細(xì)胞可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用1990首次獲得抑制性T細(xì)胞克隆并明確提出體內(nèi)存在抑制性T細(xì)胞對(duì)抗腫瘤免疫的抑制作用（ J Immunol,

7、1990,145,2359-64）1999年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)去除Treg能增強(qiáng)抗腫瘤免疫（ J Immunol. 1999;163:5211-8）2020-11-25151990首次獲得抑制性T細(xì)胞克隆并明確提出體內(nèi)存在抑制性T細(xì)2001年發(fā)現(xiàn)患者腫瘤局部Treg數(shù)量增多（Cancer Res. 2001 ;61:4766-72 ）2020-11-25162001年發(fā)現(xiàn)患者腫瘤局部Treg數(shù)量增多（Cancer R2003年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明Treg在腫瘤局部占優(yōu)勢會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長（Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(19):10902-6）2020-11-251720

8、03年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明Treg在腫瘤局部占優(yōu)勢會(huì)促進(jìn)腫瘤的生2004年證明人類腫瘤局部Treg數(shù)量與腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后相關(guān) （Nat Med. 2004;10:942-9）2004年明確提出Treg在腫瘤免疫的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用（J Exp Med，2004， 200：771-82）2020-11-25182004年證明人類腫瘤局部Treg數(shù)量與腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)2004年證明人類腫瘤局部Treg通過細(xì)胞間的直接接觸對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的抑制作用（Immunity. 2004 ;20:107-18 ）Treg對(duì)NK細(xì)胞的抑制Treg對(duì)NKT細(xì)胞的抑制2020-11-25192004年證明人類腫瘤局部Tr

9、eg通過細(xì)胞間的直接接觸對(duì)效應(yīng)2005年證明Treg對(duì)腫瘤免疫的抑制作用發(fā)生在腫瘤局部且逆轉(zhuǎn)這種抑制作用即使對(duì)于晚期腫瘤也具有治療作用（J Exp Med，2005， 201：779-91）2020-11-25202005年證明Treg對(duì)腫瘤免疫的抑制作用發(fā)生在腫瘤局部且逆2005年提出并證明存在腫瘤特異性Treg（ J Immunol. 2005 ;175:5058-66 ， Blood，2005，106：1008-11）2005年報(bào)道了靶向清除Treg臨床應(yīng)用項(xiàng)目（J Clin Invest，2005：115：3623-33）2006年后Treg在腫瘤免疫和免疫治療中的作用及其機(jī)制得到了深

10、入研究（Nat Rev Immunol， 2006，6：295-307，J Immunol. 2007 ;178:2155-62 ）2007-2008年針對(duì)Treg的腫瘤治療思路的改變（Nat Rev Cancer，2007：880-7，J Exp Med，2008，205：825-39）2020-11-25212005年提出并證明存在腫瘤特異性Treg（ J Immun2009年Treg的作用得到進(jìn)一步確認(rèn)Liu Z, Kim JH, Falo LD Jr, You Z. Tumor regulatory T cells potently abrogate antitumor immunit

11、y.J Immunol. 2009 May 15;182(10):6160-7Beyer M, Schultze JL. Curr Pharm Des. Regulatory T cells: major players in the tumor microenvironment. 2009;15(16):1879-922020-11-25222009年Treg的作用得到進(jìn)一步確認(rèn)Liu Z, Kim （2）腫瘤Treg的產(chǎn)生機(jī)制2020-11-2523（2）腫瘤Treg的產(chǎn)生機(jī)制2020-11-2523一種腫瘤誘導(dǎo)的CD4+CD69+CD25- 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)和功能研究2020-11-25

12、24一種腫瘤誘導(dǎo)的CD4+CD69+CD25- 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)腫瘤誘導(dǎo)CD4+CD69+CD25- 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生2020-11-2525腫瘤誘導(dǎo)CD4+CD69+CD25- 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生202CD4+CD69+CD25- T細(xì)胞抑制CD4 T細(xì)胞反應(yīng)J Immunol, 20092020-11-2526CD4+CD69+CD25- T細(xì)胞抑制CD4 T細(xì)胞反應(yīng)J（3）腫瘤Treg抑制作用的機(jī)制2020-11-2527（3）腫瘤Treg抑制作用的機(jī)制2020-11-2527（4）針對(duì)腫瘤Treg的免疫治療depletingmanaging2020-11-2528（4）針對(duì)腫瘤Treg的

13、免疫治療depletingmanag非特異性Treg的清除（CD25 mAb、IL-2+白喉毒素、foxp3 mRNA轉(zhuǎn)染DC等）特異性Treg的清除提高效應(yīng)T細(xì)胞抗Treg的抑制作用的能力（A20-silenced DCs）阻斷Treg的趨化和聚集抑制Treg的功能（針對(duì)STAT3、IL-10等）抑制Treg的分化控制Treg的分化方向控制Treg的功能聯(lián)合生物治療2020-11-2529非特異性Treg的清除（CD25 mAb、IL-2+白喉毒素Rech AJ, Vonderheide RH.Clinical use of anti-CD25 antibody daclizumab to

14、enhance immune responses to tumor antigen vaccination by targeting regulatory T cells. Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1174:99-1062020-11-2530Rech AJ, Vonderheide RH.Clinic2.腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages, TAM） 巨噬細(xì)胞2020-11-25312.腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞2020-11-2531 M是體內(nèi)功能最為活躍的細(xì)胞之一 表達(dá)數(shù)十種受體 產(chǎn)生數(shù)十種酶 分泌近百種生物活性產(chǎn)物

15、巨噬細(xì)胞的特點(diǎn)2020-11-2532 M是體內(nèi)功能最為活躍的細(xì)胞之一 巨噬細(xì)胞的特點(diǎn)20巨噬細(xì)胞的來源2020-11-2533巨噬細(xì)胞的來源2020-11-2533肺：肺泡巨噬細(xì)胞肝：枯否（Kupffer）細(xì)胞脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細(xì)胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細(xì)胞神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞骨：破骨細(xì)胞關(guān)節(jié)：滑膜A型細(xì)胞不同部位的巨噬細(xì)胞2020-11-2534肺：肺泡巨噬細(xì)胞不同部位的巨噬細(xì)胞2020-11-253與巨噬細(xì)胞功能相關(guān)的表面標(biāo)志MHC II類分子FcR與CR趨化因子受體其他受體：如GM-CSF、M- CSF等的受體2020-11-2535與巨噬細(xì)胞功能相關(guān)的表面標(biāo)志MHC II類分子

16、2020-11巨噬細(xì)胞的分泌產(chǎn)物種類 實(shí)例 補(bǔ)體 C1C9，B、D、I、H因子，C1抑制物 凝血因子 V、V、X、X因子，凝血酶原 酶類 各種中性蛋白酶，酸性水解酶，溶菌酶 生物活性酯類 花生四烯酸衍生物（前列腺素、白三烯等） 激素樣物質(zhì)促腎上腺皮質(zhì)激素，內(nèi)啡肽 細(xì)胞因子 IL-1、IL-3、IL-6，TFN-a,IFN-a,、FGF 反應(yīng)性中間產(chǎn)物 活性氧、亞硝酸鹽 其他 多種生長因子及刺激因子，嘌呤及嘧喧產(chǎn)物， 各種結(jié)合蛋白、連接蛋白及酶抑制物、 VitD3等 2020-11-2536巨噬細(xì)胞的分泌產(chǎn)物種類 實(shí)例 2020-rested Mresponsive Mstimulated Ma

17、ctivated M病原體signalLFA-1MHC-II細(xì)胞增生趨化，殺菌提呈Ag，激活LC，F(xiàn)irst signal:MAF/IFN-,MSFsecond signal:LPS/IFN-,MSF,CK,12The process of M activation3Biologic effects 2020-11-2537rested Mresponsive MstimulatBiologic effects of M2020-11-2538Biologic effects of M2020-11-2020-11-25392020-11-2539rested Mresponsive Msti

18、mulated Mactivated Msuppressor M病原體signalLFA-1MHC-II細(xì)胞增生趨化，殺菌提呈Ag，激活LC，過度活化適度活化PGE抑制免疫功能殺瘤，殺菌First signal:MAF/IFN-,MSFsecond signal:LPS/IFN-,MSF,CK,123The process of M activation2020-11-2540rested Mresponsive Mstimulat激活的巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生TNF及IL-1等效應(yīng)因子直接或間接殺傷腫瘤細(xì)胞TAM通過產(chǎn)生腫瘤血管生長因子（tumor angiogenesis factor, TAF）

19、等機(jī)制促腫瘤生長和轉(zhuǎn)移 國外醫(yī)學(xué)：免疫學(xué)分冊. 1990年第13卷第2期：60-65 2020-11-2541激活的巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生TNF及IL-1等效應(yīng)因子直接或間接殺巨噬細(xì)胞的分型過敏性反應(yīng)和寄生蟲感染介導(dǎo)Th2型活化和免疫調(diào)控 介導(dǎo)免疫調(diào)控，參與基質(zhì)沉積和組織修復(fù) 2020-11-2542巨噬細(xì)胞的分型過敏性反應(yīng)和寄生蟲感染介導(dǎo)Th2型活化和免疫調(diào)Paola Allavena，Antonio Sica，Cecilia Garlanda，Alberto Mantovani.The Yin-Yang of tumor-associatedmacrophages in neoplastic p

20、rogression and immune surveillance。Immunological Reviews 2008. 222: 1551612020-11-2543Paola Allavena，Antonio Sica，Ce（1）TAM的來源表達(dá)低水平MHC-II抗原呈遞功能低下分泌高水平的免疫抑制性細(xì)胞因子如IL-10和TGF-，炎癥性細(xì)胞因子IL-12、IL-6、IL-1、TNF的產(chǎn)生顯著低下產(chǎn)生較低水平的NO、ROIs等 2020-11-2544（1）TAM的來源表達(dá)低水平MHC-II2020-11-25（2）TAM的功能特點(diǎn)TAM的功能作用具有時(shí)相性和組織特異性：在不同腫瘤組織

21、、同種腫瘤的不同部位以及在同一腫瘤的不同發(fā)展階段其功能亦有所不同。 腫瘤組織內(nèi)腫瘤間質(zhì)腫瘤壞死缺氧區(qū)域 正向負(fù)向2020-11-2545（2）TAM的功能特點(diǎn)TAM的功能作用具有時(shí)相性和組織特異性（3）TAM的促瘤效應(yīng)及相關(guān)機(jī)制 2020-11-2546（3）TAM的促瘤效應(yīng)及相關(guān)機(jī)制 2020-11-2546三羧氨基喹啉氯膦酸鹽 小分子非肽類特異性CXCR4拮抗劑（4）針對(duì)TAM設(shè)計(jì)腫瘤治療的策略和思路 2020-11-2547三羧氨基喹啉氯膦酸鹽 小分子非肽類特異性CXCR4拮抗劑（43. 髓系來源的抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs

22、) 小鼠GR1+CD11b+DMSCs人CD14-CD11b+ 2020-11-25483. 髓系來源的抑制性細(xì)胞小鼠GR1+CD11b+DMSCsCOX2（PTGS2）、PGE、SCF、M-CSF、IL-6、GM-CSF、VEGF 擴(kuò)增、募集 活化 IFN-、IL-4、IL-13、TGF- MDSC的擴(kuò)增、募集和活化2020-11-2549COX2（PTGS2）、PGE、SCF、M-CSF、IL-6Fas信號(hào)通過PGE2募集MDSC促進(jìn)肺癌生長Fas signal in lung cancer PGE2 MDSC recruitment promotes lung cancer growth

23、Treg J Immunol. 2009;182:3801-3808 2020-11-2550Fas信號(hào)通過PGE2募集MDSC促進(jìn)肺癌生長Fas sigMDSCs促腫瘤效應(yīng) 穿孔素2020-11-2551MDSCs促腫瘤效應(yīng) 穿孔素2020-11-2551靶向MDSCs的腫瘤免疫治療之一：促進(jìn)MDSC的分化成熟 全反式維甲酸（ATRA）、維生素D3 2020-11-2552靶向MDSCs的腫瘤免疫治療之一：促進(jìn)MDSC的分化成熟 全靶向MDSCs的腫瘤免疫治療之二：抑制MDSCs的擴(kuò)增 擴(kuò)增、募集 COX2（PTGS2）、PGE、SCF、M-CSF、IL-6、GM-CSF、VEGF VEGF特異性阻斷性抗體如avastatin 2020-11-2553靶向MDSCs的腫瘤免疫治療之二：抑制MDSCs的擴(kuò)增 擴(kuò)增靶向MDSCs的腫瘤免疫治療之三：阻斷MDSCs的功能 COX2 抑制劑、磷酸二酯酶5抑制劑，如sildenafil，能夠