可吸收防粘連產(chǎn)品審評原則

1、腹（盆）腔外科科手術用用可吸收收防粘連連產(chǎn)品注冊申報報資料指指導原則則（按會會議紀要要修改）前言腹（盆）腔外科科手術用用可吸收收防粘連連產(chǎn)品為為植入性性高風險險醫(yī)療器器械。本本指導原原則旨在在為申請請人/制制造商進進行腹（盆）腔外科科手術用用可吸收收防粘連連產(chǎn)品的的研發(fā)及及注冊申申報提供供技術指指導，同同時也為為食品藥藥品監(jiān)管管部門對對注冊申申報資料料的審評評提供參參考。本指導原原則系對對腹（盆）腔外科科手術用用可吸收收防粘連連產(chǎn)品的的一般要要求。申申請人/制造商商應依據(jù)據(jù)具體產(chǎn)產(chǎn)品的特特性對注注冊申報報資料的的內(nèi)容進進行充實實和細化化，并依依據(jù)具體體產(chǎn)品的的特性確確定其中中的具體體內(nèi)容是是否

2、適用用。若不不適用，應詳細細闡述理理由及相相應的科科學依據(jù)據(jù)。本指導原原則系對對申請人人/制造造商和審審查人員員的指導導性文件件，但不不包括注注冊審批批所涉及及的行政政事項，亦不作作為法規(guī)規(guī)強制執(zhí)執(zhí)行。如如果有能能夠滿足足相關法法規(guī)要求求的其他他方法，也可以以采用，但是應應提供詳詳細的研研究資料料和驗證證資料。應在遵遵循相關關法規(guī)的的前提下下使用本本指導原原則。本指導原原則是在在現(xiàn)行法法規(guī)和標標準體系系以及當當前認知知水平下下制訂的的，隨著著法規(guī)和和標準的的不斷完完善，以以及科學學技術的的不斷發(fā)發(fā)展，本本指導原原則相關關內(nèi)容也也將進行行適時的的調(diào)整。適用范圍圍本指導原原則適用用于腹（盆）腔外科

3、科手術用用可吸收收防粘連連產(chǎn)品?；疽笄蠹夹g報告告基本要求求（1）基基本物理理性質(zhì)，例如性性狀（薄薄膜、凝凝膠或溶溶液等）。（2）規(guī)規(guī)格尺寸寸（說明明所有尺尺寸大小小，如適適用）。（3）材材料和組組成成分分。化學性質(zhì)質(zhì)（1）應應說明產(chǎn)產(chǎn)品的全全部組成成成分和材材料。應應指出每每種材料料的來源源和純度度，并提提供分析析證明和和/或物物質(zhì)安全全數(shù)據(jù)表表（MSSDS）。（2）若若產(chǎn)品的成成分中含含有膠原原或其他他動物源源性材料料，申請請材料中中應明確確動物源源性材料料的種屬屬和組織織，以及及膠原或或其他材材料的特特定類型型。含動動物來源源材料產(chǎn)產(chǎn)品的材材料要求求應符合合動物物源性醫(yī)醫(yī)療器械械產(chǎn)品注

4、注冊申報報資料指指導原則則的相相關要求求。（3）應應提供產(chǎn)產(chǎn)品每種種材料/組成成分分的以下下信息：化學名稱稱（國際通通用化學學品名稱稱），化學學文摘號號（CAAS）商品名結(jié)構(gòu)式和和分子量量如果材料料為某種種聚合物物，應提提供分子子式、平平均分子子量以及分分子量分分布的測測定值（如果能能夠測定定），推薦使使用凝膠膠滲透色色譜法測測定。如果產(chǎn)品品為固體體，應提提供單位位重量和和尺寸信信息。如果產(chǎn)品品是液體體，應提提供裝量量、粘度、顏色和和pH值值等信息。（4）應應對每種種材料（組分）進行檢測測，以評評價其性質(zhì)。應控制制材料（組分）的質(zhì)量量如：外外觀、粘粘度（如如適用）、平均均分子量量、pHH值、有

5、有機揮發(fā)發(fā)性雜質(zhì)質(zhì)含量，以以及微粒粒物質(zhì)等等。應明確所使使用原材材料的質(zhì)質(zhì)量控制制要求（標準）、檢測測方法。應提供供選材和和質(zhì)控標標準（質(zhì)質(zhì)量控制制要求）確定的的依據(jù)。（5）提提供從原原材料至至成品的的全部制制備過程程（包括括生產(chǎn)過過程）。說明產(chǎn)品品的化學配配方和生生產(chǎn)工藝藝。說明制備備產(chǎn)品所使用的的非參與化化學反應應成分、反應成成分（包包括催化化劑、固固化劑和和反應中中間體）。應當當對共聚聚體（如如適用）進行分分析，以以確定（評評價）產(chǎn)產(chǎn)品的均均一性。（6）說說明對產(chǎn)產(chǎn)品的單單一組分分、復合合組分（如適用用）以及及終產(chǎn)品品的滅菌菌方式，應提交滅菌菌驗證資料料。（7）無無論是原原材料中中殘留物

6、物、產(chǎn)品制備備（生產(chǎn)產(chǎn)）過程程產(chǎn)生的的化學殘殘留物、或者是產(chǎn)品制備備（生產(chǎn)產(chǎn)）過程中中引入的的化學物質(zhì)（不不期望物物質(zhì)），都是審審評關注注的重要要問題。應對已已滅菌終終產(chǎn)品通通過極性性和非極極性溶液液進行浸浸提萃取取，采用用具有足足夠靈敏敏度的方方法如高高效液相相色譜法法檢測潛潛在的毒毒性污染染物。此此外，還還應檢測測揮發(fā)性性和非揮揮發(fā)性殘殘留物質(zhì)質(zhì)。（8）應應使用客客觀（定定量）的的測定方方法詳細細并充分分的表征征產(chǎn)品的獨獨有（顯顯著）特特性，以以便使審審評人員員能對這這些獨有有特性有有一個清清楚的認認識。物理和機機械性質(zhì)質(zhì)檢測應描述產(chǎn)產(chǎn)品的關關鍵物理理性質(zhì)。根據(jù)產(chǎn)產(chǎn)品性質(zhì)質(zhì)制定檢檢測項目目

7、。固體體、凝膠膠和液體體防粘連連產(chǎn)品可可分別檢檢測其撕撕裂強度度、粘性性和粘度。生產(chǎn)過程程（1）確確證產(chǎn)品品的組成成成分和和結(jié)構(gòu)信信息是產(chǎn)產(chǎn)品能否否進行臨臨床前和和臨床試試驗的關關鍵。因此需需對產(chǎn)品品進行全全面研究究確認，包括產(chǎn)產(chǎn)品的物物理尺寸寸、材料料和性能能。類似似于前述述化學性性質(zhì)部分分（即，試劑劑來源、純度、分析鑒鑒定和/或MSSDS）中所給給出的信信息可能能有助于于確定成成品的技技術要求求。應對生產(chǎn)產(chǎn)、加工工和包裝裝步驟進進行確認認。應給給出每個個過程或或步驟的的目的、每個過過程或步步驟中所所使用的的成分和材材料、質(zhì)質(zhì)量控制制措施和和所使用用的設備備。（2）應應提供產(chǎn)品品加工過過程中

8、以以及終產(chǎn)品的質(zhì)量量控制要要求（包包括檢測測方法、手段）。確證證終產(chǎn)品品的放行行質(zhì)量控控制要求求、檢測測方法、抽樣原原則及可可接收的的標準。應提供供終產(chǎn)品品放行質(zhì)質(zhì)量控制制要求的的確定依依據(jù)或合合理論證證。終產(chǎn)品放行的的質(zhì)量控控制要求求應能夠夠確保產(chǎn)產(chǎn)品的安安全性與與有效性性。通常終終產(chǎn)品的的放行質(zhì)質(zhì)量控制制要求包包括：尺寸產(chǎn)品的重重要組成成成分機械性能能加工過程程所使用用助劑的殘留重金屬含含量熱原無菌（3）產(chǎn)產(chǎn)品有效效期應提供產(chǎn)產(chǎn)品有效效期的驗驗證資料料。在穩(wěn)穩(wěn)定性研研究中應應監(jiān)測整整個有效效期內(nèi)確確保產(chǎn)品品安全性性和有效效性的關關鍵參數(shù)數(shù)，如在在成品技技術要求求中所描描述的參參數(shù)，并并提交

9、所所選擇測測試方法法的驗證證資料。還應通通過無菌菌檢測或或包裝完完整性檢檢測證明明產(chǎn)品在有有效期內(nèi)內(nèi)保持無無菌狀態(tài)態(tài)。在有效期期驗證試試驗中，應至少少包括三三個連續(xù)續(xù)批號的的產(chǎn)品，每一批批號的產(chǎn)產(chǎn)品應平平均分配配到各試試驗組。在驗證證資料中中，將所所選參數(shù)數(shù)具有至至少955可信信區(qū)間位位于有效效期可接接受限度度內(nèi)的時時間作為為最終有有效期。若選擇加加速老化化有效期期驗證試試驗，應應說明所所用加速速條件的的合理性性。例如如，在標標準溫度度和升高高溫度情情況下的的降解機機制應該該是等效效的，即即溫度改改變而AArrhheniius曲曲線的斜斜率保持持不變。在不能能證實等等效性時時，即不不同溫度度下

10、可由由不同機機制引起起產(chǎn)品失效效。應提提交額外外的合理理性說明明。應將加速速老化研研究結(jié)果果和實時時研究結(jié)結(jié)果進行行對比驗驗證?！保?）輸輸送裝置置如果使用用輸送裝置置，應提提供包括括其設計計、功能能和性能能的說明明。如果果該輸送送裝置已已經(jīng)得到到食品藥藥品監(jiān)管管部門批批準，需需提供該該裝置的的注冊證證。如果輸送送裝置未未通過食食品藥品品監(jiān)管部部門批準準，而是是為該防粘粘連產(chǎn)品品專門設計計的，則對輸輸送裝置置的要求求應寫入入標準。（5）滅滅菌應提供以以下有關關產(chǎn)品滅滅菌的信信息：滅菌方法法（例如如，環(huán)氧氧乙烷、輻射滅滅菌、過過濾滅菌菌）滅菌周期期的驗證證方法無菌保障障水平（SALL）（通通常，

11、對對所有無無菌產(chǎn)品品均要求求達到110-66的SAAL水平平，除非非有不需需要達到到該水平平的充分分理由）監(jiān)測每個個批次無菌菌保障水平平的方法法完整的包包裝說明明，包括括密封方方法。如果滅菌菌方法是是輻射，應該確確定劑量量。如果果用環(huán)氧氧乙烷（EtOO）滅菌菌，應制制定環(huán)氧氧乙烷殘殘留量的的指標并并進行檢檢測（參參考GBB/T 168886.7）。應詳細說說明用于于驗證一一次性給給藥裝置置和防粘粘連產(chǎn)品品滅菌周周期的分分析方法法。應包括方案和和支持滅滅菌周期期驗證結(jié)結(jié)果的原原始數(shù)據(jù)據(jù)，及與無菌菌保障水水平相關的計計算步驟驟。應確認產(chǎn)產(chǎn)品的生生物負荷荷，并提提供在產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)過程中中控制生生物負

12、荷荷的數(shù)據(jù)。應明確確滅菌常規(guī)規(guī)再驗證證的時間間，及有必要要對滅菌菌周期進進行再驗驗證的條條件（超超過生物物負荷的的限定范范圍，或或?qū)Ξa(chǎn)品品及包裝裝的變動動等）。動物來源源材料若產(chǎn)品含含有動物物源性材材料，企企業(yè)應證證明其加加工方法法和滅菌菌工藝能能夠達到到10-6的SSAL水水平。有有關含動動物源性性材料產(chǎn)產(chǎn)品的其其他要求求，請參參考動動物源性性醫(yī)療器器械產(chǎn)品品注冊申申報資料料指導原原則中中的適用用條款。熱原熱原物質(zhì)質(zhì)引起的的人體發(fā)發(fā)熱反應應可能增增加粘連連發(fā)生率率。用兔兔法或鱟鱟法進行行熱原測試試（應提提供選擇擇依據(jù)）有助于于測定產(chǎn)產(chǎn)品中致致熱原物物質(zhì)的含含量水平平，從而而確保產(chǎn)產(chǎn)品植入入體

13、內(nèi)后后避免患患者產(chǎn)生生發(fā)熱反反應。由于醫(yī)學學界針對對防粘連連產(chǎn)品尚尚無公認認的內(nèi)毒毒素水平平上限要求求“金標準準”，因此此生產(chǎn)企企業(yè)應研研究并建建立熱原原檢測方方法，確定限度度要求，確保生生產(chǎn)操作作控制要要求，這這些對保證產(chǎn)品品的安全全性與有有效性至至關重要要。生物相容容性/毒毒理學（1）生生物相容容性本指導原原則所涉涉及的產(chǎn)產(chǎn)品是植植入人體體的，產(chǎn)產(chǎn)品材料料對人體體應安全，不不能對人人體組織織、血液液、免疫疫等系統(tǒng)統(tǒng)產(chǎn)生不不良反應應。產(chǎn)品品所使用用材料的生物相相容性優(yōu)優(yōu)劣是防粘連連產(chǎn)品研研究設計計中首先先考慮的的重要問問題，制造商商應提供有有關研究究評價技技術資料料，以便便于審評評人員全全面

14、掌握握其對產(chǎn)產(chǎn)品安全全性進行行研究及及評價的的情況。生物相相容性研研究應遵遵循GBB168886.1醫(yī)療器器械生物物學評價價 第11部分：風險管管理過程程中的評評價與試驗相關要要求，與組織織接觸224小時時300天的植植入產(chǎn)品品建議進進行以下下試驗：細胞毒性性致敏性刺激或皮皮內(nèi)反應應全身毒性性遺傳毒性性植入亞慢性毒毒性應根據(jù)材材料的預預期用途途制定植入入、亞慢慢性毒性性試驗方案案，材料料的植入入部位、植入時時間應模模擬臨床床使用的的實際情情況。應應根據(jù)產(chǎn)產(chǎn)品特性性設計試試驗方案案，試驗驗劑量應應高于在在體內(nèi)可可檢測水水平。試試驗材料料應植入入到預期期使用部部位或其其附近，評價時時間應截截止材料

15、料被動物物體完全全吸收為為止，須須監(jiān)測動動物的全全身毒性性和植入入部位的的局部反反應以及及宏觀病病理學和和組織病病理學結(jié)結(jié)果。若接觸時時間多于于30天天，建議議進行慢慢性毒性性和致癌癌性研究究（如大大鼠2年年植入試試驗）。對于某些些材料，如存在在不必要要進行測試試的生物相相容性項項目，需需提供足足夠的理理由或證證據(jù)說明明。但對對另外一一些材料料，根據(jù)據(jù)材料性性質(zhì)，可能需要要增加一一些測試試項目。在進行臨臨床研究究之前，應完成成所有的的臨床前前安全性性研究，致癌性性、生殖殖系統(tǒng)和和發(fā)育毒毒性試驗驗可能除除外。這這些除外外的項目目取決于于遺傳毒毒性試驗驗的結(jié)果果、是否有有可能發(fā)發(fā)生生殖殖和發(fā)育育毒

16、性以以及產(chǎn)品品的預期期用途。知情同同意書應應披露任任何一項項懸而未未決的安安全性研研究(結(jié)結(jié)果)。如果預期期用途是是提高生生育能力力，那么么應進行行生殖毒毒性試驗驗。（2）安安全劑量量范圍在所有生生物相容容性和毒毒性測試試中，試試驗中的的產(chǎn)品劑劑量都應應反映用用于人體體預期使使用劑量量合理的的安全范范圍。通通常，應應選擇一一系列劑劑量進行行動物試試驗，直直至劑量量達到人人體最高高用量的的10倍倍。如達達不到上上述安全全劑量范范圍，應應證明人人體暴露露量大于于十分之之一的動動物試驗驗觀察中中無不良良反應劑劑量的合合理性。（3）阻阻礙或延延遲愈合合試驗減少粘連連形成可可能延遲和和阻礙期望望的愈合合

17、過程，動物試驗驗研究時應應評價這這種情況況。在縫縫線拆除除后，位位于縫合合或吻合部部位的防防粘連產(chǎn)產(chǎn)品不應應降低組織織支持強強度。本試驗可可以在有有效性研研究中經(jīng)經(jīng)設計并并增加專專門觀察察指標。（4）感感染試驗驗應測試防防粘連材材料接種種細菌后后對敗血血癥的發(fā)發(fā)生是否否有促進進作用，發(fā)生這這種情況況的原因因可能是是防粘連連材料刺刺激細菌菌生長、抑制抗抗生素擴擴散到感感染部位位、與產(chǎn)產(chǎn)品相關關的感染染性微生生物由手手術部位位進入血血液循環(huán)環(huán)途徑增增多或其其他未知知機理導導致的敗敗血癥。因此應應在防粘粘連材料料存在和和不存在在的情況況下分別別給動物物接種多多種消化化道微生生物的混混合物，針對死死亡

18、率和和膿腫形形成進行行評分，這一試試驗需達達到一定定的樣本本量，并并采用恰恰當?shù)脑囋囼灧桨赴?，以確確保試驗驗結(jié)果具具有統(tǒng)計計學意義義。（5）生生殖/發(fā)發(fā)育毒性性研究生殖/毒毒理學試試驗當需進進行生殖殖/發(fā)育育毒性試試驗試驗驗時，應應使用兩兩個種屬屬的動物物進行生生殖/發(fā)發(fā)育毒理理學（畸畸型學）研究，評價防防粘連材材料對排排卵/精精子形成成、受孕孕、胚胎胎-胎兒兒毒性和和致畸的的潛在影影響。應應對該類類實驗進進行實驗驗設計，以便保保證產(chǎn)品品在預期期時點（排卵/受孕、妊娠早早期和晚晚期）下下能達到到最大接接觸量，該最大大接觸量量是按照照ADMME（吸吸收、分分布、代代謝和清清除）得得出的（見下文文

19、的代謝謝動力學學）。（6）致致癌作用用/轉(zhuǎn)移移效應產(chǎn)品材料料可能對對惡性腫腫瘤的生生長和/或轉(zhuǎn)移移有局部部和全身身影響。如果產(chǎn)產(chǎn)品的組組成成分分之前未未在腹腔腔或盆腔腔中植入入過，或或者有理理由懷疑疑其中一一種材料料可能影影響惡性性腫瘤細細胞的生生長和/或轉(zhuǎn)移移，則應進行行適當?shù)牡脑囼?。如如果產(chǎn)品品預期可可用于癌癌癥病人人，則在在臨床前前研究中應進行腫瘤學試試驗。否否則，產(chǎn)產(chǎn)品應禁禁用于已已知或疑疑似惡性性腫瘤病病人。（7）代代謝動力學學研究應進行代代謝動力力學研究究以確定定產(chǎn)品的的吸收、分布、代謝、清除的途徑和機機理及清除時間間。如果果產(chǎn)品能能被代謝謝，或者者轉(zhuǎn)化成成可引起起毒性的的分子實實

20、體，代代謝動力力學研究究應明確確每一種種毒性成成分隨時時間變化化和清除除情況。研究應應一直進進行到不不再能檢檢測到任任何毒性性成分為為止。研研究應清清楚地表表明毒性性成分的的最終去去向。在在進行臨臨床試驗驗前，代謝動力學學或其它它數(shù)據(jù)應應證實任何潛在毒毒性物質(zhì)質(zhì)都不會會引起安全全性擔憂憂。申請者應應根據(jù)產(chǎn)產(chǎn)品特性性考慮是是否進行行體外降降解試驗驗，降解解研究報報告應說說明所用用材料、材料來來源、研研究設備備、試驗驗方案、試驗步步驟、支支持文獻獻等。（8）有有效性研研究應在適當當?shù)膭游镂锬Ｐ蜕仙线M行有有效性研研究，通通過這些些研究能能合理的的推論出出對人體體的有效效性。動動物研究究也可以以作為參

21、參考以更好地設計臨床床研究方方案。動物研研究應盡盡可能的的體現(xiàn)手術術方法（開放性性手術和腔鏡下手術）、特定定手術部部位（例例如，在在體壁和和內(nèi)臟之之間，腸腸袢周圍圍）、粘粘連的類類型（例例如，新新生粘連連形成和和原有粘粘連的再再粘連）、粘連連的評價價方式（例如，評分、發(fā)生率率、廣泛泛程度、嚴重程程度）、以及擬擬在人體體臨床研究究中的產(chǎn)產(chǎn)品使用用方法。這些研究究應設計良好好并設立立對照組，以便便顯示產(chǎn)產(chǎn)品治療療組與對對照組之之間具有有顯著的的統(tǒng)計學學差異。植入后后發(fā)生的的任何感感染都應應報告并并對結(jié)果果進行統(tǒng)統(tǒng)計處理理。應對對預期用用于人體體的各不不同劑量量組進行行比較。還應提供供對所使使用動物

22、物模型的的基本原原理及其其局限性性的簡要要討論。企業(yè)應闡闡明試驗驗中選擇擇的有效效性終點點觀察時時間與粘粘連形成成的臨床床匹配性性。（9）應應對產(chǎn)品品可以防防粘連的的作用機機理進行行闡明，并提供供支持性性的科學學文獻。應考慮慮不同的的組織解解剖部位位粘連形形成的機機制可能能不同。應考慮慮產(chǎn)品降降解的時時間與臨臨床粘連連形成關關鍵時間間是否匹匹配。風險分析析報告根據(jù)YYY/T 03116醫(yī)醫(yī)療器械械 風險險管理對對醫(yī)療器器械的應應用，制造商商應對產(chǎn)產(chǎn)品原材材料、生生產(chǎn)加工工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等等產(chǎn)品壽壽命周期期的各個個環(huán)節(jié),從能量量危害（若涉及及）、生生物學危危害、環(huán)環(huán)境危害害、

23、有關關使用的的危害以以及由功功能失效效、維護護及老化化引起的的危害等等方面進進行風險險分析，詳述所所采取的的風險控控制措施施。注冊產(chǎn)品品標準根據(jù)醫(yī)醫(yī)療器械械標準管管理辦法法（試行行）的的要求，注冊產(chǎn)產(chǎn)品標準準應符合合國家標標準、行行業(yè)標準準和有關關法律、法規(guī)的的要求。在此基基礎上, 制造造商應根根據(jù)產(chǎn)品品的特點點制定保保證產(chǎn)品品安全有有效、質(zhì)質(zhì)量可控控的技術術要求。注冊產(chǎn)產(chǎn)品標準準中技術術要求及及試驗方方法均應應是已經(jīng)經(jīng)過驗證證的。注冊產(chǎn)品品標準應應包括正正文和標標準編制制說明。標準正正文應包包括但不不僅限于于以下內(nèi)內(nèi)容：產(chǎn)品尺寸寸組分構(gòu)成成物理性能能/機械械性能化學性能能反應試劑劑的殘留留重

24、金屬殘殘留熱原無菌生物相容容性注冊產(chǎn)品品標準編編制說明明應包括括：（1）引引用或參參照的相相關標準準和資料料；（2）管管理類別別確定的的依據(jù)；（3）產(chǎn)產(chǎn)品概述述及主要要技術條條款確定定的依據(jù)據(jù)；（4）其其他需要要說明的的內(nèi)容。注冊檢測測報告檢測報告告應當由由國家食食品藥品品監(jiān)督管管理局認認可的檢檢測機構(gòu)構(gòu)出具，產(chǎn)品在在檢測機機構(gòu)承檢檢范圍內(nèi)內(nèi)。臨床研究究資料由于腹（盆）腔腔防粘連連產(chǎn)品臨臨床評價價涉及的的因素非非常復雜雜，目前前尚沒有有這類醫(yī)醫(yī)療器械械公認一一致的臨臨床研究究方案，但生產(chǎn)產(chǎn)者仍需需在產(chǎn)品品上市前前提供科科學有效效的證據(jù)據(jù)來證明明器械的的安全性性和有效效性，因此臨臨床研究究方案的

25、的設計仍仍是一種種挑戰(zhàn)。下文提提供了一一些臨床床研究方案案設計時時需要考考量的原原則及關關鍵點，供臨床床研究方案案設計者者參考。1. 臨臨床研究究計劃（1）臨臨床研究究方案臨床研究究方案應應包括：對產(chǎn)品預預期用途途的明確確描述支持預期期用途所所需數(shù)據(jù)據(jù)的臨床床研究計計劃研究假設設安全性和和有效性性研究的的評價終點點在安全性性評價方方案中應應界定并并分析所所有不良良事件建立在意意向治療療人群以以及可評評價人群群基礎上上的安全全性和/或有效效性評估估計劃評價手段段、方法法（如，粘連評評分標準準、二次探查查程序、視頻、功能測測試、影影像學評評價）納入和排排除標準準病例報告告表統(tǒng)計學方方法風險/受受益

26、分析析知情同意意書 上市前和和批準后后所需研究究數(shù)據(jù)的權衡臨床終點點觀察時時間點的的選擇依依據(jù)（2）預預期用途途準確地表表述防粘粘連產(chǎn)品品的預期用途途。產(chǎn)品品適應證應包括括以下內(nèi)內(nèi)容：適用的粘粘連情況況，如對對新形成成的粘連連、對已已經(jīng)存在在的粘連連、手術術部位、非手術術部位等等。目標人群群使用條件件預期使用用的解剖剖部位預期結(jié)果果預期用途途決定臨臨床試驗驗目的，臨床試試驗應證明產(chǎn)品品在特定定的使用用情況下下對目標標人群的的安全性性（即，相關發(fā)發(fā)病率和和死亡率率）和有效性性（即，相關病病人受益益情況）。腹（盆）腔防粘粘連產(chǎn)品品可分為為兩類。一類是是應用于于腹（盆盆）腔局局部、只只以改變變腹（盆

27、盆）腔術術后局部部粘連為為目標適適應證，不以以（不宣宣稱）改改善最終終臨床結(jié)結(jié)局（腸腸梗阻、婦女不不孕癥及及由粘連連引起的的術后疼疼痛）為為目標適適應證的防粘粘連產(chǎn)品品。一類類是以（宣稱）改善最最終臨床床結(jié)局（腸梗阻阻、婦女女不孕癥癥及由粘粘連引起起的術后后疼痛）為目標標適應證證的防粘粘連產(chǎn)品品。前者者在臨床床上可以以在適當當條件下下選擇適適當?shù)牟坎课挥贸暋⒑撕舜殴舱裾竦葻o創(chuàng)創(chuàng)方法評評價產(chǎn)品品的有效效性（僅僅適用于于在適當當條件下下腹壁切切口下）。后者者在臨床床上可行行的情況況下，推推薦使用用腹腔鏡鏡探查或或二次開開腹探查查評價產(chǎn)產(chǎn)品的有有效性，也可以直直接評價價是否最最終改善善臨床結(jié)結(jié)局

28、（腸腸梗阻、婦女不不孕癥及及由粘連連引起的的術后疼疼痛），以評價價產(chǎn)品的的有效性性。預期用途途應有明明確的臨臨床數(shù)據(jù)據(jù)支持。對于于防粘連連產(chǎn)品，最最困難的的問題之之一是確確定適應應證的范圍圍，即，如何使使用臨床床試驗中中獲得的的數(shù)據(jù)來來推斷出產(chǎn)產(chǎn)品的相相關用途途。這個個問題的的部分答答案取決決于試驗驗中手術術模型的的選擇以以及研究究主辦者者或申請請者提供供合理科科學證據(jù)據(jù)（在更更廣的應應用范圍圍內(nèi)數(shù)據(jù)據(jù)支持臨臨床受益益和安全全性）的的能力。（3）可可行性臨臨床研究究可行性臨臨床研究究的目的的是評估估臨床研研究方法法以及對對產(chǎn)品安全全性和有有效性進進行初步步臨床評評價。這這種小型型的、通通常非隨

29、隨機的、一個或或兩個中中心的可可行性臨臨床研究究是為了了評價將將在后續(xù)續(xù)主要臨臨床研究究中應用用的試驗驗程序，為完善善產(chǎn)品設計計和使用用方法提提供依據(jù)據(jù)，并為為將來的的研究人人員提供供原始經(jīng)經(jīng)驗。可可行性研研究數(shù)據(jù)據(jù)用于設設計臨床床研究方方案和預預估在臨床床研究中中的療效效及樣本本量。在防粘粘連產(chǎn)品品可行性性臨床研究究中應該該明確下列列事項：所申報器器械的放放置方法法和位置置在人體內(nèi)內(nèi)的吸收收和清除除的資料料（如適適用）在人體內(nèi)內(nèi)各解剖剖部位之之間的差差異性（如適用用）對不同類類型粘連連的有效效性產(chǎn)品的操操作特點點目標人群群使用條件件初步安全全性研究究：發(fā)病率率和死亡亡率，增增加感染染和改變變

30、傷口愈愈合臨床終點點和臨床床療效評評價方法法的靈敏敏度和特特異性產(chǎn)品可行行性臨床床研究階階段對產(chǎn)產(chǎn)品預期期用途和和適應證證的確定定非常關關鍵，建建議在此此研究階階段其研研究應明明確聚焦焦在清晰晰明確（非廣泛泛）的適適應證上，因因為產(chǎn)品品最終的的適應證證是從可行行性研究究分析中中得出。并非所有有臨床研研究在進進行前均均需要可可行性研研究，研研究發(fā)起起者應根據(jù)產(chǎn)產(chǎn)品和已已有的歷歷史數(shù)據(jù)據(jù)的數(shù)量量和類型型來決定定。如果果臨床前前研究和和/或臨臨床經(jīng)驗驗足以解解決可行行性研究究中要研研究的問問題，則則可行性性研究可可以省略略。（4）臨臨床研究究= 1 * GB3研究目目的臨床研究究的目的的是獲得安全全

31、性和有有效性數(shù)數(shù)據(jù)以支支持預期期用途。研究目目的中應明確預預期用途途的各個要要素：目目的、目目標人群群和使用用情況。如有多種預期期用途，應分別別進行明明確闡述述。研究究的范圍圍越廣，最終在在說明書書中的適適應證范圍就就可能會會越廣。原則上，臨床研研究必須須對試驗驗產(chǎn)品在在所聲稱稱的預期期用途或或適應證證范圍的有有效性和和安全性性進行科科學且充充分的驗驗證。更更為關鍵鍵的是，評價的的方法和和指標必必須與之之相對應應。= 2 * GB3研究假假設研究假設設是統(tǒng)計計分析的的基礎。臨床試試驗應具具有一個個或多個研研究目標標及相應明確確的研究究假設。這些些研究目目標能夠夠回答為什什么開展展相關試驗驗的一

32、系系列細節(jié)節(jié)問題，包括：試驗假設設為非劣劣效檢驗驗還是優(yōu)優(yōu)效性檢檢驗，如如何判定定有效性性？在安全性性方面，試驗是是否證明明了所申報報產(chǎn)品比比另一種種治療方方法更安安全或同樣安安全，以及如如何評價價產(chǎn)品的的安全性性？該產(chǎn)品用用于哪些病人人，在什什么情況況下使用用？如何何使用？對這些問問題的回回答通常常需要提供供整個臨床床試驗以以及產(chǎn)品品說明書書。所有有統(tǒng)計學學假設檢檢驗應當當建立在在有臨床床顯著性性差異的的基礎上上。= 3 * GB3 研究究終點提供有效效性科學學證據(jù)的的最直接接方法是是選擇恰恰當?shù)呐R臨床結(jié)局，設計相關關試驗研究究，評價（試試驗結(jié)果果）在統(tǒng)統(tǒng)計學上上和臨床床上對粘粘連的相相關發(fā)

33、病病率有顯顯著性的的并且有臨床意意義的影影響或改改變。然而，由于術后粘粘連導致致的臨床床結(jié)局如婦女不不孕、由粘連連引起的的術后疼疼痛、總總體發(fā)病病率較低低且具有時間間關聯(lián)性的腸梗阻阻發(fā)生率率具有多元性，因此由由粘連導導致的臨臨床結(jié)局局在產(chǎn)品品上市前前就完成成評價可可能既不不現(xiàn)實也也較困難難，而某些能能立即測測得且不不易混淆淆的指標（參參數(shù)）能能更合理理地評價價與粘連相相關的臨臨床結(jié)局局?？傊?，臨臨床研究究終點應應該是：客觀的可重復的的能夠?qū)δ磕繕巳巳喝旱呐R床床受益提供供臨床合合理的和和/或生生物學推推斷合理理的評估估。臨床合理理的和/或生物物學推斷斷合理的的評估包包括：經(jīng)驗證的的多因子子評分系

34、系統(tǒng)有臨床意意義的粘粘連發(fā)生生率基線無粘粘連的病病人的術術后粘連連廣泛程程度和嚴嚴重程度具有臨床床意義的的粘連數(shù)數(shù)量減少少基線有粘粘連的病病人的術術后粘連連廣泛程程度和/或或嚴重程度可采用多多種方式式報告所觀察察到的粘粘連發(fā)生生率，如如無粘連連患者的百百分比、預期手手術部位位粘連的的數(shù)量。對于粘連連廣泛程度和和嚴重程程度的評評分和報報告可采用用不同的的方式及術語。預定部部位預定定等級粘粘連標準準化復合合評分法法目前不不斷被完完善和應應用，這這種方法法能提高高每個研研究內(nèi)部部以及各各個研究究之間的的可再現(xiàn)現(xiàn)性。對對于任何何一種評評分標準準都必須指指明所評評分的解解剖部位位。如果果采用的的評分系系

35、統(tǒng)中使使用了以以下方法法，也需需要給出出說明：評價粘連連廣泛程程度的方方法，如如用尺直直接測量量或者評評估臟器器被覆蓋的百分比比；評價粘連連嚴重程程度的方方法將粘連發(fā)發(fā)生率、嚴重程程度和廣廣泛程度評評分納入入有意義義的復合評評分的方方法。目前，對對于具有有臨床顯顯著意義義的粘連連減輕程程度還沒沒有一致致的標準準。另外外，對于于特定解解剖部位位的粘連連減輕、和和粘連廣廣泛程度和和嚴重程程度的減減輕是否否具有顯著著臨床意意義的信信息還非非常有限限。在設設計臨床床試驗時時，應仔仔細考慮慮所有這這些因素素（粘連連減輕的程度和部部位）。應根據(jù)據(jù)研究終終點所表表明的粘粘連減輕輕程度討討論其臨臨床相關關性。

36、上市后進進行臨床床研究可可更好的的了解所所選擇臨臨床終點點的臨床床相關性性。= 4 * GB3評價方方法以下用于于評價粘粘連減輕輕的方法中，有些是是目前正正在使用用的，有有些還需需要進一一步測試試和完善善。不同同的方法法都有各各自的優(yōu)優(yōu)缺點。研究的的發(fā)起者應應對所選選擇的評評價方法法是否適適用于此此項臨床床研究進進行闡述述。二次檢查查手術對于以（宣稱）改善最最終臨床床結(jié)局（腸梗阻阻、婦女女不孕癥癥及由粘粘連引起起的術后后疼痛）為目標標適應證證的防粘粘連產(chǎn)品品，通過過開腹手手術或腹腹腔鏡進進行二次次觀察是是目前評評價腹（盆）腔中粘連連形成或或減少的的主要方方法。它它的優(yōu)點是直直接目視視檢查，手術

37、操操作能完完全探查查腹（盆）腔并評價價其粘連連嚴重程程度。如，膜狀狀、較牢固、堅固，并提供供可同時進進行干預預治療的的機會。但使用二二次檢查查手術時時需要解解決以下下問題：二次手術術過程引引起的潛潛在的非非預見性性的疾病病此類手術術對個體體受試者者的潛在在受益（或或非受益益）相關關倫理學學問題盲法問題題與研究人人員偏倚倚有關的的問題視頻記錄錄二次檢查查手術評評價經(jīng)常常附加要要求視頻頻記錄，以提供供對手術術過程的的永久記記錄，并并為獨立第第三方對對盲法的審審查提供供工具。隨著技技術的進進步，這這種方法法的使用用高度依依賴于記記錄的質(zhì)質(zhì)量和可可靠性。視頻記記錄應是是完整的的，并具具有足夠夠好的視視

38、覺質(zhì)量量，從而而能夠準準確地評評價粘連連的數(shù)量量和質(zhì)量量，以及及評價手術術對這些些粘連可可能產(chǎn)生生何種影影響。使使用視頻頻記錄時時需要考考慮的一一個重要要事項是是，病人人與病人人之間腹腹部評價價的方法法必須是是一致的的（如，以同樣樣的順序序評價手手術部位位，評價價的時間間相同），以減減少可能能產(chǎn)生的的偏倚。影像學評評價對于應用用于腹（盆）腔腔局部、只以改改變腹（盆）腔腔術后局局部粘連連為目標標適應證證，不以以（不宣宣稱）改改善最終終臨床結(jié)結(jié)局（腸腸梗阻、婦女不不孕癥及及由粘連連引起的的術后疼疼痛）為為目標適適應證的防粘粘連產(chǎn)品品，臨床上上可以在在適當條條件下選選擇適當當?shù)牟课晃挥贸暵?、核磁?/p>

39、共振等無無創(chuàng)的影影像學評評價方法法評價防防粘連產(chǎn)產(chǎn)品的有有效性。功能性評評價當防粘連連產(chǎn)品用用于骨骼骼肌時，功能測測試在評評價粘連連程度減減輕中顯顯示出巨巨大的潛潛力。然而，目前在在腹腔-盆腔中中的應用用還比較較少。將將來可能能開發(fā)出出測定腸腸道活動動性的新新方法和和測試胃胃腸道和和婦科器器官系統(tǒng)統(tǒng)功能的其其它方法法，從而而提供非非創(chuàng)傷性性的替代代評價方法法，但這這些方法法還需要要進一步步研究和和驗證。E. 評評價臨床床結(jié)局對于以（宣稱）改善最最終臨床床結(jié)局（腸梗阻阻、婦女女不孕癥癥及由粘粘連引起起的術后后疼痛）為目標標適應證證的防粘粘連產(chǎn)品品，也可可以對臨床床結(jié)局（腸梗阻阻、婦女女不孕癥癥及

40、由粘粘連引起起的術后后疼痛的的發(fā)病率率）進行評評價。= 5 * GB3注意事事項由于評價價粘連減減少的一一致方法法尚未建建立，因此應在在臨床研研究方案案中包括括以下詳詳細信息息：所評價的的解剖部部位進行粘連連評分的的時間點點粘連的特特性（發(fā)發(fā)生率、嚴重程程度、廣廣泛程度）、分級方法和和計量方法每個解剖剖部位的的評價粘粘連的每每個評分分項的方方法，如如，腹腔腔鏡手術術、開腹手手術、視頻記記錄、超超聲、核核磁共振振如果對于于特定病病人某些些需要評價價的解剖剖部位在在解剖學學上不存存在或無無法評價價時，對解剖剖位置的的計數(shù)對每個病病人或每每個治療療組，其其每個解解剖部位位的組合合粘連特特性評價價方法

41、建立一種種有效、可靠的的粘連或或粘連導導致的發(fā)發(fā)病情況況的復合合評分（適用時）方法= 6 * GB3臨床試試驗的設計對照原則上，對于可可吸收防防粘連產(chǎn)產(chǎn)品均需需進行隨隨機對照照試驗，選擇同同類已上上市產(chǎn)品品作為平平行的對對照組。應利用用最新的的同行評評議的文文獻來證證明對照照方法的的選擇是是正確的的。隨機隨機應在在病人通通過評估滿足術術前及術術中納入入/排除除標準之之后及產(chǎn)產(chǎn)品使用用之前立立即進行行。隨機機的時間間應記錄錄在病例例報告表表上。建建議通過過中央隨隨機系統(tǒng)統(tǒng)對病人人進行隨隨機分組組，以確確保病人人的安全全性和數(shù)數(shù)據(jù)的完完整性。盲法應該盡可可能將來來自于研研究人員員和患者者的偏倚倚降

42、到最最低程度。對對于使用用安慰劑劑或陽性性對照來來說，由由于測試試組和對對照組受受試者之之間的差差異通常常是比較較明顯的的，且通常常情況下下，從病病人接受受治療的角角度來看看，病人人更愿意意由同一一名外科科醫(yī)生來來進行首次次手術和和二次檢檢查手術術，所以以研究者的盲法法處理是是存在問問題的?？梢赃x選擇一些些方案來控制偏偏倚，包包括，經(jīng)經(jīng)盲法處處理的獨獨立審查查者來記記錄手術術視頻，或由不不參與粘粘連評分分的助手手來取用用產(chǎn)品/對照品品。第三三方盲法法評價是是一種被被推薦的的、普遍遍適用的的方法，其概念念是：由由不參與與手術的的醫(yī)生（或研究究者），通過影影像等檢檢查結(jié)果果，在不不知道病病人分組組

43、的前提提下，在在盲態(tài)下下對粘連連程度或或其他終終點指標標進行客客觀評價價的過程程。應在在可行性性研究階階段評價價上述或其其他可能能的方法法。病人選擇擇標準目標人群群應由在在特定使使用情況況下預期期從產(chǎn)品品的使用用中受益益的病人人組成。臨床研研究的納納入和排排除標準準，應確定定能代表表目標群群體的相相關重要要變量，如：年齡性別生育狀態(tài)態(tài)懷孕史由粘連引引起的腹腹腔盆盆腔病史，如如復發(fā)性性腸梗阻阻、不育育、疼痛痛基線粘連連水平，如如無、輕輕微、中中等、嚴嚴重，以以及輕微微、中等等、嚴重重的定義義手術史炎癥疾病病史重要器官官功能障障礙病史史手術傷口口分類：清潔、清潔-污染、污染、感染。應預先建建立手術

44、術中的納入/排除標標準。某某些排除除條款，如如活動性性盆腔感感染、糞糞便污染染、非預預期的惡惡性腫瘤瘤、以及及廣泛的的粘連等等，可能能直到手術術才能獲獲知。應應考慮排排除正在在接受某某些非預期期手術的的病人，如輸卵卵管或卵卵巢摘除除手術，因為此此類手術術可能使使粘連評評估復雜雜化，直直到產(chǎn)品品或?qū)φ照掌贩胖弥们安拍苣茈S機化化分組。E. 手手術操作作程序描述使用用防粘連連產(chǎn)品的臨臨床操作作時應包包括以下下信息：何時、何何地、以以及如何何使用每位病人人的最小小和最大大使用劑劑量手術持續(xù)續(xù)的時間間分離方法法可能的相相關變量量，如，失血量量、手套套使用等等F. 隨隨訪應預先確確定隨訪訪的期限限、頻率和

45、評價內(nèi)內(nèi)容。隨隨訪內(nèi)容容應適用于于產(chǎn)品、手術過過程和所所要評價價的終點點。G. 統(tǒng)統(tǒng)計學方方法研究方案案中，必必須包括括按照統(tǒng)統(tǒng)計學原原則確定定的樣本本量計算算依據(jù)。樣本量量的確定定應該與與試驗方方案中規(guī)規(guī)定的主主要終點點指標相相對應，對于預預期療效效的估計計要有文文獻支持持。在方方案中應應該明確確寫出與與試驗目目的對應應的統(tǒng)計計學假設設檢驗，應明確確給出所所有涉及及樣本量量計算的的參數(shù)，例如，預期的的療效水水平、有有臨床意意義的非非劣效（優(yōu)效）界值、檢驗的的顯著性性水平和和把握度度等。同同時，提提供樣本本量的計計算公式式，并對對公式中中對應的的參數(shù)進進行說明明。方案案中應提提供相應應的統(tǒng)計學

46、學分析方方案，包包括預先先制定的的對以下下問題的的定義及及方法。分析人群群數(shù)據(jù)分析析時應考考慮數(shù)據(jù)據(jù)的完整整性，所所有簽署署知情同同意并使使用了受受試產(chǎn)品品的受試試者必須須納入最最終的統(tǒng)統(tǒng)計分析析。數(shù)據(jù)據(jù)的剔除除或在原原始數(shù)據(jù)據(jù)上所進進行的任任何處理理必須有有科學依依據(jù)和詳詳細說明明。臨床試驗驗的數(shù)據(jù)據(jù)分析應應基于不不同的分分析集，通常包包括全分分析集（Fulll AAnallysiis SSet，F(xiàn)ASS）、符符合方案案集（PPer Prootoccol Sett，PPPS）和和安全集集（Saafetty SSet，SS），研究究方案中中應明確確各分析析集的定定義。對對于全分分析集中中的脫落

47、落病例，其主要要研究終終點的缺缺失值的的填補方方法應在在方案中中予以說說明，建建議采用用不同的的缺失數(shù)數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)方法進進行靈敏敏度分析析，以評評價缺失失數(shù)據(jù)對對研究結(jié)結(jié)果穩(wěn)定定性的影影響，如如末次數(shù)數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)法（LLastt Obbserrvattionn Caarriied Forrwarrd, LOCCF）及及最差值值法（WWorsst SScennariio AAnallysees）等等。主要研究究終點指指標的分分析必須須同時在在全分析析集和符符合方案案集上進進行；對對于基線線描述和和次要終終點指標標也建議議在全分分析集和和符合方方案集的的基礎上上進行，當以上上兩種數(shù)數(shù)據(jù)集的的分析結(jié)結(jié)論

48、一致致時，可可以增強強試驗結(jié)結(jié)果的可可信性，當不一一致時，應對其其差異進進行清楚楚的討論論和解釋釋。如果果符合方方案集中中被排除除的受試試者比例例太大，則會影影響試驗驗的有效效性分析析。安全全性指標標的分析析應基于于安全集集。分析方法法的選擇擇臨床試驗驗數(shù)據(jù)的的分析應應采用國國內(nèi)外公公認的經(jīng)經(jīng)典統(tǒng)計計方法。臨床試試驗方案案應該明明確統(tǒng)計計檢驗的的類型、檢驗假假設、判判定療效效有臨床床意義的的界值（非劣效效界值或或目標值值）等，界值的的確定應應有依據(jù)據(jù)。對于主要要研究終終點，統(tǒng)統(tǒng)計結(jié)果果需采用用點估計計及相應應的955%可信信區(qū)間進進行評價價。通過過將組間間療效差差的955%可信信區(qū)間與與方案中

49、中預先指指明的具具有臨床床意義的的界值進進行比較較，從而而判斷受受試產(chǎn)品品是否滿滿足方案案提出的的假設。不能僅僅將p值值作為對對主要研研究終點點進行評評價的依依據(jù)。試驗組與與對照組組基線變變量間應應該是均均衡可比比的，如如果基線線變量存存在組間間差異，應該分分析基線線不均衡衡可能對對結(jié)果造造成的影影響；分分析時還還必須考考慮中心心效應，以及可可能存在在的中心心和治療療組別間間的交互互效應對對結(jié)果造造成的影影響。H. 病病例報告告表病例報告告表應涵涵蓋研究究各個階階段的所所有相關關信息，包括病病人的篩篩選、病病人入組組、初始始治療階階段、粘粘連評價價和所有有其它病病人隨訪訪信息。應該保保留所有有

50、可行性性研究及及臨床研研究的病病歷及相相關記錄錄，以便便評價未未納入病病人的理理由等試試驗相關關問題。對于手術術步驟，病例報報告表應應記錄可可能對終終點造成成混淆的的變量（協(xié)同變變量），如：未經(jīng)清洗洗的手套套、紗布布和紙巾巾帶來的的粉末所所造成的的異物手術持續(xù)續(xù)時間失血量粘連分離離的數(shù)量量和位置置粘連類型型，如，新生或或再形成成手術傷口口分類：清潔、清潔-污染、污染、較臟。給藥裝置置應在臨床床方案中中描述與與防粘連連產(chǎn)品同同時使用用的給藥藥裝置，并對研究人人員和從從業(yè)者培培訓相關關信息。如果給給藥裝置置未由監(jiān)監(jiān)管部門門批準，而且它它的設計計專屬于于該防粘連連產(chǎn)品，應考慮慮將其納納入產(chǎn)品品安全性性和有效效性評價價中。知情同意意病人須對對以下內(nèi)內(nèi)容保持持充分知知情：新產(chǎn)品的的安全性性和有效效性尚未未確認在治療中中粘連可可能惡化粘連可引引起或增增加某些些疾