b型流感嗜血桿菌疫苗接種技術指南（2020年版）

1、 XX市b型流感嗜血桿菌疫苗接種技術指南（2020年版）目 錄TOC o 1-2 h u HYPERLINK l _Toc9941 一、病原學 PAGEREF _Toc9941 2 HYPERLINK l _Toc12190 二、流行病學 PAGEREF _Toc12190 4 HYPERLINK l _Toc311 （一）流行特點 PAGEREF _Toc311 4 HYPERLINK l _Toc15678 （二）發(fā)病和死亡的影響因素 PAGEREF _Toc15678 4 HYPERLINK l _Toc22696 （三）疾病負擔 PAGEREF _Toc22696 5 HYPERLIN

2、K l _Toc12823 三、b型流感嗜血桿菌疫苗 PAGEREF _Toc12823 7 HYPERLINK l _Toc5171 （一）中國大陸現(xiàn)有Hib疫苗 PAGEREF _Toc5171 7 HYPERLINK l _Toc3672 （二）免疫原性 PAGEREF _Toc3672 7 HYPERLINK l _Toc15210 （三）免疫持久性 PAGEREF _Toc15210 9 HYPERLINK l _Toc10979 （四）安全性 PAGEREF _Toc10979 9 HYPERLINK l _Toc23773 四、含Hib成分疫苗使用指導建議 PAGEREF _To

3、c23773 11 HYPERLINK l _Toc22641 五、接種率、不良反應監(jiān)測與評估 PAGEREF _Toc22641 13b型流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae type b，Hib）是一種革蘭陰性桿菌，是5歲以下兒童嚴重肺炎、腦膜炎和其他侵襲性疾病的主要病原，其中腦膜炎常引起嚴重的神經系統(tǒng)后遺癥。Hib疫苗是預防Hib疾病的最有效手段。一、病原學流感嗜血桿菌是1883年首先由Robert Koch自結膜炎患者膿液中發(fā)現(xiàn)的一種革蘭陰性球桿菌。1889年流感大流行期間，波蘭科學家Richard Pfeiffer從死亡病人的培養(yǎng)物中分離出流感嗜血桿菌，曾稱為費

4、佛桿菌（Pfeiffers bacillus）或流感桿菌，并將其描述為流感的病原體。直到1918年流感大流行，流感嗜血桿菌才與流感病原體分開，但其名稱沿用至今。流感嗜血桿菌可分為莢膜型和無莢膜型兩大類。莢膜型菌株具有的多糖莢膜是其主要毒力因子。根據(jù)多糖的結構和抗原性，可以將莢膜型流感嗜血桿菌分為a、b、c、d、e和f六種血清型，其中b型是最重要的致病型別，其莢膜由多聚核糖基核糖醇磷酸鹽（polyribosylribitol phosphate，PRP）組成。無莢膜型菌株缺乏多糖莢膜，常稱為不可分型流感嗜血桿菌（non-typeable Haemophilus influenzae，NTHi），

5、此類菌株缺乏產生莢膜的基因。需要注意的是，莢膜型菌株偶爾會停止產生莢膜，表現(xiàn)為血清不可分型。采用分子生物學手段可將這類菌株與真正意義上的NTHi進行鑒別。流感嗜血桿菌可以導致多種類型的臨床感染。該菌可在局部蔓延引起非侵襲性疾病，如無菌血癥的肺炎、中耳炎、鼻竇炎和結膜炎；還可導致更為嚴重的侵襲性疾病，如腦膜炎、敗血癥、有菌血癥的肺炎、會厭炎、膿性關節(jié)炎、心包炎、骨髓炎、軟組織化膿及蜂窩組織炎等。無莢膜型菌株（NTHi）一般引起非侵襲性的粘膜疾病，如中耳炎、鼻竇炎、慢性阻塞性肺部疾病等，偶爾導致侵襲性感染。與NTHi相比，莢膜型菌株（尤其是b型）除引起非侵襲性感染外，更多導致侵襲性感染。在常規(guī)使用

6、Hib疫苗之前，超過95%的侵襲性流感嗜血桿菌疾病由Hib所致。由PRP組成的Hib莢膜可使細菌逃避補體介導的殺菌作用和脾的清除作用，這是Hib易致侵襲性疾病的重要原因。雖然其他血清型的莢膜型菌株也能夠導致腦膜炎和敗血癥，但與Hib比較，其總體疾病負擔較低。1998-2000年美國疾病預防控制中心監(jiān)測顯示，美國5歲以下兒童非b型流感嗜血桿菌所致侵襲性疾病年均發(fā)病率為0.8/10萬，遠低于Hib疫苗廣泛使用前Hib所致侵襲性疾病的發(fā)病率（1990年為23/10萬）。Hib引起的侵襲性疾病中最嚴重的臨床表現(xiàn)是腦膜炎（約占全部侵襲性Hib疾病的50-65）。即便給予適當?shù)闹委?，大約5的Hib腦膜炎患

7、兒仍會死亡，幸存者中20-40會有嚴重的后遺癥，包括失明、失聰和學習障礙等。在醫(yī)藥衛(wèi)生資源不足的地區(qū)，Hib腦膜炎的病死率會更高，達20%-60%。中國大陸研究發(fā)現(xiàn)，5歲以下Hib腦膜炎患兒的病死率為9.7%，存活患兒中21.4%的有精神和神經系統(tǒng)后遺癥，主要包括硬膜下積液（33%）、聽力和/或智力障礙（33%）、輕度癱瘓（17%）等。二、流行病學（一）流行特點人類是流感嗜血桿菌的唯一宿主。流感嗜血桿菌可以在人鼻咽部無癥狀地攜帶，只有少部分病原攜帶者會發(fā)展為臨床病例，但攜帶者是該菌的主要傳染源。Hib疾病的潛伏期一般為2-10天。Hib疾病的傳染性不是很強，僅在家庭內、幼兒園或養(yǎng)老院等與病例密

8、切或長期接觸的情況下可能發(fā)生暴發(fā)或二代傳播。Hib主要經呼吸道飛沫傳播，接觸患者的呼吸道分泌物也可感染。新生兒可因吸入羊水或出生時接觸產道分泌物而感染Hib。5歲以下兒童普遍對Hib易感，感染Hib風險最高的是嬰幼兒及其家庭成員、照看人員。接種Hib疫苗或自然感染后可獲得免疫力；但2歲以下嬰幼兒不能對多糖抗原產生有效免疫應答，且自然感染產生的抗體不能達到可靠的保護水平，因此該年齡組發(fā)生過侵襲性Hib疾病的兒童，還可能再次被感染。（二）發(fā)病和死亡的影響因素Hib疾病發(fā)病和死亡的影響因素較多，體現(xiàn)在病原、宿主和環(huán)境等方面，主要影響因素包括宿主年齡、基礎疾病、種族/民族和社會經濟因素。低齡是侵襲性H

9、ib疾病發(fā)生的主要危險因素，尤其是2歲以下兒童風險最高。WHO報告指出，2月齡-5歲的兒童是Hib嚴重疾病發(fā)生和死亡的主要高危人群，該年齡組病例約占90%以上，且大多數(shù)病例發(fā)生在亞洲、非洲的欠發(fā)達國家。但發(fā)病高峰年齡因地區(qū)而異，相比較而言，發(fā)達國家低齡嬰兒病例比例較低，而發(fā)展中國家比例較高。如西歐大多數(shù)病例的年齡在1歲以上，6月齡以下不足20%，而美洲原住民和發(fā)展中國家大多數(shù)病例為1歲以下，6月齡以下占30%-50% 。研究還發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)可降低6月齡以下嬰兒的Hib發(fā)病。患有某些免疫功能低下的基礎疾病，包括補體缺陷、無脾、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、免疫球蛋白缺乏、造血干細胞移植術后、惡性

10、腫瘤放療或化療術后等，都會增加侵襲性Hib疾病發(fā)生的危險，上述患者也是侵襲性Hib疾病發(fā)生的高危人群。部分研究提示，民族/種族對侵襲性Hib疾病發(fā)病率有一定影響。20世紀80年代的美國數(shù)據(jù)（疫苗應用前）顯示，美國5歲以下兒童Hib侵襲性疾病發(fā)病率估計為20/10萬-88/10萬，而美國的非洲裔兒童、阿拉斯加和美洲原住民則高達152/10萬-491/10萬。澳大利亞的研究也有類似發(fā)現(xiàn)，在Hib疫苗應用前，非原住民5歲以下兒童Hib侵襲性疾病發(fā)病率為33/10萬-60/10萬，而澳洲原住民兒童則高達500/10萬。另外，經濟水平較低以及家庭因素差與Hib疾病高風險有關。研究發(fā)現(xiàn)，低收入家庭（較中、

11、高收入家庭）、父母未接受過大學教育（受教育不足12年）和家庭人口數(shù)較多，以及居住環(huán)境擁擠、通風差和暴露于吸煙環(huán)境等，均是Hib疾病發(fā)生的高危因素。兄弟姐妹多，尤其是幼兒園和小學學齡者居多，也會增加Hib疾病發(fā)生風險。（三）疾病負擔1.Hib疾病的健康負擔2000年中低收入國家尚未普及接種Hib疫苗，WHO估計全球每年5歲以下兒童中Hib嚴重疾?。òㄇ忠u性疾病和非侵襲性疾?。┌l(fā)病813萬例（95%CI：733萬-1，320萬），死亡37.1萬（95%CI：24.7萬-52.7萬），且大部分位于中低收入國家，其中我國5歲以下兒童中Hib嚴重疾病每年發(fā)病111.1萬例（95%CI：98.4萬-17

12、9.6萬），死亡1.9萬（95%CI：1.0萬-2.7萬），分別占全球的14%和5%。至2008年共有136個國家和地區(qū)將Hib疫苗納入國家免疫規(guī)劃，WHO估計同年5歲以下兒童Hib疾病死亡人數(shù)下降至20.3萬（95%CI：13.6萬-28.1萬）。截至2016年6月，全球將Hib疫苗納入國家兒童免疫規(guī)劃的國家和地區(qū)已達192個，僅有中國和泰國未將Hib疫苗納入國家免疫規(guī)劃。2.經濟負擔一項綜述對7個高收入和6個中低收入國家開展的16項Hib腦膜炎的經濟負擔研究進行了匯總分析，結果發(fā)現(xiàn)，Hib腦膜炎患者平均住院天數(shù)為7.2-30天，人均治療成本在高收入國家為3，269-12，618美元（該綜述

13、的成本貼現(xiàn)至2008年），中等收入國家為1，524-4，427美元，低收入國家為47-1，614美元。Hib腦膜炎后遺癥的人均治療成本在高收入國家為202，344-2，484，938美元，中等收入國家為401-44，323美元，低收入國家（僅印尼）為4，194美元。因后遺癥導致的生產力損失在4個國家有研究結果，人均為141，525-2，204，682美元。目前我國缺乏確診Hib疾病經濟負擔的研究數(shù)據(jù)，僅有少數(shù)研究估計了人均全因肺炎直接醫(yī)療成本。XX一項研究顯示，2010年人均全因肺炎住院和門診患者的直接醫(yī)療成本分別為3，550-20，420元和197-290元。XX一項研究顯示，2011年人均

14、全因肺炎住院和門診患者直接醫(yī)療成本分別為2，466-14，493元和152-1，021元。XX一項研究顯示，2010年兩歲以下兒童人均全因肺炎住院和門診患者直接醫(yī)療成本分別為19，994和152元。65歲以上年齡患者直接醫(yī)療成本明顯高于其他年齡人群。XX另一項研究顯示，2000-2005年間肺炎嚴重度指數(shù)（Pneumonia Severity Index， PSI）-級社區(qū)獲得性肺炎患者的直接醫(yī)療成本中位數(shù)為557美元（IQR 359-889美元）。三、b型流感嗜血桿菌疫苗（一）中國大陸現(xiàn)有Hib疫苗目前中國大陸獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的Hib疫苗均為結合疫苗。為簡化敘述，后文提及的H

15、ib疫苗均為結合疫苗。截至2015年12月4日，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站公布的數(shù)據(jù)，獲得上市許可的有7個廠家的單價Hib疫苗，以及4種含有Hib成分的聯(lián)合疫苗。（二）免疫原性針對抗PRP IgG的動物和人類研究已證實，抗PRP IgG0.15g/mL是對侵襲性Hib疾病具備短期保護作用的血清學抗體水平；現(xiàn)場研究表明，完成基礎免疫1個月后，抗PRP IgG1.0g/mL是對侵襲性Hib疾病具備長期保護作用的血清學抗體水平。目前市場上使用的Hib疫苗（PRP-CRM197、PRP-OMP和PRP-T）在18月齡以上的人群中均有很好的免疫原性；基礎免疫后，超過95%的嬰兒產生保護性抗體。但這

16、三種疫苗在低齡嬰兒中的免疫應答不完全相同。PRP-T和PRP-CRM197疫苗在免疫原性方面有類似之處：2、4月齡接種2劑之后誘導的免疫應答較低，但在6月齡接種第3劑后，大部分受種者的抗體水平超過1.0 g/mL。因此，PRP-T和PRP-CRM197疫苗的基礎免疫需接種3劑；在第二年加強接種1劑后，兩種疫苗均可誘導出良好的加強免疫應答。2月齡接種1劑PRP-OMP疫苗后，70%-80%的受種者的抗體水平超過1.0 g/mL；4月齡接種第2劑后，90%以上的受種者抗體水平超過1.0 g/mL；而接種第3劑并不會使抗體水平顯著升高。因此，PRP-OMP疫苗的基礎免疫為2劑。PRP-OMP疫苗的這

17、一特性使其在6月齡以下Hib疾病高發(fā)的人群以及容易發(fā)生不完全免疫的群體中具有優(yōu)勢。在12-15月齡加強免疫1劑PRP-OMP疫苗后，可以觀察到明顯的加強免疫應答，然而其抗體峰值低于PRP-CRM197和PRP-T。含Hib成分的不同聯(lián)合疫苗所誘導的免疫應答水平可能存在一定差異。一些研究已證明，與全細胞百白破Hib聯(lián)合疫苗（DTwP-Hib）或單獨接種Hib疫苗相比，無細胞百白破Hib聯(lián)合疫苗（DTaP-Hib）誘導的Hib抗體應答較低，但其臨床意義尚不清楚。DTaP-Hib疫苗在大部分受試兒童中誘導的抗體水平仍高于0.15g/mL，未顯示出與DTwP-Hib或單價Hib疫苗的定性或功能上的差異

18、。使用兩種以上Hib疫苗也能誘導產生保護性抗體。不論在基礎免疫中使用的疫苗種類，任何得到許可的Hib疫苗均可用于加強免疫。有研究表明，基礎免疫和加強免疫使用不同種類的Hib疫苗與全程免疫只使用一種疫苗的免疫原性相當甚至更好，2劑PRP-OMP基礎免疫后，加強免疫使用PRP-CRM197比PRP-OMP誘導出更高的抗體應答。（三）免疫持久性目前多數(shù)發(fā)達國家采用2或3劑基礎免疫，并在出生后第2年加強1劑。有充分的證據(jù)顯示含有加強劑的Hib疫苗免疫程序的免疫持久性良好。瑞典一項研究在3、5、12月齡接種3劑PRP-T疫苗，9年后抗體水平仍維持在4.16 g/mL。加拿大一項研究中，隨訪2、4、6和1

19、8月齡接種過4劑PRP-T疫苗的兒童，4-5歲時抗體水平為2.2 g/mL。（四）安全性Hib疫苗廣泛使用后報告的嚴重不良事件非常少。報告的罕見事件包括橫貫性脊髓炎、血小板減少、過敏以及吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barr Syndrome， GBS）等，從發(fā)生時間推斷，這些事件可能與Hib疫苗接種相關；但藥品監(jiān)管機構的審查顯示，沒有足夠證據(jù)確定或排除疫苗接種和這些事件的因果關系。1990年-2013年5月，美國疾病預防控制中心的疫苗接種不良事件報告系統(tǒng)（Vaccine Adverse Event Reporting System， VAERS）共計收到29，047例Hib疫苗（包括含

20、有Hib成分的聯(lián)合疫苗）的不良事件報告，其中91%發(fā)生在2歲以下兒童。95%的不良事件報告中，Hib疫苗與一種或多種疫苗同時接種。從疫苗接種到不良事件的發(fā)生，平均時間間隔為1天。最常見的不良事件為發(fā)熱（31%）、哭鬧（11%）、接種部位紅腫浸潤（11%）、易激惹（10%）及皮疹（9%）。其中約17%被歸為嚴重不良事件（導致死亡、威脅生命、住院、XX住院以及永久的殘疾）。5，062例嚴重不良事件中，最常見的為發(fā)熱（37%）、嘔吐（21%）、驚厥（20%）、易激惹（17%）及腸套疊（11%）。同期，VAERS共計收到878例死亡案例，其中620例（71%）有尸檢報告或其他醫(yī)學記錄，最常見的死因是嬰

21、兒猝死綜合癥（52%），其他死因包括呼吸系統(tǒng)（9%）、心血管系統(tǒng)（5%）、感染（5%）、神經系統(tǒng)（3%）及消化系統(tǒng)（2%）的狀況。14%的死亡個案死因無法確定，另有11%的個案報告了窒息、鈍器傷等其他死因。Hib疫苗的不良事件報告率與其他推薦接種的兒童疫苗類似。VAERS的數(shù)據(jù)中未發(fā)現(xiàn)罕見的和非預期的安全問題。2013年WHO西太區(qū)研究發(fā)現(xiàn)，Hib疫苗接種后局部不良事件的發(fā)生率為5%-15%，發(fā)熱為2%-10%，未觀察到罕見的不良事件。我國疑似預防接種異常反應（Adverse Event Following Immunization，AEFI）監(jiān)測系統(tǒng)自2005年開始試點監(jiān)測，2008年開始全

22、國（未包括香港、澳門特別行政區(qū)和XX地區(qū)，下同）使用，2010年全國AEFI監(jiān)測方案出臺實施，2012年起全國所有省份和新疆建設兵團均開展了AEFI監(jiān)測報告，有報告的縣的比例達到 90%以上。2012-2014年，全國AEFI監(jiān)測系統(tǒng)共收到Hib疫苗相關的不良事件報告15，099例，平均年報告發(fā)生率34.21/10萬劑（范圍：32.64/10萬劑-36.50/10萬劑），其中一般反應占90.54%；Hib疫苗相關的AEFI異常反應共1222例（占8.09%），平均年報告發(fā)生率2.77/10萬劑（范圍：2.26/10萬劑-3.09/10萬劑），其中過敏性皮疹平均年報告發(fā)生率最高（2.51/10萬

23、劑），其次為血管性水腫（0.11/10萬劑）、熱性驚厥（0.05/10萬劑）和血小板減少性紫癜（0.03/10萬劑），其他異常反應均1/1000萬劑；嚴重AEFI共90例（占0.60%），平均年報告發(fā)生率0.20/10萬劑（范圍：0.18/10萬劑-0.22/10萬劑）。2012-2014年報告的Hib疫苗相關的AEFI異常反應中，臨床診斷包括1107例（90.59%）過敏性皮疹、49例（4.01%）血管性水腫、1例（0.08%）過敏性喉頭水腫、3例（0.25%）過敏性休克、1例（0.08%）局部過敏壞死反應、6例（0.49%）過敏性紫癜、13例（1.06%）血小板減少性紫癜、6例（0.49%）其它過敏性反應、20例（1.64%）熱性驚厥、1例（0.08%）驚厥/抽搐、2例（0.16%）暈厥、1例（0.08%）癲癇、5例（0.41%）無菌性膿腫、1例（0.08%）注射部位其他疾病、