食物過敏研究現(xiàn)狀和進(jìn)展

1、食物過敏研究現(xiàn)狀和進(jìn)展目的食物過敏一種發(fā)病率較高的免疫性疾病，在我國食物過敏一般人病率為 1%-2%,在兒童則為8%,其種類和范圍有增加的趨勢，食物過敏是伴隨一生 的疾病，隨時都有發(fā)生致命性過敏反應(yīng)得危險。而且對過敏反應(yīng)的恐懼心理和 對食物的高選擇性對患者心理，營養(yǎng)發(fā)育和生活方式產(chǎn)生巨大的負(fù)面影響。所 以食物過敏已經(jīng)不僅僅是一個單純的醫(yī)學(xué)問題，而是成為一種嚴(yán)重的公共健康 問題。目前應(yīng)對食物過敏的措施僅僅局限在避免食過敏食物和對癥處理，缺乏 主動地防治措施。對食物過敏免疫機(jī)制的基礎(chǔ)性研究是解決預(yù)防和治療問題的 前提和基石，現(xiàn)就食物過敏的免疫學(xué)基礎(chǔ)研究和臨床研究進(jìn)展做一綜述。XX食物過敏機(jī)制免疫

2、TOC o 1-5 h z 食物過敏是免疫介導(dǎo)的針對食物的對機(jī)體不利性全身性免疫反應(yīng)1 ,2,3,在過敏患者體內(nèi)，特定的食物激發(fā)了免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針原的特異性抗體（I g E）。IgE與組織間隙的肥大細(xì)胞和血液循環(huán)中的嗜堿粒細(xì)胞表面的受體結(jié)合，當(dāng)致敏個體再次接觸相同抗原時，抗原與細(xì)胞表面的IgE結(jié)合啟動了過敏炎癥性 遞質(zhì)的釋放，包括組織胺和多種細(xì)胞因子，這些炎性介質(zhì)引起過敏癥狀4 0組織胺介導(dǎo)了血管內(nèi)液向組織間隙滲出，同時引起平滑肌收縮。輕者少量液體滲 到皮膚內(nèi)引起尋麻疹或風(fēng)疹，重者大量血管內(nèi)液滲出引起有效循環(huán)血量銳減， 出現(xiàn)血壓下降。喉部和氣管平滑肌收縮引起氣道阻塞發(fā)生窒息.肺部平滑肌收縮引起嚴(yán)

3、重哮喘。抗組胺藥僅僅能夠阻斷低濃度的組織胺，能夠抑制輕型過敏反 應(yīng),如尋麻疹等。由于重度過敏反應(yīng)產(chǎn)生高濃度的組織胺和其它炎性介質(zhì)，所以 抗組胺藥遠(yuǎn)不能有效控制重度過敏反應(yīng)，所以最有效治療重度過敏反應(yīng)的方法是 應(yīng)用腎上腺素，腎上腺素可以逆轉(zhuǎn)組織胺和其它炎性介質(zhì)的作用，阻斷肥大細(xì)胞 和嗜堿粒細(xì)胞釋放組織胺和細(xì)胞因子5,6 o食物過敏原及其與免疫系統(tǒng)相互作用 XX大多數(shù)已經(jīng)既定的吸入性和食物抗原是水溶性蛋白質(zhì)，然而最近的研究 表明，脂質(zhì)和脂質(zhì)碳水化合物能夠引發(fā)免疫和過敏反應(yīng)，脂類食物過敏原還沒 有被確認(rèn).研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)和糖脂能夠激活免疫系統(tǒng)7。CD4T細(xì)胞是T淋巴細(xì) 胞的主要亞型，是循環(huán)于外周血中的

4、T輔助細(xì)胞，最近的研究表明中重度持續(xù)性 哮喘的患者其肺內(nèi)的CD4T細(xì)胞不是常規(guī)的CD 4 T細(xì)胞，而是一種叫自然殺傷 T細(xì)胞(NKT)。NKT參與了針對感染病原體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，用小鼠模型 研究發(fā)現(xiàn)NKT與哮喘的發(fā)生有關(guān)8。NKT細(xì)胞占外周T細(xì)胞的比例不到 1%,能被一種表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞 (AP C)表面的特異性蛋白質(zhì)(CD1 d)激 活，A PC能夠?qū)⒅|(zhì)和糖脂呈遞給免疫系統(tǒng)。最近的研究表明醵脂類抗原與NKT細(xì)胞在食物過敏的發(fā)生中發(fā)揮重要作用9 . XX有研究觀察到急性哮喘發(fā)作期哮喘患兒CD 4 CD25調(diào)節(jié)性T細(xì)胞明顯低于同齡對照組，同時F OXP3和細(xì)胞因子信號抑制因子 1 ( SOC

5、S1)表達(dá)也 顯著下調(diào)。表明在哮喘發(fā)病機(jī)制中，除了 Thl/Th2平衡以外，CD4CD25調(diào) 節(jié)性T細(xì)胞也起到明顯作用10 o哮喘患兒的SOCS/SOCS 5表達(dá)失衡，可能 與存在的Th1/T h2失衡有關(guān)11。對食物過敏的嬰兒進(jìn)行飲食排除治療，不能 阻斷食物過敏的免疫進(jìn)程和預(yù)防其他過敏性疾病的發(fā)生。低抗原配方可降低有 過敏家族史的嬰兒過敏的發(fā)生、減輕過敏癥狀。XX結(jié)構(gòu)學(xué)的研究為深入理解食物過敏原與IgE的相互作用提供了有效途徑，抗體的可識別結(jié)構(gòu)叫抗原決定簇，食物抗原決定簇可分為線狀抗原決定簇和構(gòu) 象的抗原決定簇，重要的問題是免疫系統(tǒng)如何感觸這些不同結(jié)構(gòu)的抗原決定簇， 研究發(fā)現(xiàn)那些對牛奶和蛋類

6、持續(xù)性過敏的人其IgE抗體主要識別線狀抗原決定簇,而那些短暫過敏的人識別更高比例的構(gòu)象抗原決定簇，抗原決定簇選擇的分 析提高了對食物過敏反應(yīng)類型的預(yù)測能力，為探討防治食物過敏新途徑提供了方 向.XX2食物過敏動物模型和胃腸免疫由于通過口攝入過敏原難以誘導(dǎo)IgE抗體，所以構(gòu)建食物過敏鼠模型是一 個科研難題.最近幾年，國外的學(xué)者已經(jīng)開發(fā)出一些人食物過敏小鼠模型并誘導(dǎo) 出相關(guān)綜合癥，如嗜酸粒細(xì)胞胃腸炎.雖然嚙齒目動物食物過敏模型不能模擬所 有人類食物過敏的特點，但一些新的模型也展示出人類食物過敏疾病的重要特 征。食物過敏動物模型對評價新的食物過敏防治方法，研究食物過敏分子與細(xì) 胞學(xué)機(jī)制具有重要意義。

7、胃腸免疫研究揭示人類對食物正常的反應(yīng)是 經(jīng)口耐受”，經(jīng)口耐受是在胃 腸道微生物菌叢和胃腸道免疫細(xì)胞之間建立并維持的一種免疫無反應(yīng)穩(wěn)態(tài)。最 新的觀點認(rèn)為：胃腸道微生物和它們的產(chǎn)物激活天然免疫系統(tǒng)所產(chǎn)生的信號強(qiáng) 烈地抑制了對食物的過敏反應(yīng)。這種抑制信號對維持經(jīng)口耐受”發(fā)揮重要作用12。食物過敏動物模型的建立重點在以下幾個方面：第一食物抗原的暴露途徑；第二 胃腸道免疫反應(yīng)機(jī)制；第三 黏膜屏障在誘導(dǎo)，維持或喪失 經(jīng)口耐受力 方面的作用。XX3用動物模型進(jìn)行亞臨床研究用小鼠和大動物模型研究的一種新免疫治療方法是應(yīng)用一種嵌合融合蛋白 由人的另一種免疫球蛋白IgG的一部分與主要貓抗原（Fe 1 d1）融合。

8、最近信 號通道的研究發(fā)現(xiàn)這種嵌合融合蛋白可以下調(diào)IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)13。在人源化小鼠模型中，通過直腸使用這種嵌合融合蛋白可以有效阻斷針對F eld1抗原的皮膚和全身反應(yīng)。用小鼠模型研究的另一種途徑是細(xì)菌工程技術(shù)生產(chǎn)重組 和調(diào)節(jié)的花生蛋白，這種調(diào)節(jié)后的花生蛋白誘發(fā)過敏反應(yīng)的作用被大大降低。用熱滅活法滅活這些細(xì)菌，然后通過直腸給實驗小鼠使用，可以有效抑制花生蛋白誘導(dǎo)的過敏反應(yīng)1 4, 15,研究發(fā)現(xiàn)IgG也參與介導(dǎo)過敏反應(yīng)164食物過敏全身性反應(yīng)的流行病學(xué)分析目前嚴(yán)重性食物過敏反應(yīng)的預(yù)測性因素研究相對較少，那些只需要極低劑量食物就能誘發(fā)食物過敏反應(yīng)的個體，具發(fā)生嚴(yán)重全身性食物過敏反應(yīng)的危險 性顯

9、著增加.然而決定這些值的準(zhǔn)確的生物學(xué)反應(yīng)尚不明確。高水平I gE滴度 只能預(yù)測一旦暴露于特定食物后發(fā)生食物過敏反應(yīng)的可能性，不能預(yù)測其嚴(yán)重 程度17。最近食物過敏反應(yīng)臨床嚴(yán)重性相關(guān)性的研究將重點放在對臨床有用 生物標(biāo)記物的研究。用于預(yù)測食物過敏反應(yīng)嚴(yán)重程度。另一個最新的發(fā)現(xiàn)是血 小板激活因子乙酰水解酶(PA F-AH)的血清水平與針對花生引起的食物過敏 反應(yīng)嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)18。XX食物過敏研究現(xiàn)狀和進(jìn)展(2)5食物過敏遺傳學(xué)研究XX人類基因組項目的完成為從基因水平研究食物過敏反應(yīng)提供了前提，最近的一個研究發(fā)現(xiàn)一種維持皮膚和黏膜屏障功能的蛋白質(zhì)叫做中間絲相關(guān)蛋白(fila g g rin) 1

10、9, f i la g grin在遺傳變化性和過敏紊亂的關(guān)系上扮有重要角色 遺傳性過敏性皮炎與fil a ggrin基因功能喪失有密切關(guān)系，filagg ri n與食物過 敏的關(guān)系正在受到高度關(guān)注和深入研究?，F(xiàn)在對f i 1 ag g rin與食物過敏反應(yīng)的關(guān)系尚不十分清楚。最近研究發(fā)現(xiàn)過敏性皮炎和對物過敏的人，其編碼 ser i ne protease in h ibitor Kra z al type 5 (SPINK5)。的基因發(fā)生了變 異，和f ilaggr 1 n的作用相仿，S PINK5對皮膚屏障的維持發(fā)揮重要作用 20,21 , 22 . XX6食物過敏的預(yù)防和治療XX最近的研究

11、發(fā)現(xiàn)患有過敏性鼻炎的兒童用空氣傳播的抗原治療后能夠預(yù) 防或延遲哮喘的發(fā)作；在兒童早期高強(qiáng)度接觸狗和貓抗原能夠減緩過敏的，這 種現(xiàn)象可能是由于狗和貓抗原和寵物所攜帶的微生物所產(chǎn)生的產(chǎn)物，如內(nèi)毒素 等介導(dǎo)所致.內(nèi)毒素是一種潛在的天然免疫激活劑，其作用可誘導(dǎo)產(chǎn)生對過敏原 的耐受23。有學(xué)者提出了 衛(wèi)生假說(h y gien e h yt h e sis)的理論， 即高頻度和動物接觸可誘導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對動物過敏抗原和動物所攜帶微 生物的免疫耐受，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生針對相關(guān)過敏原的無過敏狀態(tài)。流行病學(xué)研究發(fā) 現(xiàn)年幼時早期接觸核桃可以顯著降低對核桃過敏的發(fā)生率，核桃過敏的反應(yīng)程 度與核桃的食前加工方法有關(guān).

12、高溫處理可以改變抗原結(jié)構(gòu)，增加過敏危險性 24。目前文獻(xiàn)認(rèn)為，幼年早期高濃度與過敏原接觸可以抑制針對過敏原的Ig E抗體產(chǎn)生。食物過敏的治療有多種途徑，第一種策略是降低I g E水*下調(diào)肥大細(xì)胞和 嗜堿粒細(xì)胞表面的受體表達(dá)水平，應(yīng)用單克隆抗體可以實現(xiàn)此目的.Om a lizum a b (olizumab, rhuMAb E25,Xola i r)是一種重組人源型抗I g E的單克隆 抗體，它能與游離I gE鍵合，阻止游離IgE與細(xì)胞表面特征性受體的鍵合，從而 阻止免疫介質(zhì)的釋放25 2 8。 XX與空氣傳播的過敏原和昆蟲毒液過敏原相比較，皮射食物過敏原存在著重度過敏反應(yīng)的風(fēng)險，所以探索新的脫

13、敏免疫治療途徑成為關(guān)鍵問題，可能的途 徑有通過粘膜，通過粘膜途徑(口腔舌下，經(jīng)直腸粘膜吸收)應(yīng)用過敏原性刺激 可以誘導(dǎo)針對過敏原性的免疫無反應(yīng)狀態(tài)。通過化學(xué)調(diào)節(jié)和基因重組技術(shù)調(diào)節(jié) 抗原結(jié)構(gòu)，從而降低或消除其過敏原性.應(yīng)用肽鏈片斷而不是用完整的蛋白抗原 可以保留其抗原性消除其過敏原性26。此類的脫敏免疫治療最好在抗IgE的單克隆抗體的保障下進(jìn)行27非特異性治療是指益生菌治療和中草藥治療29 30,實驗資料表明患有過敏疾病的嬰幼兒，早期服用益生菌可以預(yù)防或延緩過敏性皮膚炎的發(fā)生o其機(jī)理尚不清楚，可能與刺激天然免疫抑制獲得性免疫有關(guān)。中草藥治療可以阻斷核桃介導(dǎo)的過敏性反應(yīng)，其機(jī)理尚不清楚。7 結(jié)束語

14、 XX免疫學(xué)基礎(chǔ)研究的不斷深入揭示了食物過敏的機(jī)制,NKT細(xì)胞在食物過敏的發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用；高劑量粘膜途徑脫敏療法預(yù)防食物過敏替代皮下途 徑；益生菌治療預(yù)防食物過敏受到重視；抗原復(fù)合制劑治療食物過敏可以增加免 疫治療的安全性；用化學(xué)調(diào)節(jié)和基因重組技術(shù)改變抗原結(jié)構(gòu)，可以降低或消除其過敏原性，增加安全性；非特異性途徑和特異性途徑結(jié)合可以提高療效增加安全 性。XX參考文獻(xiàn) XXV B aral and H O B . F o od a 1 ler g y in chi Idre n J 0s tg rad Med J . 2021;8 1 (961 ) : 6 9 3 70 1。XX3Ka mda

15、r T , B r y ce PJ。Immu n o therapyi nfo o d aller g yJ .Immu noth e rapy 0 2021 ； 2 ( 3 ):3 2 9-38. XXS curloc k AM,Jones . An upda t e o n immunotherapy for f o od a lle r g y J 。Curr Opi n Al 1 ergy Clin Immunol。 2021 ; 10(6) : 5 8 7 -93。g J, Saon HA. Food al 1 ergy : r *nt a dva n ces in pa thoph

16、ysiology and t re a tmen t J . All ergy Asth m a I mmunol Res。2021 ; 1 (1): 1 9 2 9 . Eig e nman n PA。 Mes of food al 16rgy J . Pediatr A 1 l e rgy Im mun o l. 2021; 2 0(1):5 1 1。 XXNaut a AJ, Engel s F, Kpp e l s L M, e t al, Rede g eld F Ao Me s of aller g y a nd a s t hma J . Eur J P harm a col.

17、2021 May 13;5 8 5 (23): 3 5 46 0。U l a nova M , Toreb ring M, rcell i SA, e t al。 Expr e ssion of C D 1 d in th e e num o f patients with cow s mi 1 k h y pc rs 6nsit ivity J .Sea nd J Im mun o l.2000 ; 5 2 (6) : 6091 7. XXNonaka Y, Izu T,Iz u mi F, etal。An tial 1 e rgic effects of Lactobacil 1 u s

18、pentos us st r a i n S- P T 84 m e d i ate d by d u la t ion of Th1/Th2 im m u nobalance and i n d u ction o f I L 10 produc t io n J . I nt Arch A 1 lergy I m munol 02021;145(3 ) : 2 495 7.We s te r holm O rm io M, Vaarala O, Tiittanc n M, S il a ht i E。Inf i l t ra t ion o f Foxp 3 - and To 1 1 -like r*ptor-4 s i t ive cells in the in t e s tines of ch i 1 d re n with fo o d a 1 le r gy J。J Pediatr G astroe ntcro 1 N utr。2021 ; 5 0 (4 ): 36 7-7 6 .g H, Zhou ZC, Peng XY, Mo Express i on o f su p press o r o f cytokine signaling i n re t ina of experiment a l a u t oim