膀胱癌幻燈2015eau診療進展

1、2015年EAU膀胱癌診斷治療進展謝立平浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院泌尿外科會議熱點新型分子標志物診斷耐藥預后新技術治療手術化療免疫治療并發(fā)癥新型分子標志物診斷miRNAs（小RNA）鋅指蛋白154(ZNF154)，POU4F2，HOXA9，EOMES基因聯(lián)合耐藥醛-酮還原酶基因（ AKR1C1 ）與順鉑耐藥OCT-4 和 NANOG基因與多藥耐藥預后抗基質金屬蛋白酶2自身抗體（MMP2）三磷酸腺苷結合盒B亞型, 白介素19和17羥基類固 醇脫氫酶14三個指標聯(lián)合循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）診斷相關分子標志物 循環(huán)miRNA和尿路上皮癌10 miRNAs (miR-664a-3p, miR-431-

2、5p, miR-423-5p, miR-191-5p, miR-33b-3p, miR-26a-5p, miR-22-3p, miR-16-5p, let-7b-5p, 和 let-7c)具有潛在診斷價值（ROC曲線下面積0.8）中國，24例血清樣本（腫瘤和對照各12例）行miRNA篩查；驗證隊列納入46例尿路上皮癌和30例有血尿癥狀但無腫瘤人群Jun T, Pengchao L, Chao Q, Qiang L（呂強）江蘇省人民醫(yī)院5個中心，216例膀胱癌，309例對照（尿液）GS_D2基因表達標記對膀胱癌診斷的敏感性為81.48%，特異性為91.26%，且診斷效率不受個體腫瘤數(shù)目的影響（p

3、 0.05）優(yōu)于尿脫落細胞學檢查Ribal M.J., et al258例血尿患者接受膀胱鏡檢查，其中175例診斷為膀胱癌，尿液收集于膀胱鏡檢查前。OTX1和ONECUT2基因甲基化探針聯(lián)合成纖維細胞生長因子受體3基因(FGFR3)，端粒酶反轉錄酶基因(TERT)，磷脂酰肌醇3激酶催化亞基基因(PIK3CA)的突變體，以及性別和年齡，能有效提高血尿患者膀胱癌的檢出率（AUC 0.97, 95% CI 0.94 0.99），減少膀胱鏡等有創(chuàng)性檢查。 Van Kessel K.E.M., et alOTX1 = orthodenticle homeobox 1ONECUT2 = one cut h

4、omeobox 2丹麥，一項包含174個樣本（尿液）的研究檢測了膀胱癌患者尿液中鋅指蛋白154，POU4F2，HOXA9，EOMES基因的甲基化水平膀胱癌中的特定基因甲基化水平明顯升高，且特異性很高（95%）POU4F2 = POU class 4 homeobox 2HOXA9 = homeobox A9EOMES= eomesoderminReinert T, et al預后相關分子標志物另一項包含219個樣本的研究，揭示了上述基因（鋅指蛋白154，POU4F2，HOXA9，EOMES等）的高甲基化程度能夠準確的預測膀胱癌的復發(fā)，特異性（90%），敏感性（80%）Reinert T, et

5、 alPOU4F2 = POU class 4 homeobox 2HOXA9 = homeobox A9EOMES= eomesodermin轉錄組測序和BCG療效丹麥，分別納入30例對BCG不應答和完全應答患者的臨床標本三磷酸腺苷結合盒B亞型(ABCB9), 白介素19(IL19)和17羥基類固醇脫氫酶14(HSD17B14)三個基因可以預測疾病進展10號染色體開放閱讀框11(C10orf11), 白介素19和17羥基類固醇脫氫酶14三個基因可以預測疾病復發(fā)Fristrup N., et al循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）與膀胱癌轉移復發(fā)的關系T1G3，102例，中位隨訪期 24.3月CTCs陽

6、性組局部復發(fā)、進展和遠處轉移的比例明顯高于CTCs陰性組，時間明顯短于CTCs陰性組Busetto G.M.,et alCTCs評估高危非肌層浸潤性膀胱癌的預后CTCs評估根治性全膀胱切除術預后德國，188例膀胱尿路上皮癌的前瞻性研究中位隨訪期 30月CTCs檢出率：單純膀胱尿路上皮癌 21.3% ，其他膀胱腫瘤 25.5% CTCs是低RFS以及CSS獨立的影響因素，是比病理組織類型更好的預測指標RFS=無復發(fā)生存期CSS=腫瘤特異性生存期Soave A., et al日本，95例膀胱癌，35例對照，其中高級別71例相比對照組，膀胱癌組血清中抗鈣網(wǎng)織蛋白及抗基質金屬蛋白酶2（MMP2）自身抗

7、體明顯升高相比低級別膀胱癌，高級別膀胱癌血清中的抗MMP2自身抗體明顯升高抗MMP2自身抗體可作為腫瘤特異性生存期的獨立預測因子Mochizuki K., et al評估基因甲基化與肌層浸潤性膀胱癌預后之間的關系CSAD，SEPT9，KISS1R三個指標聯(lián)合可以有效預測膀胱癌的轉移風險特別是SEPT9，KISS1R表達的降低與腫瘤轉移密切相關Junker K., et alKISS1R = kisspeptin receptor (KISS1受體)CSAD = cysteine sulfinic acid decarboxylase (半胱氨酸亞磺酸脫羧酶)SEPT9 = septin 9聯(lián)接

8、蛋白43與膀胱癌預后的關系174例膀胱癌患者聯(lián)接蛋白43陰性組的無復發(fā)生存率和無進展生存率最高聯(lián)接蛋白43的表達與膀胱癌的不良預后密切相關。Poyet C.,et al耐藥相關分子標志物AKR1C1與膀胱癌轉移日本，膀胱癌的原位移植瘤裸鼠模型AKR1C1 在轉移性膀胱癌細胞中高表達AKR1C1促進順鉑耐藥Matsumoto R.,et alAKR1C1= aldo-keto reductase family 1, member C1（醛-酮還原酶家族1C1）OCT-4 和 NANOG與多藥耐藥中國，65對原發(fā)和復發(fā)化療耐藥腫瘤行免疫組化和qPCR分析膀胱癌干細胞標志物OCT-4 和 NANOG

9、能促進腫瘤復發(fā)和多藥耐藥膀胱癌的治療膀胱癌中的顯著突變基因（significantly muted genes，SMGs）C Kandoth, et al膀胱癌的分子表達譜-基于TCGA（The Cancer Genome Atlas）項目的研究成果TCGA項目通過分析首批131例以及后續(xù)追加的282例肌層浸潤性膀胱癌病例，確認了38個顯著突變基因，有些基因突變在膀胱中屬首次報道。Weinstein JN, et al這些膀胱癌的分子表達譜研究，為進一步認識其發(fā)生發(fā)展機制，制定個體化腫瘤治療方案提供了科學依據(jù)。Weinstein JN, et al基因分型對膀胱癌治療的影響ERCC2（切除修復

10、交叉互補基因）突變被認為與膀胱癌對順鉑的敏感性相關。Van Allen EM, et alERCC2= excision repair plementation group 2高危非肌層浸潤性膀胱癌BCG治療中的患者依然需要二次TUR土耳其的多中心研究隨訪了242 個高危NMIBC患者。隨訪時間均在1年以上。延遲二次TUR到42天 （6周）顯著降低了患 者的無復發(fā)生存期。Baltac S.B., et al肌層浸潤性膀胱癌-保留膀胱的綜合療法日本， 292例cT2-4aN0M0期浸潤性膀胱癌患者療法：TUR + 40 Gy放療 + 順鉑20 mg/天（5天x2療程）中位隨訪期50月隨訪情況：無

11、MIBC，15例 (18%) NMIBC， 6 例(7%) 出現(xiàn)遠處轉移5年CSS 和OS 分別是 96% 和 94%Fujii Y., et alCSS = 腫瘤特異性生存期 OS = 總生存期RC術前HAL熒光指導下的TUR-BT德國，224例回顧性研究相對于傳統(tǒng)TUR-BT ，RC術前HAL熒光指導下的TUR-BT能顯著提高術后無復發(fā)生存率RC = radical cystectomy Gakis G., et al機器人輔助根治性全膀胱切除術歐洲，467例多中心隊列研究平均年齡67歲，中位隨訪期17.9月切緣陽性率5%，淋巴結陽性率19%3年RFS, CSS 和OS分別是 73%, 7

12、5% 和 73%Collins J., et alRFS = 無復發(fā)生存期CSS = 腫瘤特異性生存期 OS = 總生存期美國，383例回顧性研究，隨訪期術后2-3年機器人輔助RC（RARC）與 開放RC（ORC）相比，無復發(fā)生存率和局部復發(fā)率無明顯差別（p0.05）遠處轉移率存在差異（p0.05），其中，盆腔外淋巴結轉移及腹膜轉移的發(fā)生率，RARC均高于ORC進一步大規(guī)模研究驗證機器人輔助根治性全膀胱切除術Nguyen D.P.,et alRC = radical cystectomy 延后根治性膀胱切除術可能影響T1 G3期膀胱癌的預后慕尼黑大學2004-2013年, 175例行根治性膀胱

13、切除術的T1G3期膀胱癌患者。中位隨訪時間 27月。在首次診斷兩年以后才行根治性膀胱切除術的患者，腫瘤特異性生存期顯著降低。Schneevoigt B-S., et alRC切緣陽性與生存率意大利，1517例回顧性研究相對于切緣陰性者，手術切緣陽性者腫瘤相關死亡率更高術前有CIS病史的患者，冰凍病理顯示手術切緣陽性率更高。Moschini M., et alRC = radical cystectomy 新輔助化療對于T2-4a期膀胱癌仍有價值對于T2-4aN0M0期的膀胱癌，膀胱全切術之前行新輔助化療所需的等待時間并不降低膀胱癌的預后，然而，在可能的情況下應盡早行膀胱全切術。Xylinas

14、E.N., et al歐洲及加拿大：EORTC 30994研究結論認為對于病理T3-T4期無遠處轉移的膀胱癌，膀胱全切術后立即行化療比延期行化療能獲得更高的總生存率。SternbergCN, et alRC術后化療不適用順鉑者的方案日本，381例回顧性研究卡鉑和吉西他濱 聯(lián)合化療相對于單純RC，能顯著提高患者的3年腫瘤特異性生存期和總生存期Koie T.,et alRC = radical cystectomy 膀胱癌免疫治療膀胱癌免疫治療可以選取腫瘤免疫循環(huán)中的幾個關鍵點作為目標；當前研究較多的對象是PD-L1和PD-1T. Powles, LondonPD-1 = 細胞程式死亡受體-1PD

15、-L1= 細胞程式死亡-配體1PD-L1PD-L1在膀胱癌腫瘤細胞中表達腫瘤細胞中表達上調的PD-L1與較差的預后有關T. Powles, LondonPD-L1= 細胞程式死亡-配體1MPDL3280AMPDL3280A，一種特異性抗PD-L1的抗體目前正在膀胱癌中進行臨床試驗，預計2015年將得到第一批數(shù)據(jù)。T. Powles, LondonPD-L1= 細胞程式死亡-配體1膀胱癌的并發(fā)癥腹腔鏡下膀胱全切術并發(fā)癥2000年開始，十個歐洲中心，中位隨訪時間 50月行腹腔鏡下膀胱全切術，無機器人輔助共548名患者，258名（47%）有早期并發(fā)癥 高體重指數(shù) (p=0.024), 失血(p=0.

16、021) 及新輔助治療(p=0.016) 與較高的并發(fā)癥發(fā)生率有明顯相關性。Albisinni S., et al尿道壓力圖用于篩選女性膀胱全切患者瑞士，60位女性患者，行根治性膀胱全切術及回腸膀胱替代術術前及術后測定尿道壓力圖將患者分為未失禁組（34人）及失禁組（26人）術后未發(fā)生尿失禁的患者有以下特征：尿道長度更長 median 35mm vs 32mm更高的靜態(tài)尿道閉合壓力 median 74cmH2O vs 47.5cmH2OGross T., et al骨盆照射史對膀胱全切術后并發(fā)癥的影響美國，364例膀胱癌患者，行膀胱全切術，37例（11%）患者有骨盆照射史比較兩組患者術后并發(fā)癥結

17、論：有骨盆照射史的膀胱癌患者的非器官局限性并發(fā)癥的發(fā)生率更高，但是兩組間的生存結果是相似的。Nguyen D.P., et al西班牙一例使用達芬奇機器人輔助的經(jīng)肛微創(chuàng)手術修復膀胱直腸瘺膀胱直腸瘺與經(jīng)肛微創(chuàng)手術 Ballestero Diego R., et al經(jīng)肛微創(chuàng)手術是一種處理膀胱直腸瘺的有效的方式膀胱直腸瘺與經(jīng)肛微創(chuàng)手術 術后術前Ballestero Diego R., et al膀胱癌診療新技術15例膀胱癌，21例正常對照（尿液）“電子鼻”系統(tǒng)對膀胱癌診斷的敏感性為75%，特異性為86%，準確性83.3%Horstmann M, et al系統(tǒng)比較了NBI 和 advanced w

18、hite light illumination（WLI） with full HD videoscopes兩種診斷技術4個中心，147處疑似點，其中17處僅為NBI所診斷。相比WLI，NBI診斷的真陽性率提高了29%，假陽性率提高了72%，多數(shù)與炎癥相關Dalgard L.,et alNBI=窄帶光成像Backhaus等利用膀胱壁內吲哚氰綠（ICG）注射，隨后利用SPIES系統(tǒng)定位盆腔淋巴結，并行膀胱全切術+擴大盆腔淋巴結清掃術，該技術有利于前哨淋巴結的清掃。Ramirez Backhaus M., et al利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡預測RC生存率人工神經(jīng)網(wǎng)絡是一種運算模型，試圖通過模擬大腦神經(jīng)網(wǎng)絡處理、記憶信息的方式進行信息處理?？梢员挥柧氂脕碜R別和處理復雜的數(shù)據(jù)模式。錄入