計算機輔助藥物設(shè)計簡介課件

1、計算機輔助藥物設(shè)計簡介課件計算機輔助藥物設(shè)計簡介課件簡介2在二十世紀八十年代初期 計算機輔助分 子造型術(shù)該技術(shù)與合理藥物設(shè)計相結(jié)合 （Rational Drug Design）發(fā)展成現(xiàn)總稱為計算機輔助藥物設(shè) 計的一大類方法新藥研究的工具簡介4在二十世紀八十年代初期 計算機輔助分 子造型術(shù)合理藥物設(shè)計3藥物的活性是因一個藥物的小分子（配 體，Ligand）和另一個較大的分子受體（Receptor）或酶（Enzyme），相結(jié)合 產(chǎn)生分子進入酶的特殊空穴（活性點），與酶結(jié) 合可干擾酶的催化作用，影響代謝，使疾病得 到治療合理藥物設(shè)計5藥物的活性是因一個藥物的小分子（配 體，Lig研究內(nèi)容4研究小分子

2、和大分子的立體空間和化學 結(jié)合作用早期 用示意圖和各種分子模型 直觀地表示小分子和大分子之間存在立體空 間和化學結(jié)合作用研究內(nèi)容6研究小分子和大分子的立體空間和化學 結(jié)合作用二氫葉酸還原酶的分子模型（1）小棍模型5二氫葉酸還原酶的分子模型（1）小棍模型7二氫葉酸還原酶的分子模型（2）CPK模型6二氫葉酸還原酶的分子模型（2）8二氫葉酸還原酶的分子模型（3）顯示肽主鏈的模型7二氫葉酸還原酶的分子模型（3）9計算機輔助分子造型術(shù)的優(yōu)越性8在顯示器屏幕上建立三維化學分子結(jié)構(gòu)模型利用多年來計算化學（Computer Chemistry） 的成果在模型基礎(chǔ)上來計算各種分子的特性和分子間 的相互作用使用C

3、hem-X分子造型軟件，根據(jù)X射線衍射解析分 子結(jié)晶確定的原子的位置得到蛋白質(zhì)分子的三維結(jié)構(gòu)的模型計算機輔助分子造型術(shù)的優(yōu)越性10在顯示器屏幕上建立三維化學分計算機輔助分子造型術(shù)的優(yōu)越性（續(xù))9在屏幕上隨心所欲地移動分子圍繞假定的軸旋轉(zhuǎn)翻轉(zhuǎn)并移向某個部位可使特定的鍵轉(zhuǎn)動可以計算分子的性質(zhì)兩原子間的距離和角度，分子體積、表面積及分子 形狀分子的電子特性、氫鍵、供體/受體或帶電基團的 性質(zhì)研究分子間的相互作用，基團之間的結(jié)合等等計算機輔助分子造型術(shù)的優(yōu)越性（續(xù))11在屏幕上隨心所欲地移動屏幕上隨意處理10利用圖示化的技術(shù)，化學家可在顯示器 屏幕上隨意剪裁連接建造組合分子使之適應(yīng)所作用的大分子如：受

4、體、酶和DNA屏幕上隨意處理12利用圖示化的技術(shù)，化學家可在顯示器 屏幕上小分子和大分子結(jié)合的示意圖NSH HN HOH COOHOTry105Lys+234:N+PenG:lactamPro167Ser70:HN Ser70:OG(below)PenG:C=OAla237:HNPenG:COO-Thr216Asn17011小分子和大分子結(jié)合的示意圖NSH HN HH COOHOTCADD的問世12計算機輔助分子造型術(shù)一問世就成合理 藥物設(shè)計的最有力的工具直觀能夠定量計算 相互作用的影響極易操作兩者結(jié)合即成 計算機輔助藥物設(shè)計的方 法從根本上改變了藥物設(shè)計的工作方法CADD的問世14計算機輔助

5、分子造型術(shù)一問世就成合理 藥物設(shè)內(nèi)容13包括一系列用于藥物研究的計算機圖示 和計算方法分子造形術(shù)（Molecular Model）分子作用力學方法（Molecular Mechanics）分子動力學方法（Molecular Dynamics）靜電學方法（Electrostatics）量子力學方法（Quantum Mechanics）內(nèi)容15包括一系列用于藥物研究的計算機圖示 和計算方法內(nèi)容（續(xù)）14計算化學方法（Computational Alchemy）對接術(shù)（Docking）從頭設(shè)計法（De Novo Design）構(gòu)象分子場分析方法（Conformational Molecular Fi

6、eld Analysis， Comfa）3-D定量構(gòu)效關(guān)系（3-D QSAR）藥效結(jié)構(gòu)模型法（Pharmacophore Modeling）內(nèi)容（續(xù)）16計算化學方法（Computational Al廣義的計算機輔助藥物設(shè)計15利用計算機搜尋，檢索資料，處理信息受體和酶的X-衍射數(shù)據(jù)庫蛋白質(zhì)的立體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫組合化學（Combination Chemistry）和高通量篩選（High Throughput Screen）也都必須使用計算機處理廣義的計算機輔助藥物設(shè)計17利用計算機搜尋，檢索資料，處理信研究問題的分類16根據(jù)受體的化學和幾何結(jié)構(gòu)是否已知把研究的問題分成兩大類對接問題（Docking

7、 Problem）和確定藥效結(jié)構(gòu)問題（Identifying the Pharmacophore Problem）研究問題的分類18根據(jù)受體的化學和幾何結(jié)構(gòu)是否已知對接問題17受體的結(jié)構(gòu)已知目標為設(shè)計可置于受體的連接腔里，形 成低內(nèi)能的受體-藥物復合物的小分子藥 物研究對相互結(jié)合作用的準確描述如何從一個巨大的數(shù)據(jù)庫中選出適合受體連 接腔的配體分子。對接問題19受體的結(jié)構(gòu)已知對接問題示意18對接問題示意20對接問題的限制19但在實際上，迄今為止，采用X-射線衍 射結(jié)晶法或核磁共振技術(shù)法詳盡研究過 的受體的數(shù)量較少大部分受體的三維結(jié)構(gòu)都不清楚對接問題的限制21但在實際上，迄今為止，采用X-射線衍

8、射結(jié)確定藥效結(jié)構(gòu)問題20通過實驗發(fā)現(xiàn)受體的配體利用配體的幾何結(jié)構(gòu)和化學特征，通過 計算機的幫助得到受體的信息得到該類藥物的藥效結(jié)構(gòu)（Pharmacophore）確定藥效結(jié)構(gòu)問題22通過實驗發(fā)現(xiàn)受體的配體確定藥效結(jié)構(gòu)問題的研究方法21在分子構(gòu)象的三維結(jié)構(gòu)中，假定某個部分或幾 個部分是藥效結(jié)構(gòu)檢查這些分子的不同活性，相應(yīng)的形狀和不同 的化學結(jié)構(gòu)，來確定該類分子的藥效結(jié)構(gòu)假定藥效結(jié)構(gòu)，用作設(shè)計更具活性藥物的先導驗證假定的藥效結(jié)構(gòu)并使之更精確確定藥效結(jié)構(gòu)問題的研究方法23在分子構(gòu)象的三維結(jié)構(gòu)中，假定某藥效結(jié)構(gòu)示意（1）22藥效結(jié)構(gòu)示意（1）2423藥效結(jié)構(gòu)示意（2）23藥效結(jié)構(gòu)示意（2）CADD的作用

9、可在藥物研究的早期，把按照人們所期待的具 有特定的生物活性的大量的待選分子數(shù)，減至 較少的數(shù)目能幫助藥物化學家作出選擇和比較，并提供活 性較優(yōu)的待選分子，供進一步研究對藥物的受體結(jié)構(gòu)進行研究，確定藥物的藥效 結(jié)構(gòu)，提供藥物設(shè)計的先導化合物24CADD的作用可在藥物研究的早期，把按照人們所期待的具 有特25實例虛擬篩選美國加州大學的研究人員以HIV蛋白酶為 靶進行酶抑制劑設(shè)計的研究用HIV蛋白酶的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)推算出該酶結(jié) 構(gòu)的互補結(jié)構(gòu)再以劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中分子形狀數(shù)據(jù)庫調(diào)出 分子進行對比，疊合，打分然后對分數(shù)高的進行篩選 溴哌醇BrNOHFO 25實例虛擬篩選美國加州大學的研究人員以HIV蛋白酶為 靶進現(xiàn)狀26現(xiàn)在每項有一定規(guī)模的新藥研究工作中， 計算機輔助藥物設(shè)計的研究都