風(fēng)濕病靶向藥物使用規(guī)范

1、風(fēng)濕病靶向藥物使用規(guī)范近年來，隨著對(duì)免疫系統(tǒng)特定成分（包括細(xì)胞和分子）功能的研究和對(duì)風(fēng)濕病免疫機(jī)制的研究深入，以及生物制藥技術(shù)的迅猛發(fā)展，促使了生物制劑及小分子靶向藥物的發(fā)展進(jìn)入了黃金期。靶向藥物是選擇性的以參與免疫反應(yīng)或炎癥過程的分子、激酶或受體為靶目標(biāo)的單克隆抗體或天然抑制分子的重組產(chǎn)物以及小分子靶向化合物。1998年靶向藥物開始應(yīng)用于風(fēng)濕病，近20年來，靶向治療在以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）為代表的風(fēng)濕病中的應(yīng)用取得了重大突破，在風(fēng)濕病治療進(jìn)展中具有重大的里程碑意義。按照生物制劑作用的靶細(xì)胞或分子，生物制劑可以分為以下幾類：（1）細(xì)胞因子拮抗劑，

2、代表藥物有腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑如依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗；白細(xì)胞介素（IL）-1拮抗劑如阿那白滯素和列洛西普；IL-6拮抗劑如托珠單抗；IL-17拮抗劑如司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、柏達(dá)魯單抗；以及其他如IL-15、IL-23的拮抗劑；干擾素拮抗劑如西伐單抗和隆利組單抗；（2）T細(xì)胞調(diào)節(jié)劑如阿巴西普和阿法西普；輔助性T淋巴細(xì)胞（Th）17調(diào)節(jié)劑如曲利單抗；（3）B細(xì)胞調(diào)節(jié)劑如利妥昔單抗、貝利尤單抗和泰他西普；（4）T、B細(xì)胞調(diào)節(jié)劑如阿侖單抗；（5）非中和性抗體如那他珠單抗。而小分子藥物中最成功的是Janus激酶（JAK）抑制劑。中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)就目

3、前已取得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)應(yīng)用的風(fēng)濕病靶向藥物進(jìn)行介紹，旨在為臨床醫(yī)生規(guī)范使用提供參考。一、細(xì)胞因子拮抗劑現(xiàn)有的研究已經(jīng)表明，在風(fēng)濕免疫病患者血清、滑膜、肌腱韌帶附著點(diǎn)等，關(guān)鍵的致炎因子如TNF、IL-1、IL-6、IL-17等表達(dá)升高。目前，對(duì)RA及其他風(fēng)濕免疫病采用這些關(guān)鍵炎癥介質(zhì)的拮抗治療，均已獲得顯著療效。（一）TNF拮抗劑現(xiàn)有的研究已證實(shí)，TNF在RA及其他炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。TNF可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，其與受體結(jié)合后啟動(dòng)多條信號(hào)通路參與風(fēng)濕免疫性疾病的發(fā)病。TNF介導(dǎo)多種炎癥反應(yīng)的重要作用為以其為靶點(diǎn)治療風(fēng)濕免疫性疾病提供了理論依據(jù)。TNF拮抗劑通過多種機(jī)制發(fā)揮

4、臨床療效，包括下調(diào)局部和全身性促炎細(xì)胞因子，減少淋巴細(xì)胞活化及其向關(guān)節(jié)部位遷移等。目前，臨床有五種常用的TNF拮抗劑：1. 英夫利昔單抗（Infliximab）：英夫利昔單抗是一種人鼠嵌合型抗TNF單克隆抗體，由人IgGI的恒定區(qū)耦聯(lián)高親和力鼠抗人TNF的可變區(qū)組成。這種結(jié)構(gòu)的組成70%來源于人。英夫利昔單抗可以迅速與人類可溶性或膜形式的TNF形成穩(wěn)定的復(fù)合物，并終止TNF的生物活性及信號(hào)。英夫利昔單抗適用于RA、成人及6歲以上兒童克羅恩病（Crohns disease，CD）、瘺管性CD、AS、銀屑病及成人潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）。對(duì)中重度活動(dòng)性RA，可與甲

5、氨蝶呤聯(lián)用減輕疾病癥狀和體征，改善身體機(jī)能，預(yù)防患者殘疾。首次靜脈注射推薦劑量為3 mg/kg，其后于第2周和第6周再次給藥，以后每隔8周給藥1次。部分RA患者亦可以英夫利昔單抗與其他改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）聯(lián)用，或單藥治療。對(duì)療效不佳的RA患者，英夫利昔單抗的劑量可增至10 mg/kg，和/或給藥間隔調(diào)整為每4周1次。對(duì)AS，首次推薦劑量為5 mg/kg，其后于第2周和第6周再次給藥，以后每隔6周予1次相同劑量。斑塊型銀屑病、成人中重度活動(dòng)性CD、瘺管性CD及成人UC，首次予英夫利昔單抗5 mg/kg，其后于第2周和第6周及以后每隔8周予1次相同劑量。英夫利昔單抗應(yīng)用前，可根據(jù)醫(yī)生判

6、斷予患者如抗組胺藥物、氫化可的松和/或?qū)σ阴０被宇A(yù)處理，同時(shí)降低輸注速度，以減少輸液相關(guān)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)既往曾發(fā)生過輸液相關(guān)反應(yīng)的患者更應(yīng)慎重。2. 依那西普（Etanercept）/注射用重組人型TNF受體-抗體融合蛋白：依那西普是一種可溶性p75-TNF-受體/Fc二聚體融合結(jié)構(gòu)，其TNF受體域與TNF三聚體3個(gè)受體結(jié)合位點(diǎn)中的2個(gè)結(jié)合，從而阻斷TNF和TNF受體的相互作用。目前國內(nèi)也有生物類似藥注射用重組人型TNF受體-抗體融合蛋白，已廣泛應(yīng)用于臨床。依那西普或重組人型TNF受體-抗體融合蛋白適用于RA和AS。中至重度活動(dòng)性RA成年患者對(duì)包括甲氨蝶呤在內(nèi)的DMARDs無效時(shí)，可使用

7、依那西普與甲氨蝶呤聯(lián)用以控制病情。依那西普經(jīng)皮下注射給藥，在RA、AS患者中的推薦劑量為25 mg，每周2次（間隔7296 h），或50 mg每周1次。老年患者（65歲）無需進(jìn)行劑量調(diào)整。皮下注射可以注射在大腿、腹部和上臂，每次與前次注射部位不同，至少相距3 cm，禁止注射于皮膚柔嫩、瘀傷、發(fā)紅或發(fā)硬部位。3. 阿達(dá)木單抗（Adalimumab）：阿達(dá)木單抗是通過抗體庫技術(shù)克隆產(chǎn)生的人源化IgG1抗TNF單克隆抗體。它通過與可溶性和跨膜TNF高親和性結(jié)合，阻止TNF與其受體結(jié)合，達(dá)到中和TNF生物活性的目的。阿達(dá)木單抗適用于RA、AS、銀屑病、CD、葡萄膜炎、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（poly

8、articular juvenile idiopathic arthritis，pJIA）（2歲及2歲以上）以及兒童斑塊狀銀屑病（4歲及4歲以上）。在RA，阿達(dá)木單抗用于對(duì)DMARDs包括MTX療效不佳的成年中重度活動(dòng)性RA，與甲氨蝶呤聯(lián)用可減緩關(guān)節(jié)損傷，改善身體機(jī)能。阿達(dá)木單抗對(duì)CD的治療，主要用于充足糖皮質(zhì)激素（以下簡(jiǎn)稱激素）和/或免疫抑制治療不充分、不耐受或禁忌的中重度活動(dòng)性CD成年患者。阿達(dá)木單抗亦適用于對(duì)激素治療不充分、需減少使用激素、或不適合進(jìn)行激素治療的成年非感染性中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎。對(duì)RA、AS的推薦劑量為40 mg皮下注射，每2周1次。RA單一藥物治療時(shí)，如

9、某些患者出現(xiàn)療效下降，可提高給藥頻率為每周1次。對(duì)銀屑病、葡萄膜炎成年患者，建議首次皮下注射80 mg，其后1周開始每2周皮下注射40 mg。中重度活動(dòng)性CD成年患者，推薦第0周160 mg，其后的第2周為80 mg，誘導(dǎo)治療后，每2周1次40 mg皮下注射。老年患者無需調(diào)整劑量。4. 戈利木單抗（Golimumab）：戈利木單抗是一種人源化抗TNF單克隆抗體，是采用基因工程技術(shù)用人源化的TNF免疫小鼠生成人源化的可變區(qū)和恒定區(qū)組成的抗體。戈利木單抗適用于RA和AS，皮下注射給藥，每次50 mg，每月1次。RA的治療應(yīng)戈利木單抗與甲氨蝶呤聯(lián)合使用。5. 賽妥珠單抗（Certolizumab）：

10、賽妥珠單抗是一種重組的Fab片段，與相對(duì)分子質(zhì)量為40 000的聚乙二醇結(jié)合的人源化抗TNF單克隆抗體。鑒于這種結(jié)構(gòu)，賽妥珠單抗不具備完全單克隆抗體才有的Fc介導(dǎo)的激活補(bǔ)體依賴性或抗體依賴的細(xì)胞毒作用。賽妥珠單抗可與血清和組織中TNF結(jié)合，導(dǎo)致其失活和降解。賽妥珠單抗與甲氨蝶呤聯(lián)用，可治療對(duì)DMARDs（包括甲氨蝶呤）療效不佳的中重度活動(dòng)性RA成年患者。賽妥珠單抗的推薦劑量在首次、第2周、第4周為400 mg，以后每2周1次200 mg皮下注射。TNF不僅在風(fēng)濕免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，同時(shí)亦是正常免疫平衡不可或缺的，故上述藥物使用時(shí)仍需考慮安全因素。不同種類的TNF拮抗劑，其注射部位

11、反應(yīng)、輸液反應(yīng)及免疫原性和結(jié)局不同，潛在感染和腫瘤發(fā)病增加，誘導(dǎo)自身免疫病，引起脫髓鞘疾病、骨髓抑制，甚至引起充血性心力衰竭等，均是相關(guān)性不良事件。英夫利昔單抗會(huì)引起輸液反應(yīng)，主要表現(xiàn)為頭痛、惡心，通常是短暫性的。皮下注射部位出現(xiàn)局部注射反應(yīng)是依那西普、注射用重組人型TNF受體-抗體融合蛋白、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗最常見的不良反應(yīng)，但這些不良反應(yīng)很少導(dǎo)致治療中斷。TNF拮抗劑會(huì)誘導(dǎo)相應(yīng)抗體產(chǎn)生，應(yīng)用依那西普治療者中約有3%的患者產(chǎn)生藥物相關(guān)抗體；應(yīng)用3 mg/kg英夫利昔單抗治療者中，21%的患者產(chǎn)生抗體；應(yīng)用阿達(dá)木單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗治療者中，約有4%12%的患者產(chǎn)生相應(yīng)

12、抗體；這些藥物與甲氨蝶呤聯(lián)用時(shí)，產(chǎn)生抗體的比率降至1%。TNF拮抗劑可使感染和嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)增高，但其他因素如病情嚴(yán)重性、應(yīng)用其他藥物（如激素）及存在合并癥亦有關(guān)。機(jī)會(huì)感染，特別是播散性結(jié)核分枝桿菌感染，與使用TNF拮抗劑有關(guān)，治療前需進(jìn)行潛伏結(jié)核的篩查，可顯著降低用藥后結(jié)核的發(fā)生率。TNF拮抗劑在理論上會(huì)影響宿主對(duì)惡性腫瘤的防御，但迄今為止，在臨床試驗(yàn)和長(zhǎng)期臨床應(yīng)用中，惡性腫瘤整體發(fā)生率與健康人群相似。（二）IL-6拮抗劑IL-6是一種小型多肽，由多種細(xì)胞分泌，包括單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。IL-6在免疫系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，包括激活Th17的生成、對(duì)B細(xì)胞和破骨

13、細(xì)胞的活化和分化有重要作用等等。這些功能使阻斷IL-6成為治療RA及其他自身免疫病的一種生物靶向治療方法。托珠單抗（Tocilizumab）是一種重組人源化抗IL-6的IgG1單克隆抗體。在我國，批準(zhǔn)用于RA、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemic onset juvenile idiopathic arthritis，SoJIA）及細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）。對(duì)SoJIA，托珠單抗用于非甾體抗炎藥（NSAIDs）和激素治療不佳的2歲及以上患兒，可單藥治療（對(duì)甲氨蝶呤不耐受或不宜接受甲氨蝶呤治療）或與甲氨蝶呤聯(lián)合使用。同時(shí)，托珠單抗主要用

14、于治療成年和2歲及以上患兒由嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）T細(xì)胞引起的重度或危及生命的CRS。托珠單抗治療RA推薦的起始劑量為8 mg/kg，每4周靜脈滴注1次，可與甲氨蝶呤或其他DMARDs聯(lián)用。若出現(xiàn)肝酶異常、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低時(shí)，可將托珠單抗的劑量減至4 mg/kg。用于SoJIA時(shí)，推薦每2周靜脈滴注1次，患者體重30 kg，按照12 mg/kg給藥；若體重30 kg，按照8 mg/kg給藥。用于CRS時(shí)，若首次給藥后未出現(xiàn)臨床改善，最多可再給予3次托珠單抗，連續(xù)給藥的時(shí)間間隔不得少于8 h。對(duì)體重30 kg者，治療CRS的推

15、薦劑量為8 mg/kg；對(duì)體重30 kg者，推薦劑量為12 mg/kg。許多安全性問題與阻斷主要調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子有關(guān)，如托珠單抗治療過程中的不良反應(yīng)可歸納為一般的免疫調(diào)節(jié)作用（如感染和嚴(yán)重感染）、IL-6相關(guān)反應(yīng)（如肝酶升高、血脂異常、中性粒細(xì)胞減少、血小板計(jì)數(shù)減低、惡性腫瘤、脫髓鞘改變、胃腸道穿孔等）、藥物相關(guān)反應(yīng)（如輸液反應(yīng)），其中感染的發(fā)生率與其他生物制劑相似，轉(zhuǎn)氨酶出現(xiàn)暫時(shí)性升高并不意味著肝功能降低或嚴(yán)重不良事件，血脂水平升高亦并未增加心血管事件。（三）IL-17拮抗劑IL-17是一種參與正常免疫反應(yīng)和炎癥的天然細(xì)胞因子，包括AF 6個(gè)亞基?，F(xiàn)有研究已明確，IL-17A 在銀屑病、銀屑病

16、關(guān)節(jié)炎（PsA）和AS的發(fā)病機(jī)制中具有關(guān)鍵作用。在上述疾病患者血中及銀屑病患者的受累皮膚中已發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生 IL-17A 的淋巴細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞數(shù)量增加，及 IL-17A 水平升高。與銀屑病患者的非病損皮膚比，病損皮膚內(nèi) IL-17A 表達(dá)高度上調(diào)。且PsA患者的關(guān)節(jié)滑液中有更多的 IL-17 生成細(xì)胞。在AS患者小關(guān)節(jié)的軟骨下骨髓中，IL-17 生成細(xì)胞的數(shù)量亦顯著更多。IL-17A 還會(huì)促進(jìn)組織炎癥、中性粒細(xì)胞浸潤、骨和組織破壞及包括血管生成和纖維化在內(nèi)的組織重塑等，因此拮抗IL-17A可實(shí)現(xiàn)對(duì)風(fēng)濕免疫性疾病的治療和緩解。1. 司庫奇尤單抗（Secukinumab）：司庫奇尤單抗是一種全人源

17、IgG1單克隆抗體，能選擇性結(jié)合IL-17A，并抑制其與IL-17受體相互作用，減少 IL-17A 介導(dǎo)的對(duì)自身免疫和炎性疾病作用的影響，俗稱“蘇金單抗”。司庫奇尤單抗在我國獲批的適應(yīng)證包括：符合系統(tǒng)治療或光療指征的中至重度銀屑病成年患者，以及常規(guī)治療效果不佳的AS成年患者。治療AS的推薦劑量為每次150 mg，于第0、1、2、3、4周皮下注射給藥，隨后維持該劑量每4周給藥1次。而治療銀屑病的推薦劑量為每次300 mg，對(duì)體重低于60 kg的銀屑病患者，給藥劑量可考慮150 mg。多項(xiàng)臨床研究和真實(shí)世界數(shù)據(jù)均顯示，司庫奇尤單抗具有良好的安全性，注射部位反應(yīng)發(fā)生率低，5年期間抗藥物抗體發(fā)生率及炎

18、癥性腸病發(fā)生率均小于1%。有增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，最常見是上呼吸道感染（如鼻咽炎、鼻炎），但一般多為輕中度。2. 依奇珠單抗（Ixekizumab）：依奇珠單抗是由中國倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO）生產(chǎn)的重組人源化單克隆抗體，保留了1.8%的鼠源，即保留來自鼠源的捕捉抗原功能必需的6個(gè)CDR環(huán)，從而達(dá)到較強(qiáng)效的親和力，可以高親和力、特異性結(jié)合IL-17-A/A和IL-17-A/F，阻斷IL-17A在疾病中的異常表達(dá)。依奇珠單抗適于治療中重度斑塊型銀屑病成人患者，推薦劑量為第0周皮下注射160 mg，其后分別于第2、4、6、8、10、12周注射80 mg，然后維持每4周1次80 mg皮下注射。65歲及以上的老

19、年患者無需調(diào)整劑量。前期研究顯示，依奇珠單抗長(zhǎng)期用藥安全性良好，最常見的不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)及上呼吸道感染（鼻咽炎最為常見）。二、針對(duì)細(xì)胞途徑的單克隆抗體（一）抑制B細(xì)胞途徑的單克隆抗體B細(xì)胞來源于骨髓干細(xì)胞，具有獨(dú)特可變區(qū)的抗體受體。在從骨髓腔經(jīng)血液遷移至淋巴組織的濾泡生發(fā)中心及記憶區(qū)的過程中，B細(xì)胞經(jīng)過一系列成熟和活化步驟，最終成為成熟的漿細(xì)胞回到骨髓。在風(fēng)濕免疫性疾病中，B細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生針對(duì)自身抗原的病理性自身抗體，參與疾病的致病機(jī)制。在20世紀(jì)90年代后期，Edwards等提出，B細(xì)胞消耗策略用以移除這些自身免疫性B細(xì)胞克隆并阻斷抗體產(chǎn)生。1. 貝利尤單抗（Belimumab）：B淋巴細(xì)

20、胞刺激因子（BLyS）即B細(xì)胞激活因子（B cell activation factor，BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（a proliferation-inducing ligand，APRIL）在調(diào)節(jié)B細(xì)胞成熟、增殖、功能和存活等方面發(fā)揮重要作用。BLys與3種不同的B細(xì)胞受體結(jié)合，即跨膜激活劑及鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用分子（transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor，TACI）、B細(xì)胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）和BAFF受體，而APRIL通過

21、TACI和BCMA兩條途徑起作用。貝利尤單抗是首個(gè)作用于BLyS的一種重組完全人源化IgG2單克隆抗體，可與可溶性BLyS高親和力結(jié)合并抑制其活性。與常規(guī)治療藥物聯(lián)合，適用于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動(dòng)性（如抗雙鏈DNA抗體陽性及低補(bǔ)體、SLE疾病活動(dòng)指數(shù)8）、自身抗體陽性的SLE成年患者和5歲及以上SLE患兒。貝利尤單抗通過靜脈輸液給藥，推薦的給藥方案為10 mg/kg，前3次為每2周1次，隨后每4周1次。應(yīng)持續(xù)評(píng)估患者的病情，如果治療 6 個(gè)月后病情無改善，需考慮終止該藥物治療。因?yàn)闊o充足的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，目前不推薦在重度活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡、重度活動(dòng)性狼瘡腎炎、人類免疫缺陷病毒、乙型

22、肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染、低丙種球蛋白血癥（IgG4 000 mg/L）或IgA缺乏（IgA100 mg/L）、重要器官移植或造血干細(xì)胞/細(xì)胞/骨髓移植或腎移植史中使用。長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)顯示，貝利尤單抗耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)為病毒性上呼吸道感染、支氣管炎和腹瀉，未明顯增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，但臨床可發(fā)生輸注反應(yīng)，因此對(duì)該活性物質(zhì)過敏者禁用。2. 泰他西普（Telitacicept）：泰他西普為融合蛋白類藥物，是重組人 B細(xì)胞TACI胞外區(qū)融合 IgG1Fc，泰他西普同時(shí)靶向 BLyS 和 APRIL。BLyS和APRIL是B淋巴細(xì)胞分化成熟的關(guān)鍵因子，其過度表達(dá)是SLE等多種B淋巴細(xì)胞相關(guān)的自

23、身免疫病的重要原因，抑制BLyS/APRIL可有效降低機(jī)體免疫反應(yīng)，達(dá)到治療目的。泰他西普與常規(guī)治療聯(lián)合，適用于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動(dòng)性（如抗雙鏈DNA抗體陽性及低補(bǔ)體、SLE疾病活動(dòng)指數(shù)8）、自身抗體陽性的SLE成年患者。泰他西普為皮下給藥，注射部位為腹部，推薦劑量為160 mg/次，每周1次。若需減量，可將每次劑量下調(diào)為80 mg/次。輕中度腎損害患者無需調(diào)整劑量，目前尚無泰他西普對(duì)重度腎損害和肝損害患者的數(shù)據(jù)，因此不推薦重度腎損害和肝損害患者使用泰他西普。若在使用中出現(xiàn)下述情況，建議及時(shí)停藥觀察：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）3倍正常參考值上限且膽紅素2倍正常參考值上限；ALT8倍正常

24、參考值上限；ALT58倍正常參考值上限，持續(xù)時(shí)間2周；ALT3倍正常參考值上限，如伴有肝炎或過敏反應(yīng)癥狀的出現(xiàn)或加重，如乏力、惡心、嘔吐、上腹痛、發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細(xì)胞增多等；嚴(yán)重感染；連續(xù)2次中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1 000/mm3；連續(xù)2次血小板計(jì)數(shù)50 000/mm3；連續(xù)2次血紅蛋白80 g/L?；诩韧呐R床試驗(yàn)，泰他西普發(fā)生率5%的不良反應(yīng)是上呼吸道感染、泌尿系感染、注射部位反應(yīng)、帶狀皰疹、支氣管炎、球蛋白降低、腹瀉和咳嗽。因尚未開展相應(yīng)的臨床研究，截至目前，泰他西普不推薦用于下述情況，重度活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡、重度活動(dòng)性狼瘡腎炎、人類免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒或丙型肝病毒炎感染、低丙

25、種球蛋白血癥（IgG4 000 mg/L）或IgA缺乏（IgA100 mg/L）、重要器官移植或造血干細(xì)胞/細(xì)胞/骨髓移植或腎移植史。3. 利妥昔單抗（Rituximab）：利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，它可以特異地與B淋巴細(xì)胞表面的CD20抗原結(jié)合，從而誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致B細(xì)胞失去分泌抗體的能力，從而達(dá)到對(duì)B淋巴細(xì)胞活化類疾病如SLE的治療。在2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南推薦意見8.6中指出，對(duì)出現(xiàn)血小板減少癥或自身免疫性溶血性貧血的患者，建議使用激素或靜脈注射免疫球蛋白治療，治療效果不佳者可加用免疫抑制劑治療；上述治療均無效者，或出現(xiàn)危及生命的血液系統(tǒng)受累者，可考慮使

26、用利妥昔單抗治療。利妥昔單抗治療難治性重癥SLE的推薦劑量為375 mg/m2，每周1次，共4周；或1 000 mg，2周后重復(fù)1次。血栓性血小板減少性紫癜、韋格納肉芽腫和顯微鏡下多血管炎的推薦劑量均為375 mg/m2，每周1次，共4周。每次滴注前應(yīng)預(yù)先使用解熱鎮(zhèn)痛藥物和/或抗組胺藥，亦應(yīng)預(yù)先使用激素，尤其是治療方案不包括激素時(shí)，以降低輸液反應(yīng)的發(fā)生頻率及嚴(yán)重程度。常見的不良反應(yīng)主要是感染，如細(xì)菌、病毒感染等；中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少；血管性水腫、惡心、皮膚瘙癢或皮疹、IgG水平降低等。要注意監(jiān)測(cè)治療中可能出現(xiàn)的致命性輸液反應(yīng)、嚴(yán)重的皮膚黏膜反應(yīng)、乙型肝炎病毒再激活及進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病。

27、（二）抑制T細(xì)胞途徑的單克隆抗體T細(xì)胞活化是RA發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵機(jī)制，而成功活化T細(xì)胞需要多種信號(hào)。一種信號(hào)來自抗原與抗原提呈細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子結(jié)合后，所提呈給特異的T細(xì)胞受體（TCR）的過程中。如果缺少進(jìn)一步的信號(hào)刺激，T細(xì)胞將不會(huì)反應(yīng)并通過凋亡被清除?？乖岢始?xì)胞上的B7家族成員（CD80或CD86）與T細(xì)胞上的CD28之間的相互作用提供了重要的共刺激信號(hào)。共刺激是誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的重要步驟。T細(xì)胞活化后會(huì)表達(dá)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4），干擾B7-CD28相互

28、作用，使T細(xì)胞恢復(fù)靜止?fàn)顟B(tài)。阿巴西普（Abatacept）是一種全人源化的融合蛋白，由人源 CTLA-4 細(xì)胞外功能區(qū)與經(jīng)過修飾的人源 IgG1Fc片段（鉸鏈區(qū)-CH2-CH3結(jié)構(gòu)域）組成。阿巴西普是選擇性T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑，通過與抗原提呈細(xì)胞表面CD80和CD86結(jié)合，阻止這些分子與其配體即T細(xì)胞表面的CD28結(jié)合，抑制T細(xì)胞有效活化。該藥與甲氨蝶呤聯(lián)用，適用于對(duì)DMARDs包括甲氨蝶呤療效不佳的成人中重度活動(dòng)性RA。對(duì)患有RA的成人患者，建議皮下注射阿巴西普125 mg，每周1次。阿巴西普臨床試驗(yàn)中的安全性評(píng)價(jià)表明，阿巴西普的不良事件和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)。阿巴西普的長(zhǎng)期治療安全

29、性可靠，不良事件和嚴(yán)重不良事件的總體發(fā)生率能保持穩(wěn)定。最常見的不良反應(yīng)（阿巴西普組的發(fā)生率10%）是頭痛、上呼吸道感染、鼻咽炎和惡心。三、JAK抑制劑JAK/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）途徑是近年來新發(fā)現(xiàn)的一條重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，廣泛參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等過程。JAK是一類胞質(zhì)內(nèi)非受體型可溶性酪氨酸蛋白激酶，目前發(fā)現(xiàn)有4個(gè)家族成員，分別為JAK1、JAK2、酪氨酸激酶2（TYK2）、JAK3，前三者廣泛存在于各種組織和細(xì)胞內(nèi)，而JAK3僅存在骨髓和淋巴系統(tǒng)。RA滑膜組織中

30、如IL-6、IL-15、干擾素、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）等細(xì)胞因子表達(dá)顯著升高，而這些細(xì)胞因子均通過JAK/STAT信號(hào)通路發(fā)揮作用，阻斷JAK則可以控制炎癥、抑制免疫反應(yīng)，達(dá)到對(duì)疾病良好的治療效果。1. 托法替布（Tofacitinib）：托法替布作為第一代JAK抑制劑，主要通過與JAK1、JAK3的三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合位點(diǎn)相作用，抑制激酶磷酸化，阻斷JAK途徑，直接或間接抑制IL-1、IL-6、TNF等細(xì)胞因子的產(chǎn)生。托法替布目前用于甲氨蝶呤療效不佳或?qū)ζ錈o法耐受的中重度活動(dòng)性RA成年患者，可與甲氨蝶呤或其他DMARDs聯(lián)合使用，但不建議與生物DMARDs類藥物或強(qiáng)效免疫抑制劑（如硫唑嘌呤和環(huán)孢素A）聯(lián)用。成年患者托法替布用量為5 mg，每天口服2次，若存在中重度腎損害或中度肝損害（不建議重度肝損害患者使用），建議5 mg每天口服1次。當(dāng)出現(xiàn)血紅蛋白水平低于80 g/L或降低超過20 g/L的情況，建議中斷給藥，直至血紅蛋白恢復(fù)正常。若重復(fù)檢測(cè)確認(rèn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于500細(xì)胞/mm2，建議停藥。托法替布總體安全性較高，在期、期的臨床研究中，最常見的不良事件是上呼吸道感染、頭痛、鼻咽炎和腹瀉；與安慰劑組比，托法替布組的不良事件發(fā)生率除了帶狀皰疹發(fā)病率增加，均與生物DMARD