2022腦膠質(zhì)瘤免疫治療新進(jìn)展

1、近些年，免疫治療通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫成分來(lái)調(diào)節(jié)免疫從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，目前在多種實(shí)體瘤的治療中取得非常好的療效。越來(lái)越多的實(shí)體瘤被獲批使用免疫治療，然而對(duì)于膠質(zhì)瘤的免疫治療尚在研究當(dāng)中。膠質(zhì)瘤作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率最高的原發(fā)腫瘤，目前傳統(tǒng)治療（手術(shù)、放化療）療效有限，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道5年生存率低于10%，所以大家急需找到一種新的治療方法來(lái)改善目前這種治療困局。由于膠質(zhì)瘤具有免疫抑制的特點(diǎn)，調(diào)節(jié)免疫抑制的免疫治療為我們提供新的治療思路。1.腦膠質(zhì)瘤的分級(jí)膠質(zhì)瘤是腦部最常見的原發(fā)腫瘤，約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的80%。它們通常起源于膠質(zhì)細(xì)胞或前體細(xì)胞，發(fā)展為星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、室管膜瘤或

2、少突星形細(xì)胞瘤。 Health Organization，WHO）的分類，膠質(zhì)瘤分為4級(jí)，其中1級(jí)和2級(jí)和4 glioma，通常，分級(jí)越高預(yù)后越差。低級(jí)別膠質(zhì)瘤的10年生存率為47%，中位生存時(shí)間為11.6年。對(duì)于級(jí)膠質(zhì)瘤患者的中位總生存期（overallsurvival，OS）約為3年，而4級(jí)膠質(zhì)瘤的中位總生存期較差，為154級(jí)膠質(zhì)瘤中最常見的類型。2.腦膠質(zhì)瘤的治療方法最近發(fā)現(xiàn)，異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突變的膠質(zhì)瘤患者具有較好的生存期。此外，O-6-甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（O-6-methylguanine-DNA methyltransfe

3、rase，MGMT）基因啟動(dòng)子甲基化被發(fā)現(xiàn)是多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）患者強(qiáng)大的預(yù)后因素。盡管在過去的幾十年里已經(jīng)開發(fā)了許多癌癥治療藥物，但是很少有藥物被食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療膠質(zhì)瘤。導(dǎo)致進(jìn)展緩慢的原因之一是血腦屏障，它由內(nèi)皮細(xì)胞、毛細(xì)血管和基底膜組成。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）的這種獨(dú)特結(jié)構(gòu)阻礙了大多數(shù)抗腫瘤藥物進(jìn)入大腦，給抗膠質(zhì)瘤藥物的開發(fā)帶來(lái)了挑戰(zhàn)。3.腦膠質(zhì)瘤與免疫的關(guān)系多項(xiàng)研究表明膠質(zhì)瘤具有免疫抑制的性質(zhì)，調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)。膠質(zhì)瘤細(xì)胞表達(dá)的免1 cell death 1 和吲哚胺2，3-雙加氧酶（indolamine2，3-diox

4、ygenase，IDO），限制了抗原的呈現(xiàn)。膠質(zhì)瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分泌白介素-10（interleukin10，IL-10）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor ，TGF-），降低免疫細(xì)胞的活性。此外，膠質(zhì)瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞通過吞噬細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)免疫抑制作用，可直接破壞腫瘤細(xì)胞。更好地了解膠質(zhì)瘤的免疫抑制環(huán)境有助于理解免疫治療的機(jī)制。抑制負(fù)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，使免疫療法在癌癥治療中處于領(lǐng)先地位。4.免疫治療腦膠質(zhì)瘤的靶點(diǎn)有研究表明，在膠質(zhì)瘤小鼠模型中，治療性抑制或PD-L1可顯著減少腫瘤浸潤(rùn)的Treg細(xì)胞數(shù)量，顯著增加的長(zhǎng)期生存率。在膠質(zhì)瘤

5、免疫治療中，免疫檢查點(diǎn)封鎖似乎是一種有前景的治療方法。PD-L1是一種與程序性細(xì)胞死亡相關(guān)的免疫檢查點(diǎn)分子。PD-L1的激活抑制T淋巴細(xì)胞的活性，介導(dǎo)癌細(xì)胞的免疫逃避。PD-L1在人腦膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)與膠質(zhì)瘤的分級(jí)有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明PDL-1PD-1可提高NK細(xì)胞對(duì)GSC血腦屏障的細(xì)胞毒性。PD-1抑制劑與其他治療方法的結(jié)合是另一個(gè)有吸引力的選擇。在GL261細(xì)胞植入PD-1抑制劑免疫療法和立體定向放射治療可將中位生存期延長(zhǎng)至52天，而單獨(dú)使用放射療法可延長(zhǎng)27天，單獨(dú)使用PD-1抑制劑免疫療法可延長(zhǎng)30天。抑制劑和VEGF是一種人IgG4抗PD-1FDA批準(zhǔn)與抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 T

6、-lymphocyte-associated protein 體ipilimumab聯(lián)合作為不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的一線治療藥物。一項(xiàng)IIInivolumab和ipilimumab治療復(fù)發(fā)性膠nivolumab和ipilimumab并不能提高 個(gè)月vs9.2單藥治療耐受性最好，獲得了更好的中位II期臨床試驗(yàn)測(cè)試了新輔助nivolumab在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中的有效性，結(jié)果顯示新輔助nivolumab誘導(dǎo)了局部免疫調(diào)節(jié)治療效果。Pembrolizumab是一種抗PD-1安全性。最近，一項(xiàng)隨機(jī)、多中心臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明，新輔助藥物pembrolizumab的應(yīng)用增強(qiáng)了腫瘤的局部和全身免疫反應(yīng)。K

7、eynote-0289臨床試驗(yàn)研究了pembrolizumab單藥治療復(fù)發(fā)性GBM，該研究顯示，入組2685.92.8個(gè)月），中位OS為14.4個(gè)月（10.3未達(dá)到）。2018年神經(jīng)腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)報(bào)告，復(fù)發(fā)GBM手術(shù)之前新輔助接受兩次pembrolizumab與術(shù)后輔助治療的患者對(duì)比，改善了mOS（13.7mvs7.5m）。近期的一些研究表明，高腫瘤突變負(fù)荷（tumormutation burden TMB）的膠質(zhì)瘤患者在使用免疫治療后可以達(dá)到良好的療效，聯(lián)合其他藥物治療前景更為廣闊。到目前為止，已有多項(xiàng)研究在ClinicalT上注冊(cè)。我們相信抗PD-1免疫治療是一種很有前途的治

8、療膠質(zhì)瘤的方法。CTLA-4也被稱為CD152，是一種與B7的配體是CD86和CD80，它們也是共刺激受體CD28的配體。由于CTLA-4對(duì)這兩種配體的親和力都高于CD28，它競(jìng)爭(zhēng)性抑制CD28的激活，從而抑制T細(xì)胞活性。既往研究表明，膠質(zhì)瘤患者的CTLA-4表達(dá)升高，且其表達(dá)與膠質(zhì)瘤的進(jìn)展相關(guān)。使用抗CTLA-4單克隆抗體可降低CD4+FoxP3+Treg細(xì)胞水平，從而根除膠質(zhì)瘤，提高小鼠模型的長(zhǎng)期生存率。這一結(jié)果也被另一項(xiàng)聯(lián)合使用IL-12和抗CTLA-4CTLA-4和抗PD-1抗體已被證明能治愈PD-1和抗CTLA-4抗體分別能治愈50%和15%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。在抗 CTLA-4免疫治療

9、的實(shí)際應(yīng)用方面，多項(xiàng) 期臨床試驗(yàn)正在評(píng)估 ipilimumab 聯(lián)合其他藥物如 替莫唑胺或放療的安全性和耐受性。期待更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)臨床用藥。吲哚胺 色氨酸分解代謝的一種誘導(dǎo)型限速酶，具有降低T細(xì)胞活性的免疫調(diào)節(jié)功能。新的證據(jù)表明，IDO的激活通過幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視參與了癌癥的發(fā)展。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示，IDO1 高表達(dá)與包括腦膠質(zhì)瘤在內(nèi)的多種癌癥的不良預(yù)后相關(guān)。 IDO使放化療在腫瘤部位觸發(fā)補(bǔ)體 C3 數(shù)量的增加，導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的腫瘤破壞。替莫唑胺是目前 IDO抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用被證明可以提高患膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠的存活率和減少腫瘤生長(zhǎng)。此外，這種抗腫瘤活性可能來(lái)源于CD3+、C

10、D4+、CD8+T 細(xì)胞的促進(jìn)作用，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。IDO抑制劑在臨床前研究中似乎有很好的療效。然而，一項(xiàng)針對(duì)黑色素瘤患者的III期試驗(yàn)的陰性結(jié)果顯示，與單藥治療 pembrolizumab 相比，IDO抑制劑沒有改善 PFS 或 OS，這表明 IDO不是大多數(shù)黑色素瘤患者的合適靶點(diǎn)。其他 IDO抑制劑，如 indoximod，在臨床用于癌癥治療中沒有顯示出有希望的療效。因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)探索利用IDO抑制劑治療癌癥的新策略。T細(xì)胞受體分子，可以識(shí)別特定的抗原并激活 T細(xì)胞。CARs 通常由外膜結(jié)構(gòu)域和內(nèi)膜結(jié)構(gòu)域組成，由間隔區(qū)和跨膜結(jié)構(gòu)域連接。外模結(jié)構(gòu)域識(shí)別腫瘤治療中癌細(xì)胞表面表達(dá)的

11、腫瘤相關(guān)抗原。內(nèi)膜結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)來(lái)自CD3和共刺激分子如 CD28、OX40、CD137 和 CD27 的細(xì)胞內(nèi) T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)域?？乖c外結(jié)構(gòu)域結(jié)合后，活化信號(hào)通過CD3結(jié)構(gòu)域傳遞，信號(hào)通過共刺激分子結(jié)構(gòu)域傳 CAR-TCARs，包括靶向 和 CD70 的 CARs。這些CAR-T 細(xì)胞的抗腫瘤功效和持久性都有所提高。在 CAR-T CAR-T細(xì)胞，包括靶向 HER2 和 IL13R2 的 CAR-T 細(xì)胞，可以減少抗原逃逸，提高抗腫瘤療效，并提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型的生存率。CAR-T 細(xì)胞治療的療效仍然是溫和的，因?yàn)槟[瘤部位的異質(zhì)抗原表達(dá)和有限的T細(xì)胞 CAR-T T細(xì)胞活性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)基因表達(dá)和遺傳方法來(lái)避免檢查點(diǎn)的封鎖。由于膠