糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生機制研究進展

1、糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生機制研究進展Progress in the pathogenesis of diabetic peripheral neuropathy第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院疼痛科 聶發(fā)傳Fachuan Nie. Department of Pain, the First Subordinate Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, 400038摘要：糖尿病周圍神經(jīng)病變是影響患者壽命和生活質(zhì)量的重要因素，其發(fā)病機理主要有“代謝學說”、“微血管學說”和“糖基化血紅蛋白學說”。這些理論都存在一定的缺陷和不足，特別是不能解

2、釋是否會出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛的問題。本文對糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生機制的研究現(xiàn)狀和困惑，以及未來探索方向和展望進行了綜述。指出基礎(chǔ)研究和臨床應用研究領(lǐng)域的學者，必須要有創(chuàng)新性的思維才可能取得突破性成果。Abstract: Diabetic peripheral neuropathy is an important factor to affect life expectancy and quality of life. Its pathogenesis mainly involved metabolic theory, micro-vascular theory and theory of gly

3、cosylated hemoglobin. These theories have some flaws or shortcomings, especially, could not explain the problem of whether the patients will develop into neuropathic pain. In this paper, the research status and confusion on the pathogenesis of diabetic peripheral neuropathy, the future research dire

4、ction and prospect are reviewed. The author points out that the scholars in the fields of the basic research and clinical application must have innovative thinking for achieving some breakthrough results.關(guān)鍵詞：糖尿??；周圍神經(jīng)病變；發(fā)病機制；疼痛；神經(jīng)病理性疼痛Keywords: Diabetes mellitus; peripheral neuropathy; pathogenesis;

5、pain; neuropathic pain流行病學概述:糖尿病并發(fā)癥如心腦血管疾病、周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)、四肢潰爛等是影響患者壽命和生活質(zhì)量的主要因素。糖尿病患者終生周圍神經(jīng)病變發(fā)生率超過60%，其中36%存在嚴重的難治性疼痛。糖尿病患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變后，3年生存率約為53%【1，2】。糖尿病疼痛性周圍神經(jīng)病變(painful Diabetic peripheral neuropathy， PDPN)以自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、痛覺超敏和一定程度感覺缺失為特征,性質(zhì)為典型的神經(jīng)病理性疼痛（Neuropathic Pain, NPP

6、）,強度異常劇烈，對標準化鎮(zhèn)痛治療效果差，是疼痛臨床的重要難題【3，4】。病理改變:DPN可表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病。既可見軸索變性，亦可見節(jié)段性脫髓鞘。以軸索變性為主，細神經(jīng)纖維受累顯著。病程較久的慢性患者，有髓纖維明顯減少。神經(jīng)膜細胞內(nèi)類脂小體增多，基底膜及神經(jīng)束膜增厚。DPN可累及自主神經(jīng)，交感神經(jīng)鏈的節(jié)細胞增大、變性，有髓纖維數(shù)量減少，內(nèi)臟大神經(jīng)節(jié)段性脫髓鞘。DPN單神經(jīng)病被認為系神經(jīng)的營養(yǎng)血管性病變，特別是小動脈和毛細血管的基底膜增厚，內(nèi)皮細胞增生，血管壁內(nèi)有脂肪和多糖類沉積，致使管腔狹窄。大多數(shù)報道顯示下肢受累早于上肢、遠端重于近端、感覺神經(jīng)異常早于并重于運動神經(jīng)異常，與臨床表現(xiàn)相一致【

7、5,6】。發(fā)病機制：DPN發(fā)病機理至今未明，公認血糖過高是重要因素。目前關(guān)于DPN發(fā)病機理的闡述主要有“代謝學說”和“微血管學說”。DPN是與高血糖有關(guān)的代謝性神經(jīng)病可較好解釋對稱性病變；血管性病變引起神經(jīng)缺血缺氧的理論可解釋單側(cè)神經(jīng)病變【7】。1.代謝學說高血糖使位于雪旺細胞內(nèi)的醛糖還原酶活性增加，催化葡萄糖生成山梨醇，山梨醇脫氫酶再將其氧化為果糖。山梨醇和果糖積聚過多可增高神經(jīng)細胞內(nèi)的滲透壓，致細胞水腫、變性、壞死，并引起神經(jīng)纖維脫髓鞘和軸索變性。肌醇是合成磷脂酰肌醇的底物，與葡萄糖結(jié)構(gòu)相似。高血糖競爭性地抑制一種調(diào)控肌醇運輸系統(tǒng)的鈉依賴載體，使細胞對肌醇的攝取減少，導致Na+/K+-AT

8、P酶活性下降，影響神經(jīng)組織中Na+依賴性的氨基酸轉(zhuǎn)運，并促進蛋白激酶活化和神經(jīng)元、雪旺細胞多羥基路徑異?；罨瑢е录毎拇x和氧化氧化還原狀態(tài)紊亂，進而引發(fā)神經(jīng)細胞病理及電生理改變【8，9】。2.循環(huán)學說滋養(yǎng)神經(jīng)的微血管病變可能是造成糖尿病性神經(jīng)病變的重要原因之一。“血管學說”認為高血糖使血管結(jié)構(gòu)蛋白和膠原蛋白發(fā)生非酶性糖基化，使小動脈和毛細血管的內(nèi)皮細胞增生，內(nèi)膜、基底膜增厚，毛細血管通透性增加。血管病變輕則影響微循環(huán)，使神經(jīng)組織發(fā)生缺氧及代謝性損傷；重則引起管腔變窄，血液粘度增高，血流淤滯，甚至形成血栓，使神經(jīng)組織及其它組織缺血、梗死【10，11】。3.糖基化血紅蛋白學說高血糖內(nèi)環(huán)境可使活

9、化的二羰基化合物形成晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end-products，RAGE）。RAGE及其前炎癥配體羥甲賴氨酸, 高遷移率族蛋白B1在先天性和糖尿病神經(jīng)病變中表達增加，以炎癥機制導致糖尿病神經(jīng)病變【12】。多數(shù)研究報道顯示糖基化血紅蛋白A1c(GHb A1c)與電生理檢測結(jié)果呈負相關(guān)。I、II型乙二醛酶是二羰基化合物主要的解毒物質(zhì)，能抑制羰基應激反應誘導的蛋白質(zhì)、脂類和核酸等糖基化，可一定程度緩解糖尿病外周神經(jīng)損害【13，14】。4.其他學說血管活性因子紊亂：糖尿病患者長期代謝紊亂引起血管舒張因子(如一氧化氮)耗竭、花生四烯酸代謝異常（PGI2/TXA2比例

10、下降）等均可引起神經(jīng)組織缺血。Catanzaro O 等發(fā)現(xiàn)緩激肽B1受體亞型在坐骨神經(jīng)中過表達，其拮抗劑R-954可抑制氧化應激和促進Na+/K+-ATP酶恢復，一定程度緩解糖尿病神經(jīng)病變【15】。B族維生素缺乏：在高血糖和廣泛的代謝紊亂內(nèi)環(huán)境下，機體B族維生素特別是維生素B12絕對和相對缺乏與外周神經(jīng)損害相關(guān)。臨床報告B族維生素治療可短期有效控制外周神經(jīng)損害【16，17】。高血壓、高齡、高血脂癥、肥胖、遺傳、吸煙、酗酒均可使血糖進一步增高，加重神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的異常【18】。有文獻報道胰島素治療本身可誘導嚴重的外周神經(jīng)纖維損傷、肢端疼痛、自主神經(jīng)紊亂。長期高血糖狀態(tài)快速逆轉(zhuǎn)后可能出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)缺

11、血、微血管損害和神經(jīng)退變【19】?，F(xiàn)有理論的不足：DPN發(fā)病機制的研究成果中，尚沒有一種理論可以比較圓滿地解釋所有患者的病情。學界普遍認為DPN發(fā)病應該是多種因素相互作用的結(jié)果，因此臨床只能采取多方向綜合治療如通過藥物和生活習慣改善高血糖和胰島素抵抗，處理代謝綜合征如肥胖和血脂障礙，按神經(jīng)病理性疼痛處理臨床需要【2，6】。現(xiàn)有DPN發(fā)病機制的單一理論存在的不足有：眾多研究報告顯示高血糖的控制情況與患者神經(jīng)病變的病情不一致，提示“代謝學說”理論并不可靠。針對代謝紊亂的多種路徑干預可以緩解神經(jīng)病變，但針對其中某一特別的機制進行拮抗治療卻收效甚微。如臨床曾寄予厚望的肌醇補充治療效果并不明顯?！按x學

12、說”可解釋對稱性神經(jīng)病變，卻不能合理解釋眾多的單側(cè)神經(jīng)病變；“血管學說”則相反【2，3】。一項對青少年糖尿病人群的研究發(fā)現(xiàn)，盡管型糖尿病患者比型糖尿病患者周圍神經(jīng)損害發(fā)生率高，但 兩種類型的糖尿病患者均可在靑少年時期或發(fā)現(xiàn)高血糖后不長的時間即出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)痛，而此時多無明確的肢體循環(huán)和組織細胞代謝障礙證據(jù)【20】?，F(xiàn)有理論不能解釋糖尿病神經(jīng)病變患者是否會出現(xiàn)疼痛的原因。部分病人會出現(xiàn)四肢感覺減退和缺失而部分病人會經(jīng)歷不堪忍受的痛苦，那么糖尿病疼痛型和非疼痛性神經(jīng)病變是一個病還是兩個病？向疼痛發(fā)展的風險標示物是什么？如何從患者癥狀、體征、神經(jīng)功能、神經(jīng)結(jié)構(gòu)、外周和中樞機制、大小神經(jīng)纖維反應差異等

13、方面闡明糖尿病神經(jīng)病變患者是否會出現(xiàn)疼痛？這些問題的相關(guān)研究報告甚少【21】。研究方向與展望：目前DPN發(fā)生機制和干預措施的相關(guān)研究面臨困惑。部分學者在一些新的方向上進行了初步探索。研究對象和靶位：目前采用最多的在體研究模型是鏈脲佐菌素（STZ）誘導的大鼠、小鼠、中國倉鼠等糖尿病模型。該模型制作簡單易行，因此有關(guān)I型糖尿病并發(fā)癥發(fā)生機制的研究相對較多。Hattangady NG等認為該模型受到倫理的限制和系統(tǒng)復雜性的影響很大，使用離體模型如背根神經(jīng)節(jié)、雪旺細胞、神經(jīng)元細胞及胚胎培養(yǎng)等離體研究可能會取得更好的效果【22】。血/腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能研究很多而血/神經(jīng)屏障的相關(guān)研究很少。周細胞是血/神

14、經(jīng)屏障的結(jié)構(gòu)支撐，與血/腦屏障中的星形膠質(zhì)細胞相似。Kanda T等認為有關(guān)周細胞的研究可能是打開糖尿病神經(jīng)損害特別是頑固性神經(jīng)痛的發(fā)生機制之門【23】。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用：與其它形式的神經(jīng)病理性損害一樣，DPN發(fā)病機制的中樞環(huán)節(jié)仍是一個重要的受關(guān)注領(lǐng)域。糖尿病痛覺敏感小鼠的一級感覺神經(jīng)元和外周軸突興奮性及異常自主沖動都有增強；丘腦腹后外側(cè)核興奮性升高，出現(xiàn)高頻自發(fā)性異常放電。這些變化可能在中樞產(chǎn)生沖動放大器的作用【24】。脊髓背角神經(jīng)細胞T-型鈣通道、辣椒素受體(TRPV1)通道及5-HT(2A)受體活性的改變與糖尿病神經(jīng)痛的關(guān)系仍然是很多學者研究的對象【25，26】。Lupachyk S等

15、認為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導產(chǎn)生大量的新合成蛋白損害正常的細胞代謝、轉(zhuǎn)錄激活劑調(diào)節(jié)和基因表達功能。神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激在糖尿病神經(jīng)病變中發(fā)揮重要作用【27】。補體異常激活路徑：研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者經(jīng)歷一定時期高血糖刺激和不同程度胰島素相關(guān)信號丟失，可出現(xiàn)免疫球蛋白（IgG、IgM）和補體C3在神經(jīng)系統(tǒng)（如脊髓背角和神經(jīng)鞘膜）積聚?？乖?抗體復合物是最常見的補體經(jīng)典途徑激活物，其在神經(jīng)系統(tǒng)的積聚使激活體液和神經(jīng)組織中的補體級聯(lián)反應具備了物質(zhì)基礎(chǔ)。因此神經(jīng)系統(tǒng)補體異常激活在DPN發(fā)病機制中的作用受到部分學者的關(guān)注【28】。 探討疼痛性神經(jīng)病變和非疼痛性神經(jīng)病變患者差異的分子機制： = 1 * GB3 基因特異性

16、研究：Inanir A等用PCR方法分析土耳其人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）基因I/D 的多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)I/D 多態(tài)性中DD基因型是DPN敏感因素，認為D等位片段是DPN的敏感因子。這個方向的研究可能對早期預知患者可能出現(xiàn)疼痛性神經(jīng)病變有用【29】。Lauria G等也證實糖尿病患者小神經(jīng)纖維病變與內(nèi)環(huán)境獲得性和遺傳性紊亂相關(guān)【30】。 = 2 * GB3 自身免疫性抗體表達差異：陸續(xù)檢測出一系列有關(guān)雪旺細胞和髓鞘結(jié)構(gòu)蛋白的特異性抗體如抗軸突周圍蛋白（L-periaxin）抗體、抗外周蛋白（peripherin）抗體。這些抗體存在人群表達差異，糖尿病患者神經(jīng)損害是否表現(xiàn)疼痛可能受其影響【31，32

17、】。 = 3 * GB3 離子通道表達差異：Khomula EV等比較型糖尿病不同痛敏程度大鼠發(fā)現(xiàn)，TRPV1在脊髓感覺神經(jīng)元中介導的信號通路在低痛和正常痛覺大鼠下調(diào)而痛敏大鼠變現(xiàn)為上調(diào)。痛敏者Cav3.2 T型鈣通道表達和窗電流增加數(shù)倍。據(jù)此認為型糖尿病大鼠Cav3.2 T型和TRPV1通道功能改變的差異可能是不同神經(jīng)癥表現(xiàn)的基礎(chǔ)【25】。神經(jīng)營養(yǎng)和代謝相關(guān)因子：糖尿病小鼠神經(jīng)營養(yǎng)因子及其相關(guān)神經(jīng)肽、受體等缺乏導致神經(jīng)病變受到較多關(guān)注。該領(lǐng)域?qū)儆谂c傳統(tǒng)“代謝學說”不同的關(guān)于神經(jīng)營養(yǎng)和代謝紊亂的研究。神經(jīng)生長因子(NGF)是神經(jīng)營養(yǎng)因子的原型蛋白,其高親和力的trkA型受體產(chǎn)生于背根神經(jīng)節(jié),運

18、輸至軸突末端與NGF結(jié)合，表達下調(diào)可導致NGF軸突末端的攝取和軸突運輸下降,導致軸突不能有效再生。雪旺細胞的部分功能依賴神經(jīng)營養(yǎng)因子才能完成。糖尿病內(nèi)環(huán)境紊亂下NGF缺乏可能通過改變神經(jīng)肽mRNA水平損害神經(jīng)系統(tǒng)【33】。Papanas N等發(fā)現(xiàn)型糖尿病有外周神經(jīng)損傷者血尿酸水平顯著高于無神經(jīng)損傷者，嘌呤代謝是否參與了外周神經(jīng)病理性損傷有待進一步確認【34】。展望: 有關(guān)糖尿病患者周圍神經(jīng)損害發(fā)生機制的認識雖有諸多理論，但都未能有效為臨床防治提供有力的幫助。目前多因素綜合作用理論指導下的綜合應對方案雖有一些臨床療效，但與滿意解決臨床需要的目標尚有很大距離?；A(chǔ)研究和臨床應用研究領(lǐng)域的學者，必須

19、要有更開闊的視野，采用創(chuàng)新性的思維才可能取得突破性成果。參考文獻：Melendez-Ramirez LY, Richards RJ, Cefalu WT. Complications of type 1 diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am, 2010, 39(3): 625-640. Tesfaye S, Selvarajah D. Advances in the epidemiology, pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Metab R

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