03藥物工藝路線的設計和選擇

1、任務03 藥物工藝路線的設計和選擇The design and choice of the drug manufacture route劉文彥一、理想的藥物工藝路線化學合成途徑簡易；原輔材料種類少、易得；中間體純度高，易分離、易保存；易于控制反應條件；安全無毒設備條件要求不苛刻；無（高溫、高壓、高真空、超低溫）三廢少，易處理操作簡便，易達到藥用標準；收率佳、成本低?！局虚g體】中間體 intermediate 又稱有機中間體。用煤焦油或石油產品為原料以制造染料、農藥、醫(yī)藥、樹脂、助劑、增塑劑等的中間產物。中間體是指半成品，是生產某些產品中間的產物，比如要生產一種產品，可以從中間體進行生產，節(jié)約成

2、本。藥品生產需要大量的特殊化學品，這些化學品原來大多由醫(yī)藥行業(yè)自行生產，但隨著社會分工的深入與生產技術的進步，醫(yī)藥行業(yè)將一些醫(yī)藥中間體轉交化工企業(yè)生產。醫(yī)藥中間體屬精細化工產品，生產醫(yī)藥中間體目前已成為國際化工界的一大產業(yè)。 二、藥物生產工藝路線的設計和選擇程序1、對類似化合物進行國內外文獻研究2、優(yōu)選一條或幾條技術先進、操作性強、設備條件容易解決、原輔材料有可靠來源的技術路線。3、寫出文獻總結和生產研究方案（包括多條技術路線的對比試驗）三、工藝路線設計與選擇的研究對象1、即將上市的新藥。2、專利即將到期的藥物。3、暢銷藥物（常量大應用廣泛的藥物）。四、藥物工藝路線的設計有機合成設計相關要素

3、一.基本骨架 1.碳鏈增長 2.縮短碳鏈 3.構成環(huán)架二. 功能基（官能團）的運用三. 立體化學合成路線設計 一.方法 二.結構剖析 三.切斷及策略 四.各類化合物的合成 藥物結構的剖析 藥物剖析的方法：1）對藥物的化學結構進行整體及部位剖析 時，應首先分清主環(huán)與側鏈，基本骨架與功能基團，進而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。2）研究分子中各部分的結合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；4）功能基的引入、變換、消除，反應中心的活化與保護；5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等

4、?！臼中浴浚哼@種情形像是鏡子里和鏡子外的物體那樣，看上去互為對應。由于是三維結構，它 旋光異構們不管怎樣旋轉都不會重合， 如果你注意觀察過你的手，你會發(fā)現你的左手和右手看起來似乎一模一樣，但無論你怎樣放，它們在空間上卻無法完全重合。如果你把你的左手放在鏡子前面，你會發(fā)現你的右手才真正與你的左手在鏡中的像是完全一樣的，你的右手與左手在鏡中的像可以完全重疊在一起。實際上，你的右手正是你的左手在鏡中的像，反之亦然。所以又叫手性分子。 在化學中，這種現象被稱之為“手性”(chirality)。幾乎所有的生物大分子都是手性的。兩種在分子結構上呈手性的物質，它們的化學性質完全相同，唯一的區(qū)別就是：在微觀上

5、它們的分子結構呈手性，在宏觀上它們的結晶體也呈手性。作為生命的基本結構單元，氨基酸也有手性之分。也就是說，生命最基本的東西也有左右之分。五、路線設計的主要方法基本內容：主要是針對已經確定化學結構的藥物或潛在藥物，研究如何應用化學合成的理論和方法，設計出適合其生產的工藝路線。意義：具有生物活性和醫(yī)療價值的天然藥物，由于他們在動植物體內含量稀少，不能滿足需求，因此要合成或半合成。全合成：以化學機構簡單的化工產品為起始原料，經過一系列化學反應和物理處理過程制得復雜化合物的過程。半合成：由具有一定結構的天然產物經化學結構改造和物理處理過程制得復雜化合物的過程。五、路線設計的主要方法1、追溯求源法（倒推

6、法）2、類型反應法3、分子對稱法4、模擬類推法1.追溯求源法逆向合成設計 逆合成分析法: 合成等價物，合成子 切斷 策略切斷：目標化合物結構剖析的一種處理方法，目標產物中有價鍵被打斷，形成碎片進而推出合成所需要的原料（“能和的地方才能切”，合時目標，切實手段）合成子：已經切斷的分子的各個組成單元，包括電正性、電負性和自由基形式。合成等價物：具有合成子功能的化學試劑，包括親電物種和親核物種。過程1、宏觀判斷2、初步剖析3、目標分子基本骨架的切斷4、合成等價物的確定與再設計5、重復2. 分子對稱法簡化反應減少原料縮短路線肌肉松弛藥肌安松3，4二苯已烷雙對三甲基季銨二碘3.類型反應法 有機化學反應與

7、有機合成方法 一.基本骨架:C-C鍵的形成 1.碳鏈增長 2.縮短碳鏈 3.構成環(huán)架二. 功能基（官能團）的運用三. 立體化學布洛芬合成路線5類27條異丁基苯（7）異丁基苯乙酮（異丁基苯丙酮） （11）異丁基苯丙酮（3）對溴代異丁基苯（4）異丁基苯甲醛異丁基甲苯4.模擬類推法聯想杜鵑素-二氫黃酮黃連素巴馬汀環(huán)丙沙星諾氟沙星類比相關反應的了解模擬類似化合物的合成方法也稱文獻歸納法。CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca 2H2O 布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬鈣苯丙酸類抗炎藥共同化學結構特點：2位芳香基取代丙酸黃連素（Berb

8、erine)的合成路線設計 具有二苯并a,g喹啉母核 含有異喹啉環(huán)的特點。1969年Muller等發(fā)表了巴馬汀的合成法 祛痰藥杜鵑素（Farreol）和紫花杜鵑素（Mateucinol）都屬于二氫黃酮類化合物。5、文獻歸納法積累文獻，有用信息進行甄別，分析、歸納、組合。謝謝觀看/歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH內容總結任務03 藥物工藝路線的設計和選擇。中間體純度高，易分離、易保存。無（高溫、高壓、高真空、超低溫）。用煤焦油或石油產品為原料以制造染料、農藥、醫(yī)藥、樹脂、助劑、增塑劑等的中間產物。醫(yī)藥中間體屬精細化工產品，生產醫(yī)藥中間體目前已成為國際化工界的一大產業(yè)。2、優(yōu)選一條或幾條技術先進、操作性強、設備條件容易解決、原輔材料有可靠來源的技術路線。3、暢銷藥物（常量大應用廣泛的藥物）。1）對藥物的化學結構進行整體及部位剖析 時，應首先分清主環(huán)與側鏈，基本骨架與功能基團，進而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。鍵易拆的