小劑量利妥昔單抗治療造血干細(xì)胞移植后EBV感染的療效分析

1、PAGE 14 -小劑量利妥昔單抗治療造血干細(xì)胞移植后EBV感染的療效分析張曉翰蔡云汪鵬程范憬超陳詩彧杜新摘要目的應(yīng)用小劑量利妥昔單抗治療異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后EBV感染的療效分析。方法回顧分析深圳市第二人民醫(yī)院2022年1月至2022年12月38例allo-HSCT后應(yīng)用小劑量利妥昔單抗治療EBV感染的療效并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果本研究共納入研究病例38例，其中35例（92.11%）完全緩解（CR），3例（7.89%）部分緩解（PR），無患者病情進(jìn)展為EBV-PTLD。主要不良反應(yīng)：6例（15.7%）患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)，5例（13.2%）患者出現(xiàn)發(fā)熱，2例（5.3%）患者出現(xiàn)胸悶

2、，在給予對癥治療后均緩解，緩解后能夠繼續(xù)完成治療。結(jié)論小劑量利妥昔單抗在早期EBV感染的治療中取得了較好效果，輸注相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生較少，治療耐受性好。關(guān)鍵詞異基因造血干細(xì)胞移植;EBV感染;利妥昔單抗;小劑量中圖分類號R614文獻(xiàn)標(biāo)識碼A文章編號2095-0616（2022）02-0024-05Analysisontheefficacyoflow-doserituximabinthetreatmentofEBVinfectionafterhematopoieticstemcelltransplantationZHANGXiaohanCAIYunWANGPengchengFANJingchao

3、CHENShiyuDUXinDepartmentofHematology，theSecondPeoplesHospitalofShenzhen，Guangdong，Shenzhen518035，ChinaAbstractObjectiveToanalyzetheefficacyoflow-doserituximabinthetreatmentofEpstein-Barrvirus（EBV）infectionafterallogeneichematopoieticstemcelltransplantation（allo-HSCT）.MethodsTheefficacyoflow-doseritu

4、ximabfor38patientswithEBVinfectionafterallo-HSCTadmittedtotheSecondPeoplesHospitalofShenzhenfromJanuary2022toDecember2022wasretrospectivelyanalyzedandtherelatedpiecesofliteraturewerereviewed.ResultsAtotalof38patientswereincludedinthisstudy，including35patients（92.11%）withcompleteresponse（CR），and3pati

5、ents（7.89%）withpartialresponse（PR），andnopatientprogressedtoEBV-inducedposttransplantlymphoproliferativedisorder（EBV-PTLD）.Themainadversereactionswerechillsin6patients（15.7%），feverin5patients（13.2%）andchesttightnessin2patients（5.3%）.Alloftheseadversereactionswererelievedafterbeingtreatedsymptomatical

6、ly，whichenabledpatientstocompletethetreatment.ConclusionLow-doserituximabiseffectiveinthetreatmentofearlyEBVinfection，withfewerinfusion-relatedadversereactionsandgoodtreatmenttolerability.KeywordsAllogeneichematopoieticstemcelltransplantation;Epstein-Barrvirusinfection;Rituximab;Lowdose異基因造血干細(xì)胞移植（al

7、logeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT）是血液疾病治療的重要技術(shù)，而移植后并發(fā)癥的管理亦與預(yù)后密切相關(guān)。EBV感染是移植后常見的一種并發(fā)癥，據(jù)報道，EBV感染發(fā)生率為8.8%65%1-2。部分患者可能進(jìn)展為移植后淋巴組織增生性疾病（PTLD）3，EBV感染及EBV相關(guān)PTLD（EBV-PTLD）發(fā)生的危險因素主要包括去除T淋巴細(xì)胞、移植物抗宿主?。℅VHD）、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）的應(yīng)用及人白細(xì)胞抗原（HLA）錯配等4，是移植后長期存活的重要因素之一，所以早期控制EBV感染對移植后患者意義重大。目前針對EBV感染仍沒有標(biāo)

8、準(zhǔn)的治療方案，治療時機(jī)亦不明確。近年來隨著利妥昔單抗及EBV特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞（EBV-CTL）輸注等治療方法的應(yīng)用，EBV感染以及PTLD患者的預(yù)后較前提高5-6。本研究在既往研究報道利妥昔單抗治療EBV感染及PTLD的基礎(chǔ)上，探索觀察小劑量利妥昔單抗搶先治療EBV感染的治療效果，該方案的不良反應(yīng)較小，患者的耐受性好，取得了較好療效。1資料與方法1.1一般資料回顧分析深圳市第二人民醫(yī)院血液內(nèi)科2022年1月至2022年12月共38例allo-HSCT后應(yīng)用小劑量利妥昔單抗治療EBV感染的臨床資料。其中，男18例，女20例，原發(fā)疾病包括急性髓系白血病19例，急性淋巴細(xì)胞白血病15例，骨髓增生

9、異常綜合征2例，NK/T細(xì)胞淋巴瘤1例，外周T細(xì)胞淋巴瘤并噬血細(xì)胞綜合征1例。患者一般資料見表1。1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)EBV感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照ECIL-6指南7及相關(guān)文獻(xiàn)報道8。EBV血癥：血漿EBV-DNA1000copy/ml;EBV-PTLD：組織標(biāo)本活檢EBER或EBV抗原陽性，并具有相應(yīng)臨床表現(xiàn)，同時需具備EBV血癥和/或PET-CT/CT改變，若無病理診斷依據(jù)則診斷為擬診病例。1.3預(yù)處理方案及GVHD預(yù)防單倍型供者采用經(jīng)典BU/CY方案聯(lián)合氟達(dá)拉濱、脂質(zhì)體多柔比星，全相合供者采用BU/CY方案聯(lián)合脂質(zhì)體多柔比星，GVHD預(yù)防方案：ATG+環(huán)孢素（CsA）+嗎替麥考酚酯（MMF）+短程甲

10、氨喋呤（MTX）。GVHD發(fā)生時應(yīng)用甲潑尼龍一線治療，療效不佳時應(yīng)用他克莫司、盧可替尼或CD25單抗等治療。1.4納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：allo-HSCT后的患者血漿EBV-DNA1000copy/ml，無嚴(yán)重感染癥狀，肝腎功能小于正常值上限2倍。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往發(fā)生過利妥昔單抗過敏史者，合并嚴(yán)重感染或者肝腎功能損害者。1.5病毒感染的預(yù)防及治療方案造血重建后開始口服阿昔洛韋預(yù)防病毒感染。每周檢測2次血漿EBV-DNA，當(dāng)血漿EBV-DNA1000copy/ml時，開始小劑量利妥昔單抗注射劑治療，本研究應(yīng)用利妥昔單抗注射液（商品名：美羅華，上海羅氏制藥，批準(zhǔn)文號：S20220002，規(guī)格：10

11、0mg），具體治療方案為：利妥昔單抗注射劑100mg加生理鹽水100ml緩慢靜脈滴注，用藥前予地塞米松5mg預(yù)防不良反應(yīng)。應(yīng)用利妥昔單抗前至結(jié)束后6h應(yīng)用心電監(jiān)護(hù)檢測血壓、心率、血氧飽和度。1.6療效評估通過外周血EBV-DNA拷貝數(shù)、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查評估治療效果。參考國際工作組評價療效的標(biāo)準(zhǔn)9，根據(jù)疾病緩解情況分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR），未緩解（NR），疾病穩(wěn)定（SD），疾病進(jìn)展（PD）。隨訪時間截至2022年12月。1.7統(tǒng)計學(xué)方法本研究結(jié)果數(shù)據(jù)采用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件統(tǒng)計分析，結(jié)果采用比例描述性方法進(jìn)行統(tǒng)計分析。2結(jié)果2.1病毒載量本研究共納入研究病例38例，其中3

12、7例為EBV血癥，1例為EBV血癥伴頸部淋巴結(jié)腫大，伴低熱，未行病理檢查，納入擬診PTLD病例，中位EBV-DNA拷貝數(shù)：1.0110（1.25101.0210）。2.2用藥次數(shù)及療效全部患者均能夠耐受并完成治療，應(yīng)用次數(shù)及比例見表2，應(yīng)用利妥昔單抗次數(shù)范圍15次，累積應(yīng)用利妥昔單抗76次，中位次數(shù)：2次/例。療效評估：35例（92.11%）CR，3例（7.89%）PR，無患者病情進(jìn)展為EBV-PTLD。治療后緩解中位時間：10d（429d）。應(yīng)用1、2、3周后累積CR率分別為：36.84%，73.68%，92.11%，見圖1。2.3不良反應(yīng)應(yīng)用利妥昔單抗治療過程中主要不良反應(yīng)：6例（15.7

13、%）患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)，5例（13.2%）患者出現(xiàn)發(fā)熱，2例（5.3%）患者出現(xiàn)胸悶。在給予停止用藥、減慢滴速、應(yīng)用小劑量地塞米松等措施后均能夠緩解，緩解后能夠繼續(xù)完成治療。3討論造血干細(xì)胞移植后因為持續(xù)的免疫抑制并發(fā)EBV感染是常見的并發(fā)癥，若未得到有效控制進(jìn)展為PTLD，會成為一種嚴(yán)重并發(fā)癥。不同的移植類型、供者發(fā)生的危險度也有所不同10-11，文獻(xiàn)報道EBV感染在allo-HSCT的患者中發(fā)生率為8.8%65%，是影響allo-HSCT后長期生存的主要原因之一12。PTLD預(yù)后較差，總體病死率在50%左右，也是移植后導(dǎo)致死亡的重要因素之一。80%90%的PTLD發(fā)生與EBV感染相關(guān)，因此，移植

14、患者監(jiān)測EBV感染并預(yù)防進(jìn)展是至關(guān)重要的13-14。EBV核酸定量陽性雖然并不是PTLD確診的標(biāo)準(zhǔn)，但動態(tài)監(jiān)測EBV核酸定量并及時采取干預(yù)措施對于預(yù)防EBV-PTLD的發(fā)生較為重要15-16。Zallio等17報道全血標(biāo)本中檢出EBV并且載量大于1.010copy/ml的患者具有高危風(fēng)險進(jìn)展為PTLD，全血標(biāo)本監(jiān)測EBV定量是移植后患者EBV感染的很好標(biāo)本，其具有較高敏感性，但其陽性預(yù)測值相對較低，特異性相對較差18。結(jié)合全血和血清以及血漿標(biāo)本的EBV載量的檢測結(jié)果，可以有效提高預(yù)測PTLD發(fā)生的敏感性及特異性;若以全血EBV定量20000copy/ml和血漿EBV定量1000copy/ml為

15、標(biāo)準(zhǔn)，則預(yù)測PTLD發(fā)生的敏感度達(dá)到100%，特異度可達(dá)到94%19。目前針對EBV血癥、EBV病以及PTLD的治療方法主要包括減低免疫抑制劑劑量、利妥昔單抗搶先治療以及EBV特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞（EBV-CTL）輸注等20-22。在1984年由Starzl等提出了免疫抑制劑減量（reductionofimmunosuppression，RI）治療可使EBV-PTLD患者得到部分緩解。但是RI方案目前仍沒有標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用方法，主要根據(jù)器官移植類型和EBV拷貝量來調(diào)整23。但RI帶來的GVHD風(fēng)險與治療EBV-PTLD相矛盾。目前仍缺少標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，其應(yīng)用仍有待探討24。EBV-CTL在臨床實施中

16、限制條件較多，不易實施。而小劑量利妥昔單抗應(yīng)用方便，不良反應(yīng)小。因此推薦使用利妥昔單抗搶先治療，早期啟動抗EBV治療可以有效降低PTLD發(fā)生，但目前仍無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。文獻(xiàn)報道，當(dāng)allo-HSCT患者出現(xiàn)EBV-DNA血癥時可以開始搶先治療25，關(guān)于具體EBV拷貝數(shù)目前仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究在現(xiàn)有文獻(xiàn)報道的基礎(chǔ)上采用早期啟動小劑量利妥昔單抗搶先治療的策略，在EBV拷貝數(shù)1000copy/ml時啟動小劑量利妥昔單抗治療方案，總體療效較好，38例患者均獲得緩解，總反應(yīng)率達(dá)到100%，其中35例（92.11%）CR，3例（7.89%）PR，無患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。38例患者累積應(yīng)用76劑次，中位應(yīng)用次數(shù)為

17、2次/例，有14例患者（36.84%）應(yīng)用1次即獲得緩解，14例患者（36.84%）應(yīng)用2次后緩解，73.68%的患者應(yīng)用2次或以下即能夠達(dá)到治療目標(biāo)。利妥昔單抗是一種人/鼠嵌合型的抗CD20單克隆抗體，是一種新型的生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑，其可以通過抗體依賴的細(xì)胞毒作用、補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用和誘導(dǎo)凋亡等機(jī)制發(fā)揮清除CD20陽性的B淋巴細(xì)胞26-27，是治療移植后EBV感染以及EBV-PTLD等疾病的重要手段，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)有效率為37%69%28。另有文獻(xiàn)29分析了80例EBV-PTLD患者的資料，其中有59例患者接受了利妥昔單抗治療，3年無進(jìn)展存活率（PFS）和總體存活率（OS）分別為70%和73%，而

18、未接受利妥昔單抗治療的患者3年P(guān)FS和OS則分別為21%和33%。Kalra等30研究顯示，移植后患者出現(xiàn)1項PTLD的癥狀或影像學(xué)證據(jù)并EBV定量40000U/ml時，搶先性應(yīng)用利妥昔單抗可降低EBV-PTLD相關(guān)病死率。利妥昔單抗目前仍無標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)劑量，多數(shù)單位參考淋巴增殖性疾病的方案，治療劑量為375mg/m，但由此而引發(fā)正常B淋巴細(xì)胞減低，進(jìn)而導(dǎo)致移植后供者來源B細(xì)胞重建延遲，造成免疫功能損害，增加了發(fā)生嚴(yán)重感染的概率31。為降低相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，本研究采用了100mg/次的小劑量用藥方案。在本研究中觀察到利妥昔單抗輸注相關(guān)的不良反應(yīng)，常見的主要有寒戰(zhàn)（15.7%）、發(fā)熱（13.2%）

19、、胸悶（5.3%），在采取停止用藥、減慢滴速、應(yīng)用小劑量地塞米松等治療后均緩解，在癥狀緩解后重新開始用藥均能夠耐受，無患者因不良反應(yīng)停止治療，這也反映了這一治療方案較好的耐受性?？傮w而言，小劑量利妥昔單抗在早期EBV感染的治療中取得了較好的效果，同時因為劑量減低，輸注相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生較少，治療耐受性好。但本研究也存在不足之處，因本研究為回顧性分析，對照組資料不足故未設(shè)對照組，所以未能觀察對比結(jié)果，觀察時間較短，總體病例數(shù)較少，結(jié)果具有一定局限性，后續(xù)將進(jìn)一步擴(kuò)大研究范圍并總結(jié)分析，明確小劑量利妥昔單抗在EBV感染早期的治療效果。參考文獻(xiàn)1JuvonenE，AaltoS，TarkkanenJ，

20、etal.RetrospectiveevaluationofserumEpsteinBarrvirusDNAlevelsin406allogeneicstemcelltransplantpatientsJ.Haematologica，2022，92（6）：819-825.2HarrisKM，DavilaBJ，BollardCM，etal.Virus-SpecificTCells：CurrentandFutureUseinPrimaryImmunodeficiencyDisordersJ.AllergyClinImmunolPract，2022，7（3）：809-818.3ProckopS，Do

21、ubrovinaE，SuserS，etal.Off-the-shelfEBV-specificTcellimmunotherapyforrituximabrefractoryEBV-associatedlymphomafollowingtransplantationJ.JClinInvest，2022，130（2）：733-747.4LandgrenO，GilbertES，RizzoJD，etal.RiskfactorsforlymphoproliferativedisordersafterallogeneichematopoieticcelltransplantationJ.Blood，20

22、22，113（20）：4992-5001.5ClaudioAnnaloro，F(xiàn)abioSerpenti，GiorgiaSaporiti，etal.ViralInfectionsinHSCT：Detection，Monitoring，ClinicalManagement，andImmunologicImplicationsJ.FrontImmunol，2022，11：569381.6KuwatsukaY，AtsutaY，HirakawaA，etal.Useofunapprovedoroff-labeldrugsinJapanforthetreatmentofgraft-versus-hostdi

23、seaseandpost-transplantviralinfectionJ.IntJHematol，2022，112（6）：841-850.7StyczynskiJ，vanderVeldenW，F(xiàn)oxCP，etal.ManagementofEpstein-BarrVirusinfectionsandposttransplantlymphoproliferativedisordersinpatientsafterallogeneichematopoieticstemcelltransplantation：SixthEuropeanConferenceonInfectionsinLeukemia

24、（ECIL-6）guidelinesJ.Haematologica，2022，101（7）：803-811.8韓婷婷，許蘭平，劉代紅，等.異基因造血干細(xì)胞移植后EB病毒感染情況分析J.中華血液學(xué)雜志，2022，34（8）：651-654.9FoxCP，BurnsD，ParkerAN，etal.EBV-associatedpost-transplantlymphoproliferativedisorderfollowinginvivoT-cell-depletedallogeneictransplantation：clinicalfeatures，viralloadcorrelatesandpr

25、ognosticfactorsintherituximaberaJ.BoneMarrowTransplant，2022，49（2）：280-286.10LiuL，ZhangX，F(xiàn)engS，etal.Epstein-BarrVirus-RelatedPost-TransplantationLymphoproliferativeDisordersAfterAllogeneicHematopoieticStemCellTransplantationJ.BiolBloodMarrowTransplant，2022，24（7）：1341-1349.11BollardCM，CohenJI.HowItrea

26、tT-cellchronicactiveEpstein-BarrvirusdiseaseJ.Blood，2022，131（26）：2899-2905.12RomeroSamuel，MontoroJuan，GuinotMarta，etal.Post-transplantlymphoproliferativedisordersaftersolidorganandhematopoieticstemcelltransplantationJ.Leukemialymphoma，2022，60（1）：142-150.13劉啟發(fā)，林韌.造血干細(xì)胞移植后EB病毒相關(guān)PTLD的診療進(jìn)展J.臨床血液學(xué)雜志，2022

27、，32（9）：656-659.14FERRARIDEFREITAS，LILIAN，DEMELOSILVA，etal.EpidemiologicalandLiverBiomarkersProfileofEpstein-BarrVirusInfectionandItsCoinfectionwithCytomegalovirusinPatientswithHematologicalDiseasesJ.Biomolecules，2022，11（8）：1151-1159.15全國兒童EB病毒感染協(xié)作組，中華實驗和臨床病毒學(xué)雜志編輯委員會.EB病毒感染實驗室診斷及臨床應(yīng)用專家共識J.中華實驗和臨床病毒學(xué)雜

28、志，2022，32（1）：2-8.16MainguyAdam，PhilippakisElise，AurlienSutraDelGaly，etal.Epstein-Barrvirusinducedpost-transplantlymphoproliferativedisorderpresentingwithunilateralretinalinvolvementJ.AmJOphthalmolCaseRep，2022，23：10118617ZallioF，PrimonV，TamiazzoS，etal.Epstein-Barrvirusreacti-vationinallogeneicstemcel

29、ltransplantationishighlyrelatedtocytomegalovirusreactivationJ.ClinTransplant，2022，27（4）：E491-E497.18FujimotoA，SuzukiR.Epstein-BarrVirus-AssociatedPost-TransplantLymphoproliferativeDisordersafterHematopoieticStemCellTransplantation：Pathogenesis，RiskFactorsandClinicalOutcomesJ.Cancers，2022，12（2）：328-3

30、36.19WeinstockDM，AmbrossiGG，BrennanC，etal.PreemptivediagnosisandtreatmentofEpstein-Barrvirus-associatedposttransplantlymphoproliferativedisorderafterhematopoieticstemcelltransplant：AnapproachindevelopmentJ.BoneMarrowTransplant，2022，37（6）：539-546.20SAMUELROMERO，JUANMONTORO，MARTAGUINOT，etal.Post-trans

31、plantlymphoproliferativedisordersaftersolidorganandhematopoieticstemcelltransplantationJ.LeukemiaLymphoma，2022，60（1）：142-150.21KamiyaT，MorioT.Viralinfectionsafterhematopoieticcelltransplantationandtreatmentwithvirus-specificT-celltherapiesJ.RinshoKetsueki，2022，62（8）：1334-1342.22MorioT，F(xiàn)ujitaY，Takaha

32、shiS.ImmunotherapyforrefractoryviralinfectionsJ.RinshoKetsueki，2022，59（2）：205-215.23OVERKAMPMATHIS，GRANAIMASSIMO，BONZHEIMIRINA，etal.Comparativeanalysisofpost-transplantlymphoproliferativedisordersaftersolidorganandhematopoieticstemcelltransplantationrevealsdifferencesinthetumormicroenvironmentJ.VirchowsArchiv，2022，478（6）：1135-1148.24田樹鳳，申昆玲，鄧?yán)^巋.慢性活動性EB病毒感染的研究進(jìn)展J.中華實驗和臨床病毒學(xué)雜志，2022，32（1）：103-107.25劉麗，馮四洲.異基因造血干細(xì)胞移植后EB病