無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則2017年修訂版

1、無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào) 資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）一、前言醫(yī)療器械貨架有效期是指保證醫(yī)療器械終產(chǎn)品正常發(fā)揮預(yù)期功能的期限，一旦超過(guò)醫(yī)療器械的貨架有效期， 就意味著該器 械可能不再滿足已知的性能指標(biāo)，發(fā)揮預(yù)期功能，在使用中具有潛在的風(fēng)險(xiǎn)。為進(jìn)一步明確無(wú)源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資 料的技術(shù)要求，指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人編制無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有 效期注冊(cè)申報(bào)資料，特制定本指導(dǎo)原則。 無(wú)源非植入性醫(yī)療器械 有關(guān)貨架有效期注冊(cè)申報(bào)可根據(jù)實(shí)際情況參照?qǐng)?zhí)行。本指導(dǎo)原則系對(duì)無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期的一般性 要求，未涉及其他技術(shù)要求。 對(duì)于產(chǎn)品其他技術(shù)要求有關(guān)注冊(cè)中 報(bào)資料的準(zhǔn)備，注冊(cè)申請(qǐng)

2、人還需參考相關(guān)的法規(guī)和指導(dǎo)性文件。 如有其他法規(guī)和指導(dǎo)性文件涉及莫類醫(yī)療器械貨架有效期的具 體規(guī)定，建議注冊(cè)申請(qǐng)人結(jié)合本指導(dǎo)原則一并使用。本指導(dǎo)原則系對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件， 但不 包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)， 亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果 有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法， 也可采用，但應(yīng)提供詳細(xì) 的研究資料和驗(yàn)證資料。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下 制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善， 以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展， 本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。本指導(dǎo)原則是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2011年發(fā)布的無(wú)源植入性醫(yī)療

3、器械貨架壽命申報(bào)資料指導(dǎo)原則的修訂版。本次修訂主要涉及以下內(nèi)容：（一）將原指導(dǎo)原則中的 貨架壽命” 改為 貨架有效期”；（二）調(diào)整了部分文字表述；（三）修改了植 入性醫(yī)療器械的定義，保持與醫(yī)療器械分類規(guī)則（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 15號(hào)）一致。二、適用范圍本指導(dǎo)原則主要適用于無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期的 研究及相關(guān)注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備。三、基本要求（一）貨架有效期影響因素影響醫(yī)療器械貨架有效期的因素主要包括外部因素和內(nèi)部 因素。此處列舉了部分與無(wú)源植入性醫(yī)療器械密切相關(guān)的影響因 素，但不僅限于以下內(nèi)容：外部因素主要包括：.儲(chǔ)存條件，例如溫度、濕度、光照、通風(fēng)情況、氣壓、 污染等；一2.運(yùn)

4、輸條件，例如運(yùn)輸過(guò)程中的震動(dòng)、沖撞；.生產(chǎn)方式，采用不同方式生產(chǎn)的同一醫(yī)療器械產(chǎn)品可能 具有不同的貨架有效期；.生產(chǎn)環(huán)境，如無(wú)菌醫(yī)療器械生產(chǎn)場(chǎng)所的潔凈度、溫度和 濕度、微生物及懸浮粒子負(fù)荷等；.包裝，例如在不同尺寸容器中包裝的產(chǎn)品可能具有不同 的貨架有效期；.原輔材料來(lái)源改變的影響， 如采購(gòu)單位、采購(gòu)批號(hào)改變；.其他影響因素，如生產(chǎn)設(shè)備改變的影響及設(shè)備所用清洗 劑、模具成型后不清洗的脫模劑的影響。內(nèi)部因素主要包括：.醫(yī)療器械中各原材料/組件的自身性能，各原材料/組件隨 時(shí)間的推移而發(fā)生退化，導(dǎo)致其化學(xué)性能、物理性能或預(yù)期功能 的改變，進(jìn)而影響醫(yī)療器械整體性能。如莫些高分子材料和組合 產(chǎn)品中的藥

5、物、生物活性因子等。.醫(yī)療器械中各原材料/組件之間可能發(fā)生的相互作用。.醫(yī)療器械中各原材料/組件與包裝材料（包括保存介質(zhì)， 如角膜接觸鏡的保存液等）之間可能發(fā)生的相互作用。.生產(chǎn)工藝對(duì)醫(yī)療器械中各原材料 /組件、包裝材料造成的 影響，如生產(chǎn)過(guò)程中采用的滅菌工藝等。.醫(yī)療器械中含有的放射性物質(zhì)和其放射衰變后的副產(chǎn)物 對(duì)醫(yī)療器械中原材料/組件、包裝材料的影響。6,無(wú)菌包裝產(chǎn)品中微生物屏障的保持能力。內(nèi)部因素和外部因素均可不同程度地影響醫(yī)療器械產(chǎn)品的 技術(shù)性能指標(biāo)，當(dāng)超生允差后便可造成器械失效。由于影響因素很多，注冊(cè)申請(qǐng)人不可能將全部影響醫(yī)療器械貨架有效期的因素 進(jìn)行規(guī)避，但應(yīng)盡可能將各因素進(jìn)行有效

6、控制，使其對(duì)醫(yī)療器械技術(shù)性能指標(biāo)造成的影響降至最低。需要強(qiáng)調(diào)的是，并不是所有的醫(yī)療器械均需要有一個(gè)確定的 貨架有效期。當(dāng)莫一醫(yī)療器械的原材料性能和包裝材料性能隨時(shí) 間推移而不會(huì)發(fā)生顯著性改變時(shí)，則可能沒(méi)有必要確定一個(gè)嚴(yán)格 的貨架有效期，而當(dāng)莫一醫(yī)療器械的穩(wěn)定性較差或臨床使用風(fēng)險(xiǎn) 過(guò)高時(shí)，具貨架有效期則需要進(jìn)行嚴(yán)格的驗(yàn)證。對(duì)于以無(wú)菌狀態(tài)供應(yīng)的無(wú)源植入性醫(yī)療器械， 注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)指定一個(gè)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的 確定的貨架有效期。（二）貨架有效期驗(yàn)證過(guò)程醫(yī)療器械貨架有效期的驗(yàn)證貫穿該器械研發(fā)的整個(gè)過(guò)程，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)在醫(yī)療器械研發(fā)的最初階段考慮其貨架有效期，并在產(chǎn)品的驗(yàn)證和改進(jìn)過(guò)程中不斷進(jìn)行確認(rèn)。首先，注冊(cè)申請(qǐng)人要

7、為醫(yī)療器械設(shè)定保證運(yùn)輸、儲(chǔ)存和預(yù)期功效的貨架有效期。其次，注冊(cè)申請(qǐng)人需對(duì)用于生產(chǎn)和包裝醫(yī)療器械的材料、組-4件和相關(guān)生產(chǎn)工藝，以及涉及到的參考資料進(jìn)行全面評(píng)估。如必要，還需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證和調(diào)整生產(chǎn)工藝。注冊(cè)申請(qǐng)人根據(jù)評(píng)估結(jié)果設(shè)計(jì)醫(yī)療器械的貨架有效期驗(yàn)證 方案，并依據(jù)方案所獲得的驗(yàn)證結(jié)果確定該醫(yī)療器械的貨架有效 期。如驗(yàn)證結(jié)果不能被注冊(cè)申請(qǐng)人所接受，則需對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)， 并于改進(jìn)后重新進(jìn)行驗(yàn)證。最后，注冊(cè)申請(qǐng)人需要制定嚴(yán)格的質(zhì)量體系文件以確保產(chǎn)品 在貨架有效期內(nèi)進(jìn)行儲(chǔ)存、運(yùn)輸和銷售。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)認(rèn)真保存醫(yī)療器械貨架有效期驗(yàn)證過(guò)程中涉 及的各種文件和試驗(yàn)數(shù)據(jù)， 以便在申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)和對(duì)貨架有效期進(jìn) 行重

8、新評(píng)價(jià)時(shí)提供詳細(xì)的支持性資料。(三)貨架有效期驗(yàn)證內(nèi)容.驗(yàn)證試驗(yàn)類型醫(yī)療器械貨架有效期的驗(yàn)證試驗(yàn)類型通?？煞譃榧铀俜€(wěn)定 性試驗(yàn)和實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)兩類。(1)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)是指將莫一產(chǎn)品放置在外部應(yīng)力狀態(tài)下，通過(guò)考察應(yīng)力狀態(tài)下的材料退化情況，利用已知的加速因子與退化速率關(guān)系，推斷產(chǎn)品在正常儲(chǔ)存條件下的材料退化情況的試驗(yàn)。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)是建立在假設(shè)材料變質(zhì)所涉及的化學(xué) 反應(yīng)遵循阿列紐斯(Arrhenius)反應(yīng)速率函數(shù)基礎(chǔ)上的。該函數(shù)以碰撞理論為基礎(chǔ)，確認(rèn)化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生變化的反應(yīng)速率的增加或 降低按照以下公式進(jìn)行：r = dq dt = Ae /ktr：反應(yīng)進(jìn)行的速率； A:材料的常

9、數(shù)（頻率因子）；6:表 觀活化能（eV）; k:波爾茲曼常數(shù)（0.8617M0-4eV/K）; t:絕對(duì) 溫度。大量化學(xué)反應(yīng)的研究結(jié)果表明溫度升高或降低10 C會(huì)導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)速率增加一倍或減半。則可根據(jù)阿列紐斯反應(yīng)速率函數(shù) 建立加速老化簡(jiǎn)化公式：AAT= r/q,丁 融，10）AAT :加速老化時(shí)間；RT:實(shí)時(shí)老化時(shí)間；Qi。：溫度升高 或降低10c的老化系數(shù)；Taa：加速老化溫度；Trt：正常儲(chǔ)存 條件下溫度。上述公式反映了加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中加速老化時(shí)間與對(duì)應(yīng)的貨架有效期的關(guān)系。其中，Q10一般設(shè)定為2。當(dāng)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)醫(yī)療器械和包裝的材料的評(píng)估資料不齊備時(shí)，Q10可保守設(shè)定為如注冊(cè)申請(qǐng)人在加速

10、穩(wěn)定性試驗(yàn)中設(shè)定的Q10大于2,則應(yīng)同時(shí)提供詳細(xì)的相關(guān)研究資料。止匕外，設(shè)定較高的加速老化溫度可減少加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的時(shí)間。但是，由于較高的溫度可能導(dǎo)致醫(yī)療器械原材料/組件和包裝材料的性質(zhì)發(fā)生改變或引發(fā)多級(jí)或多種化學(xué)反應(yīng)，造成試驗(yàn)結(jié)6果的偏差。因此，加速老化溫度一般不應(yīng)超過(guò) 60 Co如注冊(cè)中 請(qǐng)人在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中設(shè)定了更高的加速老化溫度，亦應(yīng)提供詳細(xì)的相關(guān)研究資料。需要說(shuō)明的是，當(dāng)醫(yī)療器械的原材料 /組件在高溫狀態(tài)下易發(fā) 生退化和損壞時(shí)，則不應(yīng)采用加速穩(wěn)定性試驗(yàn)驗(yàn)證其貨架有效期。(2)實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)是指將莫一產(chǎn)品在預(yù)定的儲(chǔ)存條件下放置， 直至監(jiān)測(cè)到其性能指標(biāo)不能符合規(guī)定要求為止

11、。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)中，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存情況確定適當(dāng)?shù)臏囟取穸?、光照等條件，在設(shè)定的時(shí)間間隔內(nèi)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)。由于中國(guó)大部分地區(qū)為亞熱帶氣候， 推薦驗(yàn)證試驗(yàn)中設(shè)定的溫度、濕度條件為：25 CnC , 60%Rtt 10%RH。無(wú)源植入性醫(yī)療器械的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)和加速穩(wěn)定性試驗(yàn) 應(yīng)同時(shí)進(jìn)行。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果是驗(yàn)證產(chǎn)品貨架有效期的直接 證據(jù)。當(dāng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與其不一致時(shí)，應(yīng)以實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)。.驗(yàn)證試驗(yàn)檢測(cè)/評(píng)價(jià)項(xiàng)目無(wú)論加速穩(wěn)定性試驗(yàn)還是實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)， 注冊(cè)申請(qǐng)人均需 在試驗(yàn)方案中設(shè)定檢測(cè)項(xiàng)目、 檢測(cè)方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。 檢測(cè)項(xiàng)目包 括產(chǎn)品自身性能檢測(cè)和包裝系統(tǒng)性

12、能檢測(cè)兩方面。 前者需選擇與7醫(yī)療器械貨架有效期密切相關(guān)的物理、化學(xué)檢測(cè)項(xiàng)目，涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生改變的醫(yī)療器械，需進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。如適用，可采用包裝封口完整性檢測(cè)用于替代無(wú)菌檢測(cè)。后者則包括包裝完整性、包裝強(qiáng)度和微生物屏障性能等檢測(cè)項(xiàng)目。其中，包裝完整性檢測(cè)項(xiàng)目包括染色液穿透法測(cè)定透氣包裝的密封泄漏 試驗(yàn)、目力檢測(cè)和氣泡法測(cè)定軟性包裝泄漏試驗(yàn)等；包裝強(qiáng)度測(cè)試項(xiàng)目包括軟性屏障材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、無(wú)約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗(yàn)和模擬運(yùn)輸試驗(yàn)等。建議注冊(cè)申請(qǐng)人在試驗(yàn)過(guò)程中設(shè)立多個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn) （一般不 少于3個(gè)）對(duì)無(wú)源植入性醫(yī)療器械進(jìn)行檢測(cè)。 可采用零點(diǎn)時(shí)間性 能數(shù)據(jù)作為檢測(cè)項(xiàng)目的參照指標(biāo)。.進(jìn)行驗(yàn)證

13、試驗(yàn)的產(chǎn)品醫(yī)療器械貨架有效期驗(yàn)證試驗(yàn)應(yīng)采用與常規(guī)生產(chǎn)相同的終 產(chǎn)品進(jìn)行。驗(yàn)證的醫(yī)療器械建議至少包括三個(gè)代表性批次的產(chǎn)品， 推薦采用連續(xù)三批。注冊(cè)申請(qǐng)人可對(duì)試驗(yàn)產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)計(jì)最差條件 下的驗(yàn)證試驗(yàn)以保證試驗(yàn)產(chǎn)品可代表最惡劣的生產(chǎn)情況，如進(jìn)行一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的滅菌周期后， 附加一個(gè)或多個(gè)滅菌周期， 或采用幾種 不同的滅菌方法。.驗(yàn)證試驗(yàn)中采用的統(tǒng)計(jì)處理方法注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)在驗(yàn)證試驗(yàn)方案中設(shè)定每一檢測(cè)項(xiàng)目的檢測(cè)樣品數(shù)量以確保檢測(cè)結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并在試驗(yàn)報(bào)告中提供 相關(guān)信息。（四）參考標(biāo)準(zhǔn)建議醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人盡可能采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和公認(rèn)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的方法 /措施對(duì)其醫(yī)療器械產(chǎn)品貨架有效 期進(jìn)行驗(yàn)證，

14、以減少驗(yàn)證結(jié)果的偏差，提高驗(yàn)證結(jié)論的準(zhǔn)確性。附錄中列舉了可能在貨架有效期驗(yàn)證過(guò)程中涉及的部分標(biāo)準(zhǔn)，但不僅限于所列內(nèi)容。（五）注冊(cè)時(shí)應(yīng)提交的技術(shù)文件注冊(cè)申請(qǐng)人在無(wú)源植入性醫(yī)療器械注冊(cè)時(shí)需提供詳細(xì)的貨 架有效期驗(yàn)證資料，一般包括以下內(nèi)容：.與申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品貨架有效期相關(guān)的基本信息。包括該醫(yī) 療器械原材料/組件、包裝材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方法（如涉及）、 貨架有效期、儲(chǔ)存運(yùn)輸條件等；.注冊(cè)申請(qǐng)人在該醫(yī)療器械貨架有效期驗(yàn)證過(guò)程中對(duì)相關(guān) 影響因素的評(píng)估報(bào)告；.實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)的試驗(yàn)方案及試驗(yàn)報(bào)告，同時(shí)提供試驗(yàn) 方案中檢測(cè)項(xiàng)目、檢測(cè)判定標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)及檢測(cè)樣本量的確 定依據(jù)和相關(guān)研究資料；.如適用，可提供加速

15、穩(wěn)定性試驗(yàn)的試驗(yàn)方案和試驗(yàn)報(bào)告， 同時(shí)提供加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的試驗(yàn)方案中檢測(cè)項(xiàng)目、檢測(cè)判定標(biāo)準(zhǔn)、加速老化參數(shù)、檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)及檢測(cè)樣本量的確定依據(jù)和相關(guān)研究資料；.包裝工藝驗(yàn)證報(bào)告及包裝、密封設(shè)備的詳述；.注冊(cè)申請(qǐng)人認(rèn)為應(yīng)在注冊(cè)時(shí)提交的其他相關(guān)支持性資料。注冊(cè)申請(qǐng)人可在申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的貨架有效期技術(shù)文件中使 用其生產(chǎn)的其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期研究資料及驗(yàn)證資 料，但應(yīng)同時(shí)提供二者在原材料、包裝材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方 法（如涉及）等與貨架有效期相關(guān)的信息對(duì)比資料和二者在貨架 有效期方面具有等同性的論證資料。四、名詞解釋貨架有效期（Shelf Life）:指醫(yī)療器械形成終產(chǎn)品后能夠發(fā)揮 擬定作用的時(shí)間段

16、。貨架有效期的終點(diǎn)是產(chǎn)品失效日期。超過(guò)此 期限后，醫(yī)療器械產(chǎn)品將可能不再具有預(yù)期的性能參數(shù)及功能。植入性醫(yī)療器械（Implantable Medical Device ）:指借助手 術(shù)全部或者部分進(jìn)入人體內(nèi)或腔道（口）中，或者用于替代人體上皮表面或眼表面，并且在手術(shù)過(guò)程結(jié)束后留在人體內(nèi)30日（含）以上或者被人體吸收的醫(yī)療器械。（該定義不適用于有源植入性醫(yī)療器械）五、參考文獻(xiàn). Clark GS, Shelf Life of Medical Devices, FDA, April 1991. Container and Closure System Integrity Testing in Li

17、eu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile10Products, FDA, February 2008. Guidance Technical Files and Design Dossiers for NonActive Medical Devices, TDesign Dossiers forn Lieu of Sterility.化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2005.3）.王春仁，許偉，醫(yī)療器械加速老化實(shí)驗(yàn)確定有效期的基本原理和方法，中國(guó)醫(yī)療器械信息2008年第14卷第5期六

18、、起草單位國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心附錄：貨架有效期驗(yàn)證過(guò)程中涉及的部分標(biāo)準(zhǔn)11附錄貨架有效期驗(yàn)證過(guò)程中涉及的部分標(biāo)準(zhǔn)一、基本要求和質(zhì)量體系標(biāo)準(zhǔn).ISO 11607-1最終滅菌醫(yī)療器械的包裝第1部分:材料、無(wú)菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)要求.ISO 11607-2最終滅菌醫(yī)療器械的包裝第2部分成形、密封和裝配過(guò)程的確認(rèn)要求二、包裝系統(tǒng)試驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn).YY/T 0681.1無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第1部分：加速老化試驗(yàn)指南.YY/T 0681.2無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第2部分：軟性屏障材料的密封強(qiáng)度.YY/T 0681.3無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第3部分：無(wú)約束包裝抗內(nèi)壓破壞.YY/T 0681.4無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第4部分：染色液穿透法測(cè)定透氣包裝