再生障礙性貧血AplasticAnemia

1、再生障礙性貧血Aplastic Anemia再生障礙性貧血（Aplastic Anemia）（簡(jiǎn)稱(chēng)再障）是一種多能干細(xì) 胞疾病，其特征為造血細(xì)胞缺乏，骨髓造血組織被脂肪組織替換，外 周血液中全血細(xì)胞減少，臨床上常出現(xiàn)較重的貧血，感染和出血。再障是一種比較常見(jiàn)的造血系統(tǒng)疾患，國(guó)內(nèi)目前雖缺乏全面調(diào)查, 但據(jù)近年河南平頂山市和黑龍江牡丹江地區(qū)的普查結(jié)果，其發(fā)病率在 人口中分別為L(zhǎng) 87/10萬(wàn)及2. 1/10萬(wàn)?；颊咭郧鄩涯暾冀^大多數(shù)，男性 多于女性。病因病因約半數(shù)以上病例因找不到明顯的病因，稱(chēng)為原發(fā)性再障。部分病 例顯然由于化學(xué)、物理或生物因素對(duì)骨髓的毒性作用所引起，稱(chēng)為繼 發(fā)性再障。最常見(jiàn)的原因

2、是藥用工業(yè)或生活中接觸到化學(xué)物質(zhì)的中毒 或過(guò)敏，其次是各種形式的電離輻射，較少見(jiàn)的病毒感染和免疫反應(yīng) 等（表525） o表5-2-5再障的病因分類(lèi)原發(fā)性體質(zhì)性（范可尼貧血，Estren-Dameshek anemia）獲得性繼發(fā)性化學(xué)因素和物理因素藥物非藥物的化學(xué)物質(zhì)電離輻射感染病毒：肝炎，Epstein-Barr細(xì)菌：粟粒結(jié)核代謝胰腺炎妊娠 免疫 體液免疫 細(xì)胞免疫 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿 骨髓增生異常綜合征（低增生性骨髓增生異常）引起繼發(fā)性再障的原因如下：一、藥物及化學(xué)物質(zhì)這種物質(zhì)根據(jù)其作用可分成兩大類(lèi)：一類(lèi)與毒物的劑量有關(guān)，只 要所接觸的劑量較大，任何人均能發(fā)生骨髓再生障礙，如氮芥、環(huán)磷

3、 酰胺、6一筑喋吟、馬利蘭等抗腫瘤藥物；另一類(lèi)是在接觸到治療劑量 （藥物）或一般劑量時(shí)偶爾可在某些人中引起再障，如氯（合）霉素、 保泰樺、磺胺類(lèi)等藥物。其中特別值得提出氯（合）霉素是藥物引起 再障中最多見(jiàn)的病【因，這與這種藥物的濫用有關(guān)。這種藥物是一種氮 苯衍生物，在多數(shù)情況下，骨髓抑制的程度與藥物劑量有關(guān)，能引起 短期可逆性的骨髓抑制。其作用是因骨髓細(xì)胞內(nèi)線粒體的蛋白合成受 到了抑制，停用藥物后，骨髓抑制常可恢復(fù)，在很少數(shù)情況下（發(fā)生 率約為1/24萬(wàn)1/20萬(wàn)），骨髓抑制與藥物劑量無(wú)關(guān)，似乎是一種 對(duì)藥物的特異性反應(yīng)（可能有一種先天酶的缺陷導(dǎo)致核酸合成上缺陷, 也可能是一種過(guò)敏反應(yīng)），即使

4、與藥物已停止接觸，嚴(yán)重的骨髓抑制 仍長(zhǎng)期持續(xù)存在，保泰松也能引起再障，與藥物劑量亦無(wú)關(guān)，其發(fā)生 機(jī)會(huì)僅次于氯霉素。苯是工業(yè)用化學(xué)物品中用途最廣，也是最重要的骨髓抑制毒物。 它引起再障似與劑量無(wú)關(guān)，可能是一種特異性反應(yīng)，不過(guò)長(zhǎng)期與苯每 天接觸比一次大劑量接觸的危險(xiǎn)性更大。偶爾可以與苯已停止接觸后 數(shù)月甚至數(shù)年才出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象。二、電離輻射各種電離輻射如X線、放射性同位素等除了損傷造血干細(xì)胞還可損 傷造血微環(huán)境，影響干細(xì)胞的增殖和分化。損傷程度與接觸核輻射劑 量有關(guān)。三、感染再障可以發(fā)生于病毒性肝炎之后，甲、乙二型肝炎均可致病。約1 020%年輕患者在全血細(xì)胞減少6周以前有肝炎史。這種病例往往比

5、 較嚴(yán)重。通常認(rèn)為有關(guān)的病毒既能影響肝臟，又能影響骨髓，所謂原 發(fā)性再障病例中不少在起病前曾有病毒性呼吸道感染。四、其它再障可發(fā)生于妊娠時(shí)，分娩后貧血減輕或緩解。近年發(fā)現(xiàn)有少數(shù) 再障病人的紅細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體敏感，也有少數(shù)陣發(fā)睡眠性血紅蛋白尿病例 最后逐漸演變成典型的再障。發(fā)病機(jī)理骨髓產(chǎn)生血細(xì)胞取決于有足夠數(shù)量機(jī)能正常的干細(xì)胞，干細(xì)胞必 須能反復(fù)自我增殖更新以保持其恒定數(shù)量，同時(shí)又能向粒、紅、巨核 細(xì)胞各系統(tǒng)分化，從而不斷形成大量成熟血細(xì)胞。干細(xì)胞缺乏或機(jī)能缺陷是再障的原因。如嚴(yán)重再障患者的骨髓造 血干細(xì)胞培養(yǎng)顯示，定向祖細(xì)胞減少，提示多能干細(xì)胞減少或機(jī)能障 礙。許多再生障礙性貧血患者骨髓移植成功。提

6、示骨髓的缺陷能夠通 過(guò)植入正常骨髓干細(xì)胞而矯正，因此，干細(xì)胞缺乏或缺陷是這種貧血 最常見(jiàn)的原因。多能干細(xì)胞在特定的微環(huán)境條件下增殖更新。再生隙礙性貧血也 可能由于骨髓造血微環(huán)境缺陷造成。實(shí)驗(yàn)表明骨髓基質(zhì)或微環(huán)境在血 細(xì)胞增殖和成熟中的重要性。如除非從正常骨髓獲得貼壁細(xì)胞層，否 則在長(zhǎng)期培養(yǎng)中干細(xì)胞將不生長(zhǎng)。骨髓移植成功亦不排除微環(huán)境異常, 因微環(huán)境的干細(xì)胞是可移植的，骨髓微環(huán)境缺陷導(dǎo)至干細(xì)胞機(jī)能不足 引起全血細(xì)胞減少，此型居少數(shù)。骨髓基質(zhì)細(xì)胞能夠產(chǎn)生造血生長(zhǎng)因子，如GMCSF等，它把這些造 血生長(zhǎng)因子供給祖細(xì)胞，但再障時(shí)調(diào)節(jié)造血的因子，如血和尿中的集 落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素增加，故再障的發(fā)

7、生可能并非由于這些 因子的減少。再障也可能是細(xì)胞或體液免疫對(duì)造血細(xì)胞抑制的結(jié)果。近年來(lái)注 意力集中于造血細(xì)胞的免疫抑制。如用抗淋巴細(xì)胞血清治療再障獲得成功，在同卵雙胎移植中常常需要免疫抑制治療，只有50%同卵雙胎 再障患者骨髓移植獲得成功，其余50%只有免疫抑制進(jìn)行預(yù)處理才能 成功。已證明抑制性T淋巴細(xì)胞可抑制干細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。再障也可 能是由抗干細(xì)胞抗體或抗造血前體細(xì)胞抗體所致。再生障礙性貧血發(fā)病機(jī)理假說(shuō)，有人將多能干細(xì)胞，造血微環(huán)境 和免疫反應(yīng)之間的關(guān)系，比喻為“種子” (seed) . “土壤” (soil) 和“蟲(chóng)子” (worm)之間的關(guān)系，可能還要加“肥料” (Fertilize

8、 r),這幾種成份中，可能任一成分缺陷都會(huì)導(dǎo)致再障的發(fā)生。臨床表現(xiàn)主要的臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性貧血，出血及感染，其輕重與血細(xì)胞減 少的程度及發(fā)展的速度有關(guān)。疲乏、軟弱無(wú)力、皮膚粘膜蒼白等貧血 癥狀，皮膚、粘膜瘀點(diǎn)及瘀斑、齒齦出血、鼻岷、女性患者有月經(jīng)過(guò) 多、還有口腔、肛門(mén)周?chē)?、皮膚和上呼吸等感染癥狀。一般無(wú)淋巴結(jié) 和脾臟腫大，反復(fù)感染及長(zhǎng)期多次輸血亦可使脾臟輕度腫大。我國(guó)學(xué)者將再障分為兩型：一、急性型多數(shù)起病急遽，癥狀輕重，早期突出的癥狀是感染和出血。高熱、 畏寒、出汗、口腔或咽部潰瘍、皮膚感染、肺炎均較多見(jiàn)，重者可因 敗血癥而死亡，皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻蚓、齒齦出血、消化道出血、女 性月經(jīng)過(guò)多等出血癥

9、狀較多見(jiàn)。眼底可出現(xiàn)小出血點(diǎn)、出血斑或火焰 狀出血。顱內(nèi)出血亦不少見(jiàn)，可致死亡。總之出血部位既多，程度上亦較嚴(yán)重。貧血在病之早期較輕，但進(jìn)行較速，可有輕度浮腫。肝脾 不腫大，這類(lèi)病例病情險(xiǎn)惡、病程短促，一般常用治療方法的效果不 佳?；颊叽蠖嘤谄鸩『髱自轮烈荒陜?nèi)死亡。二、慢性型大多起病徐緩，主要的表現(xiàn)常常是倦息無(wú)力、勞累后氣促、心悸、 頭暈、面色蒼白。如有出血亦較輕微，內(nèi)臟出血較少見(jiàn)。感染、發(fā)熱 一般較輕微，出現(xiàn)較晚，治療后較易控制。肝、脾淋巴結(jié)均不腫大， 但晚期病例偶有脾臟輕度腫大，病程較長(zhǎng)，患者可以生存多年，病情 逐漸好轉(zhuǎn)甚至接近痊愈。部分患者轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙孕?。?shí)驗(yàn)室檢查一、血象全血細(xì)胞減少為最

10、主要的特點(diǎn)，但紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板的減 少程度不等。且不一定同時(shí)出現(xiàn)，貧血屬正細(xì)胞正色性，網(wǎng)織紅細(xì)胞 百分?jǐn)?shù)大多低于正常，慢性病例有時(shí)可以輕度增高，但計(jì)算其絕對(duì)數(shù) 則明顯減低（正常為25100X為9/1 .2.51010萬(wàn)/ul） （白細(xì)胞 計(jì)數(shù)大多減少，中性粒細(xì)胞減少，其顆?？梢詼p少但其堿性磷酸酶的 陽(yáng)性率和積分均增高。淋巴細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)增高，但絕對(duì)數(shù)在重病例也 是減少的，單核細(xì)胞也減少。血小板計(jì)數(shù)減少，故有出血時(shí)間延長(zhǎng)、 血塊退縮不良，束臂試驗(yàn)陽(yáng)性。二、骨髓象急性病例的骨髓穿刺物中骨髓小粒很少，脂肪滴顯然增多，鏡下, 骨髓增生減低或重度減低，有核細(xì)胞顯著減少，主要是粒及紅系細(xì)胞 減少，巨核

11、細(xì)胞減少或消失。淋巴細(xì)胞比例增多，非造血細(xì)胞如漿細(xì) 胞、組織細(xì)胞和組織嗜磴細(xì)胞增多。在慢性病例如抽取到灶性增生部位的骨髓，可呈骨髓增生活躍， 紅系和粒系細(xì)胞減少不一定很明顯，甚至可以增多，但巨核細(xì)胞仍減 少，一般慢性病例應(yīng)該多部位骨髓穿刺，同時(shí)作骨髓活檢。三、骨髓活檢骨髓活檢病理切片上造血組織顯著減少，代替以脂肪組織，其間 有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和組織細(xì)胞分布在疏松的間質(zhì)中。診斷本病診斷主要根據(jù)臨床上有進(jìn)行性貧血，出血及易感染之表現(xiàn)； 全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，并能除外引起上述血液或骨髓改變 的其他疾病。診斷明確后注意尋找可能的發(fā)病因素。1987年6月中華血液學(xué)會(huì)笫四屆再生障礙性貧血學(xué)術(shù)會(huì)議修

12、訂的再 生障礙性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)。一、全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值減少。二、一般無(wú)脾腫大。三、骨髓檢查顯示至少一部分增生減低或重度減低（如增生活躍, 須有巨核細(xì)胞減少，骨髓小粒成分中應(yīng)見(jiàn)非造血細(xì)胞增多，有條件者 應(yīng)作骨髓活檢）。四、能除外其它引起全血細(xì)胞減少的疾病，如陣發(fā)性睡眠性紅血 蛋白尿，骨髓增生異常綜合征中的難治性貧血，急性造血功能停滯， 骨髓纖維化，急性白血病，惡性組織細(xì)胞病等。五、一般抗貧血藥物治療無(wú)效。鑒別診斷本病臨床上需和下列有全血細(xì)胞減少的疾病鑒別：一、急性非白血性白血病起病急，常有貧血、出血及感染，多有肝、脾或淋巴結(jié)腫大、胸 骨壓痛。白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低，血片中很少或完全找不到原始

13、或幼稚白細(xì) 胞，但骨髓中原始（淋、?；騿魏耍┘?xì)胞明顯增多。二、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿本病是由于紅細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的變異，對(duì)補(bǔ)體特別敏感而引起的一種 獲得性慢性血管內(nèi)溶血。病史中睡眠時(shí)發(fā)作之血紅蛋白尿（尿呈葡萄 酒色）。本病于病程中約有1/4 1/2的患者可并發(fā)再障，此時(shí)骨髓顯 示增生減低伴全血細(xì)胞減少，臨床上稱(chēng)為再生障礙性貧血一陣發(fā)性睡 眠性血紅蛋白尿綜合征。故兩者關(guān)系密切，診斷時(shí)必需除外陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿。后者化驗(yàn)時(shí)除網(wǎng)織紅細(xì)胞增高外，有關(guān)溶血試驗(yàn)如 酸化血清溶血試驗(yàn)、蔗糖溶血試驗(yàn)、尿中含鐵血黃素試驗(yàn)可呈陽(yáng)性， 此外尚有中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶含量明顯降低，而再障卻增高。三、骨髓增殖異常綜合征（M

14、DS）本病是一組病I大I不明的骨髓造血干細(xì)胞造血功能異常的血液病。 其特征為外周血中一系或多系血細(xì)胞持續(xù)減少，一般抗貧血治療無(wú)效; 骨髓增生活躍或明顯活躍；骨髓中紅、粒和巨核系均有形態(tài)異常、可 見(jiàn)小巨核細(xì)胞；多見(jiàn)于老年；預(yù)后不良，其終末期多轉(zhuǎn)化為急性非淋 巴細(xì)胞白血病，或嚴(yán)重貧血，出血或感染致死。其中最難區(qū)別的是低增生的骨髓增生異常綜合征，本病紅系有巨 幼樣變和環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞，粒系有Pelger-Huet核改變和Bull/-eye my elocyte,血小板機(jī)能異常，血小板數(shù)與出血不相稱(chēng)，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查 有助于診斷。四、惡性組織細(xì)胞病本病有全血細(xì)胞減少，但往往伴高熱；肝、脾、淋巴結(jié)腫大; 骨

15、髓檢查有異常組織細(xì)胞，與再障有別。五、急性造血功能停滯本病常在溶血性貧血、或正常骨髓伴有感染發(fā)燒的患者中發(fā)生。 全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞可降至0%,骨髓紅細(xì)胞系減少，故類(lèi)似再 障。但在病程早期骨髓出現(xiàn)巨大原始紅細(xì)胞。本病是一種自限性疾病,預(yù)后良好，易與再障區(qū)別。六、營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血本病有營(yíng)養(yǎng)不良的歷史，有明顯的消化道癥狀，血象為大細(xì)胞性 貧血，中性粒細(xì)胞核分葉過(guò)多，骨髓增生活躍，出現(xiàn)較多巨幼紅細(xì)胞, 血清葉酸或維生素B12值減低，對(duì)葉酸或維生素B12治療效果良好。七、脾功能亢進(jìn)外周血全血細(xì)胞減少，但脾臟明顯腫大，骨髓增生活躍。治療一、防止與毒物接觸在周?chē)h(huán)境中凡有可能引起骨髓損害的物質(zhì)均應(yīng)

16、除去或避免接觸。 禁用一切對(duì)骨髓抑制作用的藥物。二、支持治療（-）重視個(gè)人和周?chē)h(huán)境的清潔衛(wèi)生，保持皮膚清潔，用抗菌 防腐肥皂和電剃刀，重視口腔衛(wèi)生、用軟牙刷和大便軟化劑。各種注 射、穿刺均應(yīng)嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作技術(shù)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)特別低者（中性粒 細(xì)胞V500 /mm3或VO. 5X109/L）宜予隔離。（二）、控制感染 預(yù)防感染用Co-SMZ,可減低腸細(xì)菌感染和卡 氏肺囊蟲(chóng)肺炎的發(fā)生率。控制感染可輔以輸注粒細(xì)胞，主要的依靠是 抗生素，應(yīng)盡早作細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏感試驗(yàn)，選用有效的抗生素。如發(fā) 熱而引起感染的細(xì)菌尚未查明，可先采用大劑量廣譜抗生素如氨茉青 霉素、慶大霉素及（或）先鋒霉素等。（三）止血 腎上

17、腺皮質(zhì)激素有減低毛細(xì)血管通透性的作用，對(duì) 皮膚、口、鼻出血的止血作用較好，但如果用藥7 10天仍未見(jiàn)效，應(yīng) 即停止繼續(xù)使用，以免招致或擴(kuò)散感染，在出血較嚴(yán)重尤其是內(nèi)臟出 血時(shí)，最好給病人輸入濃縮的血小板。輸血小板，肉同種異體致敏， 效果很快減低，最后變?yōu)闊o(wú)效。若同時(shí)用治療劑量的丙種球蛋白輸注, 可恢復(fù)血小板功能。如伴有嚴(yán)重子宮出血，可給丙酸睪丸酮，每日50m g,肌注，于月經(jīng)來(lái)潮前10天開(kāi)始，至月經(jīng)來(lái)潮時(shí)停用，嚴(yán)重鼻出血需 局部填塞。（四）輸血 輸血是治療中一個(gè)重要措施，但不應(yīng)濫用，輸血的 主要適應(yīng)征是貧血較嚴(yán)重者。血紅蛋白在60g/L（6g/dl）以上者不宜輸 血，多次輸血的危險(xiǎn)有增加傳染病

18、毒性肝炎的機(jī)會(huì)；增加以后輸 血反應(yīng)的機(jī)會(huì)；增加對(duì)移植物HLA的免疫反應(yīng)；使以后如果需要骨髓 移植時(shí)成功的機(jī)會(huì)減少；許多次輸血后可發(fā)生含鐵血黃色素沉著癥, 甚至血色病，造成肝和胰腺機(jī)能障礙。三、刺激骨髓造血功能的藥物多種藥物曾被用來(lái)刺激骨髓的造血功能，但大多無(wú)效。目前應(yīng)用 最多的有雄激素。（-）雄激素 雄性激素作用原理為：可使促紅細(xì)胞生成素產(chǎn) 生增多，促使正鐵血紅蛋白合成；直接促使干細(xì)胞從GO期進(jìn)入G1期, 提高祖細(xì)胞對(duì)紅細(xì)胞生成素的反應(yīng)，這類(lèi)藥物對(duì)較輕的慢性病例療效 較好，但對(duì)重型病例無(wú)效。丙酸睪丸酮，成人劑量為50100嗚肌注， 每H一次。至少用藥4個(gè)月，緩解病例中血紅蛋白恢復(fù)較好，白細(xì)胞次

19、 之，血小板常不能接近正常。副作用有毛發(fā)增多、瘞瘡、女性停經(jīng)、 陰蒂肥大；聲音低啞、乳房縮小、男性性欲亢進(jìn)。臀部肌肉注射處， 常發(fā)生硬塊。羥甲雄酮(Oxymetholone)及氟羥甲雄酮(Fluoxymetholone)常 用劑量為每日l(shuí)OOmg口服,康力龍(stanozolol),每日6mg,分3次口 服。這類(lèi)藥物療效較高、可以口服和副作用稍輕。但對(duì)肝功能有損害, 在治療中經(jīng)常要注意肝功能試驗(yàn)的結(jié)果。(-)腎上腺皮質(zhì)激素 少數(shù)病人治療后貧血減輕，多數(shù)病人效 果不明顯。但近年有人認(rèn)為腎上腺皮質(zhì)激素可消除炎癥和滲出，從而 改善骨髓微循環(huán)，同時(shí)抑制免疫反應(yīng)，有助于干細(xì)胞的生長(zhǎng)與發(fā)育。 強(qiáng)的松每H2

20、040mg,分三次口服。重型再障用甲基強(qiáng)的松龍(methy Iprednisone)成人每日1g,三口為一療程。間隔適當(dāng)時(shí)間再用第二療 程，據(jù)稱(chēng)此療法有一定的療效。(三)其他左旋咪喋、硝酸士的寧、一葉秋堿、碳酸鋰、氯化 鉆、胸腺素、葭若類(lèi)藥物，心得安、銅藍(lán)蛋白、胎肝輸注、全胚注射 液等尚在試用中。四、免疫抑制劑豬一抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG) , 15mg/kg/d,加地塞米松5mg,靜 脈緩滴，或同時(shí)強(qiáng)的松每日l(shuí)mg/kg,內(nèi)服，共5天，骨髓部分或完全恢 復(fù)可達(dá)4060%。ATG的副反應(yīng)有血清病、紅斑、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)痛、 漿膜炎、血小板減少等。10%患者晚期可發(fā)生造血異常、陣發(fā)性睡眠 性血紅蛋白尿和白血病等。近年有試用環(huán)抱菌素A （Cyclospori