盤尼西林合成方法綜述

1、盤尼西林合成方法綜述姜昊（912103860236） 化工學院摘要：青霉素（Penicillin，或音譯盤尼西林）又被稱為青霉素G、peillin G、 盤尼西 林、配尼西林、青霉素鈉、芋青霉素鈉、青霉素鉀、芋青霉素鉀。青霉素是抗菌素的一種， 是指分子中含有青霉烷、能破壞細菌的細胞壁并在細菌細胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生 素，是由青霉菌中提煉出的抗生素。在醫(yī)藥史上它與阿司匹林、安定并稱為三大經(jīng)典藥物。 鑒于它在醫(yī)藥史上的重要性，本文就此介紹一些比較成熟，有效的合成方法。關鍵詞：青霉素合成方法青霉素是抗菌素的一種，是從青霉菌培養(yǎng)液中提制的藥物，是第一種能夠治療人 類疾病的抗生素。青霉素的出現(xiàn)開

2、創(chuàng)了用抗生素治療疾病的新紀元。在二戰(zhàn)時 期拯救了數(shù)千萬人的生命。CHCOOH天然青霉素：青霉素這族抗生素包括著若干種結構密切相聯(lián)系的物質，他們共同CHCOOH*犀/CH-CHCO N -的結構經(jīng)證明如右式：它們的差別只在于R基的不同。今天我們所知道的由霉菌合成的青霉素而其結構式已肯定者 共有六種（見下表）林U 啊 智R基 團3$現(xiàn)IH島崇（或F ）H橢花黃寐素11942宜霉需頃G1943宥需素UI域且】對斡墓萃甲基宜跋索?J- IgH+GH曠齊供藍宥靠素C: ILC HaiDH*廣臂箱素*茉叛甲基片輝素1斜5FTi段或Gi疥acid)主成某有香素加 HjCHjiGHM-天然青卷素r；年在這些青

3、霉素中,青霉素a和b是最早發(fā)現(xiàn)的。多年以來,只有苯甲基青霉素是唯一廣泛使用 的青霉素，因此關于這個青霉素的化學也是研究得最廣泛最深入的。早期，青霉素的合成是 十分困難的，一直通過生物合成的方法來進行。1美國著名的化學家席恩對于青霉素合成進 行了很多研究以后，1957年3月成功了天然青霉素之一種一青霉素v，結構式如下：人嚴c。一 NCHCOOHR = CaH5OCH青輯素V= GflH5CHE毒毒素G席恩青霉素V合成法的特點在于: 應用了非常溫和的條件，同時使形成四環(huán)的反應但可能蛟其他可能進行的反應優(yōu)先地進行。 此種反應收率只有百分之十，但對于合成天然青霉素已經(jīng)比較高了。半合成青霉素：半合成青霉

4、素由于天然青霉素存在有抗菌譜窄、不耐胃酸口服無效及不耐酶 易被水解等缺點，因此，通過改變天然青霉素G的側鏈可獲得耐酸、耐酶、廣譜、抗銅綠 假單胞菌及主要作用于G-菌等等一系列不同品種的半合成青霉素。以6APA為中間體與多種化學合成有機酸進行?；磻?，可制得各種類型的半合成青霉 素6APA是利用微生物產(chǎn)生的青霉素?；噶呀馇嗝顾谿或V而得到。酶反應一般在40 50C、pH810的條件下進行；近年來，酶固相化技術已應用于6APA生產(chǎn)，簡化了裂解 工藝過程。6APA也可從青霉素G用化學法來裂解制得，但成本較高。側鏈的引入系將相 應的有機酸先用氯化劑制成酰氯，然后根據(jù)酰氯的穩(wěn)定性在水或有機溶劑中，以無

5、機或有機 堿為縮合劑，與6APA進行?；磻??？s合反應也可以在裂解液中直接進行而不需分離出 6APA。經(jīng)過研究人員與科研人員的不斷研究，關于半合成青霉素的合成有了很大的進展。唐廣安等2以D-天門冬氨酸和阿莫西林三水酸為原料，經(jīng)過6步反應形成產(chǎn)物。經(jīng)過IR, 1 H-NMR和13 C-NMR分析,證明產(chǎn)物是阿撲西林。本方法原料易得，反應條件溫和,成本低， 易于放大生產(chǎn)。該反應的流程如下：熊振平等研究了以6APA為母核，d-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽或p-羥基-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽 為側鏈化合物，用酶縮合法制備苯芐青霉素（APC）羥苯芐青霉素（AMC），得到的收率相 對較高。I.LC PC?.； LI.LC

6、 PC?.； L夏莘強等改進了左旋磺節(jié)青霉素的合成，苯乙酸的分拆系用L 一賴氨酸為旋光分拆劑，甲醇 為溶劑，使左右旋的磺苯乙酸賴氨酸鹽分離,我們試驗成功用水為溶劑進行分拆，用乙醇和水 精致的方法，分拆所得右旋磺苯乙酸在堿性下煮沸即可消旋成消旋體而用于再分拆,很簡單 地就解決了右旋體反復利用問題。C匹CMbCHCOON J郁罵DLGHgHCOOH TOC o 1-5 h z IIISOjNaJIIVL-CJltCHCOOH *CH人 CHSOH曷 器群*&0H蜘L +）RiD-CJRCHCOOH L-ILN 心Q 心。i I 網(wǎng)竺 Mh ,品 1：以-iGH&HBQH 贈De -CaHtCH：C

7、0C12zii L1JF FlSsinSO.HSO,Hv：ni向紅琳等改進磺芐西林鈉的合成工藝。方法:以苯乙酸為原料，經(jīng)磺化、手性拆分、酰氯化 后，再與6-氨基青霉烷酸（6-APA）縮合、成鹽制備磺芐西林鈉。對磺化反應和縮合反應進行了 工藝改進。反應總收率為46%,產(chǎn)品結構經(jīng)IR、1HNMR等數(shù)據(jù)確證。本工藝操作過程簡單反應時間縮短，收率提高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。CHJCH.CODH -MOHIHC1OP 反應時間縮短，收率提高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。CHJCH.CODH -MOHIHC1OP LIH-與細Nhd心ISd*A 1LLV.H(HEDN西、一 0 A-6HXHOOH :d- u|田舟j j$

8、O3Nii、SO3HSO-1I50C! a D(-)-C.HjCHCOGH 性-yHQICOCIn _IC;h5iK：3h：、_，SO.HL-C6HjCIICOOH 田CT%hN, fi 日本田邊制藥公司開發(fā)出的世界第一支氨基酸型半合成青霉素aspc:9礦戶嵬Chmh2CHjCONHCHj ,31七。節(jié)于式我;分子匿土上開發(fā)出了兩種合成路線，一條路線系羥基芐青霉素與具有氨基保護劑的天冬酰胺縮合后再除去保護基，另一條路線為具有氨基保護基的天冬 酰胺與對羥基苯甘氨酸縮合后再與6APA縮合，然后再除去保護基。 孫萬儒等可深入探究了?；笇τ诎牒铣汕嗝顾睾铣傻挠绊?，通過實驗確定了 ph，底物， 酶用量

9、，反應溫度反應時間等對于反應的影響，該方法有反應條件溫和操作簡便易于控制, 基本無污染問題等優(yōu)點。從目前來看對某些產(chǎn)物的合成產(chǎn)率也已達到一定水平利用酶的特 異性，不僅可以從6 一 APA而且可以從青霉素G合成某一半合成青霉素。由于酶的多功能性, 某一酶既可以用于生產(chǎn)6 一 APA和7 ADCA，又可以用于合成青霉素和頭抱菌素。 王華采用微波輻射法研究了對青霉素G?；傅墓潭ǚ椒?，青霉素G?；妇哂芯薮蟮?工業(yè)應用價值，對青霉素的合成具有重大的意義。陳鳳英9以2-咪唑烷酮為起始原料，經(jīng)甲磺?；?、酰化等四步反應，合成了酰脲類青霉素 美洛西林鈉。在合成過程中用氯甲酸三氯甲酯替代光氣對其重要中間體1-

10、氯甲?；?3-甲磺 ?；?2-咪唑烷酮的合成工藝進行了改進，不僅避免了使用光氣，而且收率也從文獻值70%提高到75%。NCON.提高到75%。NCON.CONH1/2 CtCOCCl3人GHjSaNjNCOClNFizCHGOOHAfR)CHiSOi-N NCONHCHCOOHOOMa湖南制藥廠實驗室新青霉素合成組1研究制備氟氯青霉素鈉CONH-COONa 10它是繼臨床上已應用的苯甲異嚷哩青霉素鈉、氯青霉素鈉及雙氯青霉素鈉后的又一個新的耐 青霉素酶的異嗯哇類青霉素，與雙氯青霉素鈉同樣的適用于某些對青霉素g具有耐藥性或經(jīng) 一般抗菌素治療無效的葡萄球菌感染。氟氯青霉素鈉的優(yōu)點是口服后血中游離的青霉素濃度要比雙氯青霉素鈉高一倍。合成路線如下:成陽異辛酸鋼要比雙氯青霉素鈉高一倍。合成路線如下:成陽異辛酸鋼縱觀這些反應和研究，都是為了更好更綠色的實現(xiàn)半合成青霉素的合成，但各自都有各自的 局限性，在不久的將來，我相信更好更綠色高效的反應會被人們發(fā)現(xiàn)。參考文獻戴乾圜化學通報，1957(10)唐廣安，許激揚，鄒巧根中國新藥雜志，2009(10):937-939顧康福，許文思，熊振平中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1983(3)夏莘強，王清福，潘翠娥，吳鳳桃，黃大鈺中國抗生素雜志，1981(1)向紅琳，譚轉云，楊小紅中國藥科大學學報，2007,