微量元素硒的防癌抗癌作用

1、微量元素硒的防癌抗癌作用 徐兵河 孫燕（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)，北京100021） 摘要 目的與方法：通過(guò)對(duì)近幾年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)檢索，綜述了微量元素硒防癌抗癌作用研究進(jìn)展。結(jié)果與結(jié)論：近年來(lái)的研究表明，硒對(duì)動(dòng)物和人體腫瘤有預(yù)防和治療作用，特別是胃腸道癌和肝癌等受硒的影響最明顯，補(bǔ)硒能使其發(fā)病率和死亡率下降。硒的防癌抗癌機(jī)制是多方面的，其中，硒能增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能是其防癌抗癌的重要機(jī)制之一。 關(guān)鍵詞 硒；惡性腫瘤；預(yù)防治療作用 硒與癌的關(guān)系是微量元素硒研究中最為關(guān)注的領(lǐng)域之一。近年來(lái)，對(duì)硒的抗癌作用機(jī)理、預(yù)防和治療腫瘤的作用等進(jìn)行了廣泛和深人研究，取得了很大發(fā)展。 1、硒對(duì)動(dòng)物腫瘤的防治

2、作用 70年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)硒具有抗腫瘤作用，其后的研究證實(shí)硒是乳腺癌、肝癌、皮膚癌、結(jié)腸癌和胃癌等的強(qiáng)有力抑制劑。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在水或飼料中加人硒化合物，濃度范圍為0.16.0mg/g，可有效對(duì)抗化學(xué)致癌劑(3一甲基膽蒽，3一甲基4一二甲基氨基偶氮苯，2一乙酸氨基芴，黃曲霉毒素BI，苯駢花1，2一二甲基肼等）的致癌作用，降低小鼠和大鼠皮膚癌、肝癌、結(jié)腸癌和乳癌的發(fā)生率。在基礎(chǔ)飼料中加硒（015一045mg/g）和水中加硒（01一0.5mgml）可使小鼠自發(fā)腫瘤減少36一88。 硒對(duì)動(dòng)物肝癌的預(yù)防作用受到了人們的重視，研究表明，硒能使二甲基氨基偶氮苯、黃曲霉毒素BI和乙酰氨基芴等化學(xué)致癌劑所

3、引起的肝癌發(fā)病率下降。Nyandieka與Wakhisi報(bào)道了6 0只大鼠用黃曲霉素致肝癌實(shí)驗(yàn)，第1組飼料喂食大鼠為對(duì)照組，第2組飼料中加人維生素及硒，兩組大鼠均以黃曲霉毒素持續(xù)喂食24個(gè)月，結(jié)果第1組絕大部分大鼠發(fā)生肝癌，第2組由于維生素和硒防止黃曲霉毒素誘發(fā)微粒體酶變性，故極少發(fā)生肝癌。 組織培養(yǎng)研究也表明，硒能使某些致癌劑的活性降低，在藥理或毒性劑量下硒對(duì)某些腫瘤細(xì)胞株（如 L1210白血病、艾氏腹水癌、Guerin肉瘤和 Ml肉瘤）的生長(zhǎng)有抑制作用。2、硒對(duì)人體腫瘤的防治作用。 硒在環(huán)境中的頒存在明顯的地域差異。醫(yī)學(xué)地理學(xué)研究表明，腫瘤的發(fā)病率和死亡率與硒的地理分布呈負(fù)相關(guān)，低硒地區(qū)腫

4、瘤的發(fā)病率及死亡率較高，腫瘤患者體內(nèi)硒水平較正常人低，特別是皮膚癌和胃腸癌更為明顯。流行病學(xué)調(diào)查表明，飲食中硒攝人量與乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌的死亡率呈明顯的負(fù)相關(guān)。 中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院與美國(guó)康乃爾大學(xué)編寫的中國(guó)農(nóng)村居民營(yíng)養(yǎng)和膳食狀況與癌癥死亡率的關(guān)系指出硒營(yíng)養(yǎng)越差，食管癌和胃癌死亡率越高。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所于樹玉等對(duì)江蘇省啟東縣肝癌高發(fā)區(qū)不同地區(qū)的糧硒進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)硒水平的分布有明顯的地理差異，且與肝癌流行呈負(fù)相關(guān)，例如，在肝癌發(fā)病率為1539人10萬(wàn)地地區(qū)，玉米與元麥中硒含量分別為15.1士4.4g/g和42.3士1.9g/g，在發(fā)病率為60.610萬(wàn)的地區(qū)，玉米與元麥中硒含量分另為9.

5、7士083g/g和18.1士454g/g對(duì)該縣肝癌死亡率高（55人10萬(wàn)）、中（3555人20人10萬(wàn)）、低（1520人10萬(wàn)）的3個(gè)鄉(xiāng)居民的血硒水平測(cè)定表明，各鄉(xiāng)間的差異極顯著，提示肝癌死亡率與血硒水平呈負(fù)相關(guān)。另外，癌癥總的標(biāo)化死亡率與當(dāng)?shù)厝巳貉揭渤守?fù)相關(guān)，其明顯程度依次為食管癌、胃癌和肝癌。國(guó)外學(xué)者的研究提示胃腸道和呼吸道癌受硒的影響最明顯。Shamberger在美國(guó)、加拿大高硒及低硒地區(qū)進(jìn)行各種腫瘤死亡率的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)高硒地區(qū)人群中胃、大小腸、腎、膀胱、乳腺、子宮、卵巢等器官癌腫所致死亡數(shù)明顯低于低硒區(qū)。Schraucer在2 7個(gè)國(guó)家中的17個(gè)地區(qū)調(diào)查。也發(fā)現(xiàn)硒攝入量及血硒水平與

6、結(jié)、直腸癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌及白血病發(fā)病率呈顯著負(fù)相關(guān)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，硒對(duì)人體腫瘤有一定的預(yù)防和治療作用。早在1912年和1915年，Dalber、Walder和 Kein就相繼用硒治療癌癥。Walder和Kein指出發(fā)生在皮下的腫物用硒治療會(huì)發(fā)生液化、壞死，然后愈合，而對(duì)深部腫物無(wú)效。19 3 5年 Todd發(fā)現(xiàn)給轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人放療中補(bǔ)硒可以發(fā)揮其輔助作用。Weisharg報(bào)告硒胱氨胱氨酸對(duì)人的急慢性白血病有治療作用，Jacods發(fā)現(xiàn)在飲水中加人 4mg/L從硒可減少由DMH（1，2一二甲基肼）誘發(fā)的結(jié)腸癌達(dá)50以上。芬蘭瓦赫寧根家科大學(xué)給乳牛飼料中加人硒一蛋氨酸（Semeth

7、ionine）可提高乳品中硒含量，以預(yù)防因硒不足引起的人類疾病。美國(guó)學(xué)者的研究也表明，補(bǔ)硒可以降低結(jié)腸癌、乳腺癌等的發(fā)病率。 要證實(shí)硒與人類癌癥是否相關(guān)，一種最重要的方法是采用大規(guī)模人群干預(yù)試驗(yàn)。目前，至少有3項(xiàng)干預(yù)研究獲得了有意義的結(jié)果：第1項(xiàng)是美國(guó)對(duì)皮膚癌進(jìn)行的干預(yù)；第2項(xiàng)是美國(guó)和中國(guó)學(xué)者在河南林縣對(duì)食管癌的干預(yù)；第3項(xiàng)是我國(guó)江蘇啟東地區(qū)對(duì)肝癌的干預(yù)。我國(guó)學(xué)者對(duì)硒的防癌作用也進(jìn)行了深入研究。于樹玉等經(jīng)過(guò)10余年的研究，指出亞硒酸鈉可使腫瘤細(xì)胞的增殖、分化及惡性表型逆轉(zhuǎn)。李文廣和于樹玉等報(bào)道了江蘇省啟東肝癌高發(fā)人群吃硒鹽預(yù)防原發(fā)性肝癌前瞻性研究。通過(guò)觀察6年，吃硒鹽的居民血硒明顯升高。肝癌發(fā)

8、病率逐年下降，1984年52.84人10萬(wàn)，1990年降為34.49人10萬(wàn)。對(duì)照組居民肝癌發(fā)病率仍維持較高水平，提示補(bǔ)硒可以預(yù)防肝癌。1987年啟東病毒性肝炎流行，硒鹽鄉(xiāng)居民肝炎發(fā)病率明顯較對(duì)照組低（P001。于樹玉在肝癌高發(fā)區(qū)，也是貧硒地區(qū)，進(jìn)行了3項(xiàng)營(yíng)養(yǎng)性補(bǔ)硒預(yù)防肝癌的試驗(yàn)：第1項(xiàng)試驗(yàn)在130471例普通人群中，將其分為食加硒食鹽（含15ppmNa2SeO3 ）組及對(duì)照組（食普通食鹽）為期8年,服硒組肝癌發(fā)生率較對(duì)照組平均下降 49（P0.01）;第 2項(xiàng)試驗(yàn)受試者為 HBsAg攜帶者266名，隨機(jī)分為服硒組(服含200gd硒的富硒酵母)及對(duì)照組(服外表相同的普通酵母)各133例，4年中

9、試驗(yàn)中，服硒組未發(fā)生1例肝癌，對(duì)照組發(fā)生7例肝癌，兩組相差顯著（P0.05）；第3項(xiàng)試驗(yàn)受試者為肝癌高發(fā)家族一級(jí)親屬3849人，隨機(jī)分為給硒酵母組2364人，對(duì)照組1485人，連續(xù)2年，肝癌發(fā)病率實(shí)驗(yàn)組為對(duì)照組的50（P0.01），并且發(fā)現(xiàn)服硒組肝癌發(fā)病的高峰年齡比對(duì)照組推遲10年。另有作者報(bào)道在食鹽中添加 15ppm亞硒酸鈉，結(jié)果表示：服硒對(duì)降低癌的總死亡率和胃癌死亡率有較肯定的效果，4年死亡率分別下降12及18。對(duì)肝癌和食管癌可能也有作用，后4年比前2年分別下降22及15。對(duì)結(jié)腸、直腸、肛腸癌和肺癌未見有何作用。硒對(duì)惡性淋巴瘤、口腔癌等也有一定預(yù)防和輔助治療作用。我國(guó)學(xué)者報(bào)道給口腔癌患者術(shù)

10、后補(bǔ)硒能降低復(fù)發(fā)率，術(shù)前補(bǔ)硒口腔腫瘤有不同程度的縮小趨勢(shì)，大部分患者口腔腫瘤生長(zhǎng)出現(xiàn)遲緩和停滯。硒能減輕化療藥物的副反應(yīng)，增加藥物耐受性。硒也能降低順鉑的腎毒性，而不影響其抗癌活性。我國(guó)學(xué)者的臨床研究也表明，硒制劑可減輕化療引起的白細(xì)胞下降程度及由此引起的需輸血量及GMCSF量。3、硒的防癌、抗癌機(jī)理硒抗腫瘤作用機(jī)理的研究有不少報(bào)道，但總的來(lái)說(shuō)，其防癌、抗癌的機(jī)理仍不十分清楚?？赡転椋航档椭掳┮蜃拥恼T變性。硒能降低某些能激活致癌原的羥化酶如芳基羥化酶（AHH）的活性和提高解毒酶系統(tǒng)如葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶的活性。體外實(shí)驗(yàn)表明，硒能使 AHH的活性降低5 0以上，并使多環(huán)芳烴化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橹掳┪锏拇x減

11、弱。硒還可以通過(guò)與致癌性金屬離子相互作用拮抗它們的毒性。選擇性抑制癌細(xì)胞。硒的水平可以明顯影響癌基因與抗癌基因的表達(dá)。體外BEL7420人癌細(xì)胞培養(yǎng)，補(bǔ)充亞硒酸鈉后利用點(diǎn)雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)，Cmyc（癌基因）表達(dá)明顯降低，而Cfo3（抗癌基因）表達(dá)則升高，整體小鼠的實(shí)驗(yàn)也獲得了類似的結(jié)果，而且硒也能選擇性抑制癌細(xì)胞的能量代謝系統(tǒng)。保護(hù)機(jī)體遺傳物質(zhì)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中補(bǔ)硒動(dòng)物組由黃曲霉毒素AFBI所致的染色體異常率明顯低于單用AFBI的對(duì)照組。調(diào)節(jié)谷胱甘肽過(guò)氧化酶、谷胱甘肽磷脂氫過(guò)氧化物酶的活性、防止脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)生物膜不受損害，防止突變。調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)的抗癌能力。研究表明，硒能增強(qiáng)動(dòng)物和人的體液和細(xì)胞免疫功能，增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤特異性免疫，并有利于細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的誘導(dǎo)并明顯加強(qiáng)CTL的細(xì)胞抗毒活性。我們的多中心隨機(jī)分組雙盲臨床試驗(yàn)，觀察了恢復(fù)期和化、放療病人口服硒制劑（治療組）與安慰劑（對(duì)照組）對(duì)免疫功能的影響，結(jié)果表明口服硒制劑明顯著提高