臨床腎移植若干重要問題探討

1、全文主要縮略詞英文縮寫英文全稱中文全稱HCVHepatitis C virus丙型肝炎病毒PEG-INFPEGylated interferon聚乙二醇化干擾素RVRRapid virological response快速病毒學(xué)應(yīng)答EVREarly virological response早期病毒學(xué)應(yīng)答ETVREnd of treatment virologic response治療結(jié)束病毒學(xué)應(yīng)答SVRSustained virological response持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答NRNo response無應(yīng)答CMVCytomegalovirus巨細胞病毒CNICalcineurin inhibi

2、tors鈣調(diào)神經(jīng)蛋口抑制劑CDCComplement dependent cytotoxicity補體依賴性淋巴細胞毒試驗ATGAnti Thymocyte Globulin抗胸腺細胞免疫球蛋白ATG-FAnti T-lymphocyte Globulin Fresenius抗T淋巴細胞免疫球蛋口PRAPanel reactive antibodies群體反應(yīng)性抗體PBSPhosphate Buffered Solution磷酸鹽緩沖溶液TacTacrolimus他克莫司CsACiclosporin A環(huán)砲素AMMFMycophenolate mofetil嗎替麥考酚酯臨床腎移植若干重要問題探

3、討華中科技人學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院器官移植研究所 教育部/衛(wèi)生部器官移植重點實驗室博士研究生王筱嘯 博士生導(dǎo)師陳剛教授 f ,1月I呂目前，腎移植是治療終末期腎病的最有效手段，全球已實施近百萬例，其中我國 己近10萬例。腎移植患者因免去了長期血液透析的痛苦，顯著提高了生活質(zhì)量和生 存率。隨著組織配型技術(shù)的發(fā)展、手術(shù)技術(shù)的H益成熟、多種強效免疫抑制劑的臨床 應(yīng)用和隨訪管理的系統(tǒng)完善，腎移植的醫(yī)療水平得到整體提高。然而，腎移植后的低 免疫力狀態(tài)使大多數(shù)患者仍面臨各類感染風(fēng)險。本研究擬針對腎移植術(shù)后丙肝感染和 腎移植術(shù)后間質(zhì)性肺炎進行重點探討，并圍繞臨床腎移植免疫誘導(dǎo)治療和他克莫司的 個體化治療等

4、問題進行深入研究。1腎移植術(shù)后丙型肝炎病毒（HCV）感染腎移植受者中，HCV感染己成為引起患者慢性肝臟損傷的主要原因I,并可通 過多種機制引起急、慢性移植腎腎小球病和移植腎血栓性微血管病。此外HCV木身 也可以通過直接和間接的機制來誘導(dǎo)心血管的改變。一方面由于HCV感染后導(dǎo)致肝 臟內(nèi)促炎、促纖維化的環(huán)境可以全身激活方式使心血管受牽連，從而加重粥樣碩化的 進展。另一方面，肝炎病毒存在于血管內(nèi)，可以直接引起血管內(nèi)感染部位的局部反應(yīng) 導(dǎo)致血管病變的發(fā)牛。因此感染HCV的腎移植受者長期存活率和移植物長期存活 率均低于未感染者?？共《局委熆梢灶A(yù)防或減輕肝臟、腎臟損傷，延長患者和移植腎 的存活時間。在普通

5、人群中，干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙肝感染在病毒清除率和改善 肝功能方面均取得了良好的效果。然而，在腎移植術(shù)后患者中是否能按上述方法進行 丙肝治療和具體方案如何使用等問題卻存在較大爭議。傳統(tǒng)以普通a干擾素為基礎(chǔ) 的抗丙肝病毒治療被認為有較高的移植物失功或排斥的發(fā)生率，并且治療后容易 復(fù)發(fā)79o這種情況在新型的聚乙二醇化干擾素出現(xiàn)后稍有改善。聚乙二醇干擾素是聚乙二 醇與重組干擾素a-2a或a-2b結(jié)合形成的長效干擾素。聚乙二醇和干擾素共價結(jié)合可 阻止蛋白酶的降解，減少腎小球濾過率和免疫原性，降低藥物副作用，提高藥物療效。 與普通干擾素相比，聚乙二醇干擾素使用的劑量更小，排斥發(fā)生率可能也較低。本研 究

6、第一部分回顧性總結(jié)了 9例腎移植術(shù)后合并丙肝感染患者的治療經(jīng)過和療效分析， 探討聚乙二醇干擾素a-2b聯(lián)合利巴韋林縮短療程治療腎移植術(shù)后丙型肝炎的有效性 及安全性。腎移植術(shù)后間質(zhì)性肺炎為保護移植腎的功能和延長其存活，腎移植術(shù)后患者必須長期服用免疫抑制劑，導(dǎo)致常見的急性感染發(fā)病率增高、嚴重性增加、病情發(fā)展迅速。特別是移植術(shù)后早期 或發(fā)生排斥反應(yīng)需使用較大劑量免疫抑制劑時，機體細胞免疫和體液免疫反應(yīng)性低 下，各種機會感染明顯增多。其中，間質(zhì)性肺炎是腎移植術(shù)后早期較為常見的嚴重并 發(fā)癥，病情進展迅速、病程較長，且無特效藥物治療，病死率較高，早期報道可達 40-60%o 一旦發(fā)展成為急性呼吸窘迫綜合癥

7、，病死率甚至可高達90%以上】。由于 腎移植術(shù)后間質(zhì)性肺炎的發(fā)病機制目前仍不明確，可能與巨細胞病毒感染、卡式肺囊 蟲感染或雷帕霉素毒性有關(guān)1M3,故相關(guān)治療主要以經(jīng)驗性綜合措施為主，包括甲基 強的松龍的使用、抗牛素的使用、抗真菌藥物的使用、營養(yǎng)支持和減少免疫抑制劑等。 但是不同的移植中心對于以上藥物的使用劑量、類型、強度以及干預(yù)的時間等問題仍 存在分歧，本研究的第二部分收集了 30例腎移植術(shù)后間質(zhì)性肺炎患者的臨床資料進 行冋顧性分析，旨在總結(jié)其普遍的臨床特征、治療原則及影響轉(zhuǎn)歸的主要因素。腎移植受者的免疫誘導(dǎo)治療由于供受者之間的遺傳學(xué)差異，排斥反應(yīng)不可避免。因此采用一定程度的免疫抑制誘導(dǎo)策略十

8、分必要。圍手術(shù)期，使用針對T淋巴細胞的單克隆或多克隆抗體可以成 功減少急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率和移植相關(guān)的病死率。特別是針對再次移植等高風(fēng)險 患者，使用抗體誘導(dǎo)治療可以獲得良好效果fl4J51o但是抗體誘導(dǎo)治療，尤其是清除淋 巴細胞的抗體，可能會因過度免疫抑制引起術(shù)后早期嚴重感染以及術(shù)后晚期惡性腫瘤 等并發(fā)癥。因此，對于大部分低風(fēng)險移植患者，選擇免疫誘導(dǎo)方案時應(yīng)把可能的風(fēng)險和獲益相權(quán)衡。目前，免疫誘導(dǎo)制劑可以大致分為淋巴細胞清除類和非淋巴細胞清 除類。淋巴細胞清除劑可以明顯抑制受者的同種異體免疫反應(yīng)，誘發(fā)較強烈和持久的 淋巴細胞減少，目前常用的有多克隆抗體和抗CD52單克隆抗體邙可侖單抗)。非淋

9、巴細胞清除劑可以選擇性地作用于活化T淋巴細胞，而不影響循環(huán)淋巴細胞的總數(shù)， 主要包括抗CD25 (巴利昔單抗)等。其中，多克隆抗體在免疫誘導(dǎo)中應(yīng)用的更早。 多克隆抗淋巴細胞抗體是將不同來源的人類淋巴細胞，例如胸腺淋巴細胞、經(jīng)導(dǎo)管引 流的淋巴細胞、淋巴結(jié)中的淋巴細胞、脾臟中的淋巴細胞以及外周血淋巴細胞等作為 免疫原，在免疫兔、鼠和馬等動物后制備而成。常見的類型包括：抗淋巴細胞免疫球 蛋白(anti-lymphocyte globulin,ALG )和抗胸腺細胞免疫球蛋白(anti-thymocyte globulin,ATG)o目前在臨床中使用較多的是由美國健贊(Genzyme)公司生產(chǎn)的即復(fù)

10、寧(Thymoglobulin)以及由德國費森尤斯(Frcscnius)公司生產(chǎn)的ATG-Fo即復(fù)寧和 ATG-F的制備過程及藥物劑量均不同，殺傷淋巴細胞的效價及差異也未見明確報道。 ATG-F進入我國腎移植臨床使用的時間較晚，關(guān)于其在免疫誘導(dǎo)治療中的效果和使用 方法仍存在疑問。本研究第三部分通過流式細胞術(shù)比較兩種ATGs殺傷正常受試者外 周血淋巴細胞的效價，以期對口后臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。五酯膠囊對他克莫司藥代動力學(xué)的影響他克莫司(Tacrolimus,Tac)是從口本筑波鏈霉菌的培養(yǎng)液屮分離獲得的一種大環(huán) 內(nèi)脂抗生素，與環(huán)抱素A(CsA)相似，也是通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineur

11、in,CN) 的活性來發(fā)揮其免疫抑制效應(yīng)。因其免疫抑制作用顯著強于CsA,，而毒副作用相對較 輕，已成為臨床腎移植初始治療和維持治療首選用藥。由于他克莫司的吸收存在明顯 的個體間和個體內(nèi)差異，治療指數(shù)較低，安全范圍相對較窄，因此需要密切監(jiān)測血藥 濃度。他克莫司的主要代謝酶是肝臟內(nèi)的細胞色素P450 3A5(CYP3A5)酶，它在人群 屮的表達呈多態(tài)性。因CYP3A5基因型不同，使個體對Tac的吸收和代謝差別很大。 比如基因型為“快代謝型”(CYP3A5*1)的腎移槓受者，往往需服用很大劑量Tac才 能達到目標血紗濃度。五酯膠囊是由五味子中提取的木脂素衍生物精制而成的一種中 成藥，是一種肝細胞損

12、傷阻滯劑，用于改善肝細胞代謝和輔助治療各種類型肝損傷。 已有前期在健康受試者的實驗證實，五酯膠囊能顯著增加Tac的血藥濃度和生物利用度Z叫實際臨床中也已有不少醫(yī)生習(xí)慣應(yīng)用五酯膠囊（或五酯滴丸、五酯片）提升 Tac濃度，減少Tac用量和受者經(jīng)濟負擔(dān)，但由于缺乏針對腎移植受者系統(tǒng)的藥代動力學(xué)研究，現(xiàn)今仍有很多臨床醫(yī)生對使用五酯膠囊提升Tac濃度的方法存在顧慮。為 此本研究第四部分選取20例移植腎功能穩(wěn)定、口服Tac三聯(lián)免疫抑制劑、不服用或 長期服用五酯膠囊的受者進行Tac的藥代動力學(xué)檢測，并結(jié)合患者的CYP3A5基因型 檢測，探討五酯膠囊提升Tac濃度的安全性、有效性和適應(yīng)癥。參考文獻Pereir

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22、actions between calcincurin inhibitors and proliferation signal inhibitors with anti-microbial agents: implications for therapeutic drug monitoring. J Heart Lung Transplant. 2011; 30(2): 124-35.第一部分聚乙二醇干擾素a-2b聯(lián)合利巴韋林治療腎移植術(shù)后丙型肝炎的療效及安全性摘要目的探討聚乙二醇干擾素a-2b聯(lián)合利巴韋林治療腎移植術(shù)后丙型肝炎的療效及安全 性。方法對9例腎移植術(shù)后1年以上、血肌肝穩(wěn)定在正常范

23、圍的丙型肝炎患者，采用聚 乙二醇干擾素a2b （佩樂能）50pg皮下注射，每周1次；同時口服利巴韋林400-600 mg/d 治療。每刀檢測HCV-RNA, HCV-RNA轉(zhuǎn)陰后繼續(xù)鞏固治療39刀。觀測病毒學(xué)應(yīng)答 情況，同時觀察肝腎功能、血常規(guī)變化以及治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。結(jié)果9例患者的總療程為420月，其中6例（66.7%）獲得滿意的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）,觀查至停止干擾素治療后6月未出現(xiàn)復(fù)發(fā)；2例在獲得快速病毒學(xué)應(yīng)答后， 于鞏固治療3月停止治療后復(fù)發(fā)；1例在治療8個月的過程中未見明顯病毒學(xué)應(yīng)答。 治療中所有患者血肌酹均在正常范圍內(nèi)波動，未見急性排斥反應(yīng)跡彖。治療過程中的 主要不良反應(yīng)

24、包括流感樣癥候群（發(fā)熱、肌肉酸痛、食欲不振等）、一過性骨髓抑制 以及貧血等。所有不良反應(yīng)未經(jīng)處理或經(jīng)對癥處理后均可緩解或耐受。結(jié)論聚乙二醇干擾素a-2b聯(lián)合利巴韋林治療移植腎功能穩(wěn)定的丙型肝炎患者有確切 療效，對移植腎功能無明顯影響，無嚴重不良反應(yīng)，較為安全。關(guān)鍵詞腎移植；聚乙二醇干擾素a-2b；利巴韋林；丙型肝炎Part I Safety and efficacy of treatment with PegylatedInterferon and Ribavirin in renal transplant recipients withchronic hepatitis CAbstractO

25、bjective To investigate the safety and efficacy of treatment with Pegylated Interferon and Ribavirin in renal transplant recipients with chronic hepatitis C.Methods Nine adult renal transplant recipients of 12-month duration, infected with HCV, and with stable renal graft function were recruited All

26、 patients were administered with PEG-IFN-a 2b 50|ig/week, plus Ribovirin 400-600 mg/day HCV viral load was reexamined monthly. Consolidation therapy lasted for 3-9 months after initial remission of HCV-RNA Viral response, adverse effects and changes in hemogram, alanine aminotransferase, and serum c

27、reatinine were also monitoredResults The duration of treatment for 9 patients was 4-20 months. Sustained virologic response (SVR) occurred in 6 patients with no relapse during 6-month follow up period after the ceasation of the treatment. Two patients, with rapid virologic response, had a virologic

28、relapse after completing their 3-month consolidation therapy. One patient maintained no obvious virologic response during 8 months of treatment. Renal function was kept in normal range in all patients and no one experienced a rejection episode during or after PEG-IFNa 2b therapy. The major adverse r

29、eactions included influenza-like syndrome (fever, muscle soreness, anorexia), transient bone marrow suppression and anemia. All of the adverse reactions were transient and tolerable, and no discontinuation of PEG-IFN-a 2b therapy was required in all these patients.Conclusions For renal transplant re

30、cipients with stable renal graft function, treatment with PEG-IFN-a 2b and Ribavirin has high efficacy in the treatment of HCV and is not associated with high risk of acute rejection of renal allografts.Key words Renal transplantation； PEG-IFN-a 2b； Ribavirin； HCV第二部分腎移植術(shù)后早期間質(zhì)性肺炎的臨床病程進展規(guī)律及治療摘要目的 探討腎

31、移植術(shù)后間質(zhì)性肺炎的臨床病程規(guī)律、治療原則及影響轉(zhuǎn)歸的主要因 素。方法 回顧性分析2006年11月至2013年12月診治的30例同種異體腎移植術(shù)后早 期間質(zhì)性肺炎患者的臨床資料，對其臨床表現(xiàn)、病程進展規(guī)律、治療措施及臨床轉(zhuǎn)歸 進行分析。結(jié)果30例患者中29例于腎移植術(shù)后26月內(nèi)發(fā)病，其病程進展具有較一致的規(guī)律 性，整個病程時間平均34.97.5天，通過每周肺部CT檢查，發(fā)現(xiàn)起病到病程高峰平 均14.81.9天，病程達到高峰后一般維持7.33.6天，即會出現(xiàn)明顯的病程好轉(zhuǎn)。若 病程高峰時的肺部CT表現(xiàn)嚴重，且維持時間長而未出現(xiàn)病程好轉(zhuǎn)，則往往預(yù)后較差。 病程恢復(fù)期平均13.13.7天。治療上通過

32、對激素、抗生素、抗真菌藥物的使用進行優(yōu) 化調(diào)整，結(jié)合營養(yǎng)支持、提高免疫力以及大幅減量或停用免疫抑制劑等措施，病程高 峰期胸部CT表現(xiàn)程度為較輕及中度的23例患者均治愈出院，胸部CT表現(xiàn)較重的7 例患者中3例治愈，4例死亡。結(jié)論 腎移植術(shù)后早期間質(zhì)性肺炎具有比較規(guī)律的病程進展特點。對冃前的大多數(shù)文 獻報道的治療方案，包括甲基強的松龍的使用、抗生素的使用、抗真菌藥物的使用、 營養(yǎng)支持和免疫抑制劑的使用等方面進行進一步的優(yōu)化調(diào)整，在避免過度I矢療的情況 下取得了良好的治療效果。關(guān)鍵詞 腎移植；間質(zhì)性肺炎；巨細胞病毒Part II The clinical pattern and treatment

33、of interstitialpneumonia in early renal allograft recipientsAbstractObjective To investigate the clinical pattern, therapeutic principle and influencing factors of interstitial pneumonia in renal allograft recipients.Methods The general information, clinical manifestation, treatment and outcomes of

34、30 recipients with interstitial pneumonia after renal transplantation from Nov, 2006 to Dec, 2013 were analyzed retrospectively.Results 29 of 30 patients developed interstitial pneumonia between 2 to 6 months posttransplant, showing a more consistent regularity in progression. The total course of th

35、epneumonia lasted for 34.9175 days on average. The mean duration between the onset to the fastigium of pneumonitis was approximately 14.81.9 days The mean duration of the fastigium lasted for 7.33.6 days, after that the patients usually started to recover. Long terms of the fastigium usually indicat

36、ed poor outcomes. The mean duration of the recovery period was 13.1 3.7 days. After adjusted administration of methylprednisolone, antibiotics, antifungal agents, nutritional support as well as immunosuppressive drugs, 23 patients with the chest CT scans expressed as mild and moderate were cured and

37、 discharged. However, 4 of the 7 patients with the chest CT scans expressed as severe were died.Conclusions The progression of interstitial pneumonia after renal transplantation is characterized by a more consistent regularity. After adjusted administration of methylprednisolone, antibiotics, antifu

38、ngal agents, nutritional support as well as immunosuppressive drugs, renal allograft recipients with interstitial pneumonia could obtain a good therapeutic effect without over-treatment.Key words renal allograft； interstitial pneumonia； CMV第三部分即復(fù)寧和ATG-F體外淋巴細胞殺傷效價的比較摘要S的 探討和比較相同濃度下即復(fù)宇和ATG-F殺傷淋巴細胞的效價。

39、方法將相同濃度的即復(fù)寧和ATG-F倍比稀釋，對正常受試者外周血淋巴細胞進行淋 巴細胞毒試驗(CDC),用流式細胞儀進行相關(guān)檢測。結(jié)果1.體外淋巴毒試驗中即復(fù)寧和ATG-F對6名健康志愿者外周血淋巴細胞的殺傷 作用隨著稀釋滴度的增加逐漸下降。即復(fù)寧滴度為1:1時殺傷淋巴細胞比率最高， 54.06%-82.49% (66241035),在 1:128 時殺傷比率10%(5.592.59)。ATG-F 滴度為 1:1 時殺傷效果最強，38.06%-70.38%(59.8ill.8),在 1:64 時殺傷比率10%(6.314.80)。即復(fù)寧對外周血T淋巴細胞殺傷比率平均為51.23%, ATG-F為

40、49.84%。即復(fù)寧對 B淋巴細胞殺傷比率平均為30.45%, ATG-F則為24.31%(P=0.0002)。結(jié)論 即復(fù)寧和ATG-F均可顯著清除止常人外周血淋巴細胞。相同濃度下，即復(fù)寧的 效價大約是ATG-F的2倍。此外，即復(fù)寧比ATGF有更強的清除B細胞的作用。關(guān)鍵詞 即復(fù)寧，ATG-F,抗胸腺免疫球蛋白，補體依賴的淋巴毒Part III A comparison of the in vitro cytotoxic effects on humanlymphocytes between Thymoglobuline and ATG-FAbstractObjective To compar

41、e the in vitro cytotoxic effects of Thymoglobuline and ATG-F on human lymphocytes.Methods Thymoglobulin and ATG-F with the same concentration were sequential diluted to multiple proportions. Peripheral blood lymphocytes from normal human subjects were reacted with Thymoglobulin or ATG-F and then tes

42、ted by the method of complement-dependent cytotoxicity (CDC) with flow cytometry.Results The in vitro CDC of Thymoglobulin and ATG-F on normal human peripheral blood lymphocytes from 6 healthy volunteers gradually decreased with increasing dilution tite匸 Thymoglobulin had a highest CDC (66.2410.35%)

43、 under the dilution of 1:1, while the CDC decreased to a level less than 10% (5.592.59) at the dilution of 1:128 . Similar to Thymoglobulin, ATG-F displayed the highest CDC at the dilution of 1:1, and decreased to a level less than 10% (6.314.80) at the dilution of 1:64. The average CDC level of Thy

44、moglobulin at the dilution of 1:16 on T and B lymphocytes was 51.23% and 30.45%, respectively, while ATG-F at the same dilution have similar CDC on T cells (49.84%) and a lower CDC on B cells (24.31%, P0.05).Conclusion Both Thymoglobulin and ATG-F shows significant cytotoxic effect on normal human p

45、eripheral blood lymphocytes. The average cytotoxic effect of Thymoglobulin is approximately 2 times as that of ATG-F. In addition, Thymoglobulin is more potent than ATG-F to deplete B lymphocytesKey words Thymoglobulin; ATG-F; complement-dependent cytotoxicity第四部分長期服用五酯膠囊減少他克莫司劑量對腎移植受者他克莫司藥代動力學(xué)的影響摘要

46、目的 探討腎移植受者長期服用五酯膠囊提高他克莫司（Tac）血藥濃度的安全性和 適應(yīng)癥。方法 在Tac谷濃度相當?shù)囊浦材I功能穩(wěn)定受者中根據(jù)是否長期服用五酯膠囊分為五 酯組10例和對照組10例，比較兩組間的Tac藥代學(xué)參數(shù)，并比較五酯膠囊對不同 CYP3A5基因型受者服用Tac劑量的影響。結(jié)果 五酯組服用五酯膠囊平均31月，Tac平均谷濃度6.3g/L；對照組Tac平均谷 濃度5.9gg/Lo五酯組Tac的平均峰濃度和曲線下面積均略高于對照組，達峰時間稍 延遲，但總體尊豹無統(tǒng)計鬟聲義。CYP3A5p*3 鄭耳二組都（占60%,而 五酯組受者的平均Tac劑量比對照組下降約36%（p0.05). Bo

47、th the peak concentration of Tac and AUCo-i2h of Tac were slightly higher in WZ group than that in the control group, but the difference didnt show statistic significance. The frequency of CYP3A5 *l/*3 genotype is 60% in both group, while the average dose of Tac reduced by 36% in WZ group than in th

48、e control groupmgekg-led-l, 0.067 mgekg-1 #d-1 ,P0.01). In WZ group, the average dose of Tac was even lower in carriers of *1/*1 genotype (0.036 mgekg-led-l) than that in carriers of *l/*3 genotype, which close to the lowest dose requirement in carriers of *3/*3 genotype from the control group (0.03

49、4 mgekg-led-l).Conclusions In kidney transplant patients with CYP3A5 *1 genotype, a long-term application of WZ to reduce the required tacrolimus dose is a generally safe way without significant changes in regular pharmacokinetics of tacrolimus. For patients with genotye of CYP3A5 * 1/* 1, WZ is par

50、ticularly suitable.Key words Wuzhi capsule； Tacrolimus； renal transplant； pharmacokineticszhi ku quan 20150721第一部分 聚乙二醇干擾素a-2b聯(lián)合利巴韋林治療腎移植術(shù)后丙型肝炎的療效及安全性引言丙型病毒性肝炎是引起腎移植術(shù)后肝功能損害的主要原因之一，也成為影響腎移 植術(shù)后患者病死率和移植物存活的獨立危險因素山。腎移植術(shù)后合并丙型肝炎病毒 （HCV）感染的治療目前仍存在很大爭議。傳統(tǒng)的以普通a干擾素為基礎(chǔ)的治療方案被 認為有較高的導(dǎo)致移植物急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險。文獻報道提示，干擾素治療所致

51、急性 排斥發(fā)生率與干擾素的類型、劑量、療程以及患者免疫學(xué)狀態(tài)和移植腎功能情況密切 相關(guān)。因此，對于腎移植術(shù)后1年以上且移植腎功能穩(wěn)定的丙肝患者，采用較小劑量 的新型聚乙二醇化干擾素a 2b （PEG-IFN-a 2b）并適當縮短療程可能有助于避免急性 勰擁參輛用上弊曾治f J気植術(shù)ft）勺除）T2 的患者9例，觀察資料與方法1.1臨床資料收集2009年1月至2013年5月在我院隨訪的9例合并HCV感染的腎移植受者 （腎移植術(shù)后12-232刀）。男性8例，女性1例，年齡31-55歲；其中親屬腎移植3 例，尸體腎移植6例；初次腎移植術(shù)后6例，二次移植術(shù)后3例。1例同時合并乙型 肝炎病毒（HBV）感

52、染，經(jīng)博路定維持治療，HBVDNA無復(fù)制。腎移植術(shù)后采用的 免疫抑制方案為：FK506+MMF+Pred（7 例），Rapa+MMF+Pred（1 例），Rapa+CsA+Pred （1例）。9例患者治療前HCV-RNA均為陽性，其中6人基因型為1型，2人為2型， 1人為3型。治療前9人移植腎功能穩(wěn)定，肌酹為83.719.5gmol/lo 12納入標準（1）親屬活體或尸體腎移植受者，年齡為1860歲，既往無干擾素治療史；（2）腎移植術(shù)后1年以上，最近1年內(nèi)未發(fā)生臨床或病理證實的急性排斥反應(yīng)，血 肌酹穩(wěn)定在正常范圍（120pmol/L）；HCV-RNA檢測持續(xù)陽性，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和(或

53、)谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)超 過正常值的1.5倍和(或)膽紅素升高，和(或)同時口服三種或以上護肝藥物，轉(zhuǎn)氨 酶仍異常者；如合并乙型肝炎病毒(HBV)感染，需HBVDNA持續(xù)陰性(5xlO2拷貝/ L)；無明顯心、腦血管疾病史；(6)無家族性精神疾病史；(7)非妊娠或哺乳期婦女；(8)無甲狀腺疾病和自身免疫性肝病；無繼發(fā)人類免疫缺陷病毒和結(jié)核桿菌等重疊感染等。1.3治療方案PEGINFa2b(佩樂能)50pig,皮下注射,每周1次；利巴韋林200 mg, 口服，每天2-3次；治療開始費為疫抑制及社無需(字后根害內(nèi)輒嗨+佛星電調(diào)整MMF用量；治療開始后每月檢測HCVRNA,在治療13月后，如HCVR

54、NA轉(zhuǎn)陰，則繼續(xù)鞏固治療36個月；HCV-RNA未轉(zhuǎn)陰，但滴度下降2個對數(shù)級，則繼續(xù)治療68個月；HCV-RNA未轉(zhuǎn)陰，滴度下降2個對數(shù)級，則繼續(xù)治療最長6個月。治療開始的第1個月住院觀察，每周檢測血常規(guī)、肝腎功能2次，Z后每月復(fù)查 血常規(guī)、肝腎功能1次。密切觀測治療過程中患者出現(xiàn)的各種不適及臨床癥狀。14療效評價快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)：治療1月，血清HCV-RNA定量檢測小于最低檢岀限；(2)早期應(yīng)答(EVR)：治療3月，血清ALT正常，血清H CV-RNA定量檢測小于最低 檢出限，或降低2個對數(shù)級(Log)以上；(3)治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR)：治療 結(jié)束時HCV-RNA定量檢測小

55、于最低檢出限；(4)完全應(yīng)答(SVR)：治療結(jié)束至隨訪 6月時血清ALT正常，血清HCV-RNA定量檢測陰性；（5）無應(yīng)答（NR）：從未獲得EVR、ETVR及SVR者。（6）復(fù)發(fā)：指治療結(jié)束時HCV-RNA定量檢測小于最低檢出限，但停藥后HCVRNA又 變?yōu)殛栃?；?）治療中反彈：治療期間曾有HCVRNA載量減低或轉(zhuǎn)陰，但尚未停藥即出現(xiàn) HCV-RNA載量上升或陽轉(zhuǎn)。2結(jié)果2.1病毒學(xué)應(yīng)答如表1及2所示，佩樂能聯(lián)合利巴韋林治療3月內(nèi)共有7例HCV-RNA轉(zhuǎn)為陰性，獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答，其中4例于1月內(nèi)獲得快速病毒學(xué)應(yīng)答，另3例分別于2月（1例）及3月（2例）時血清HCV-RNA定量檢測開始小于最

56、低檢出 限。上述7例治療反應(yīng)敏感的患者最終5例獲得完全應(yīng)答，其中2例在HCVRNA 轉(zhuǎn)陰后繼續(xù)鞏固3月后停藥，另3例在HCV-RNA轉(zhuǎn)陰后繼續(xù)鞏固6月后停藥，停藥 后隨訪6月均無復(fù)發(fā)。2例未獲得SVR的病例均在鞏固治療3月后停藥1-3月內(nèi)復(fù)發(fā)， 出現(xiàn)HCV-RNA載量再次升高，其中1例（病例2）在復(fù)發(fā)后恢復(fù)治療6月無效，另 1例（病例7）在復(fù)發(fā)后恢復(fù)治療再次獲得EVR,鞏固治療6月后停藥無復(fù)發(fā)。除上 述7例治療反應(yīng)皺感的患者外，1例患者（病例8, HCV基因型為3型）經(jīng)佩樂能聯(lián)合利巴韋林治療9月才出現(xiàn)HCV-RNA轉(zhuǎn)陰，第10月又出現(xiàn)輕度反彈（HCV-RNA 1.86X104拷貝/ml），第1

57、1月再次轉(zhuǎn)陰，之后繼續(xù)鞏固治療9月停藥，迄 今隨訪21月無復(fù)發(fā)。另1例患者（病例3）治療3月后HCV-RNA載量僅下降1個數(shù) 量級，繼續(xù)治療至8月仍無明顯下降遂停藥?？傊?，9例患者共有6例獲得SVR, 2例在終止治療后復(fù)發(fā)，1例對治療無應(yīng)答。 獲得SVR患者中4例為基因1型，1例為基因2型，1例為基因3型；治療終止后復(fù) 發(fā)患者中1例為基因1型，1例為基因2型；無應(yīng)答患者為基因1型（表2）。表1.入組患者抗病毒療程以及治療中HCV-RNA載量變化索程 擾療月 病例號HCV-RNA轉(zhuǎn)陰后HCV-RNA 載量（拷貝/ml）蠶醴舖冋唄（月）間（月）治療前 治療1 治療3 治療結(jié)6個月內(nèi)月月束18281

58、61.14X107000023620132.8xl070002.52xl07*3388NoNo1.36xl061.21X1051.36xl061.49xl052.44 xlO64315231.25xl066.8x100005247167.37xl0400006129362.82xl066.33xl060007326336.26x1075.18xl05002.46x105#812209111.26xl075.02x1062.1X1060092324133.77xl070000*病例2停藥1月后復(fù)查HCV-RNA載量再次升高；病例7停藥3月后復(fù)查HCV-RNA載量再次 升高，在復(fù)發(fā)后恢復(fù)治療再次獲

59、得EVR,鞏固治療6月后停藥無復(fù)發(fā)。表2.入組患者基因型及病毒學(xué)應(yīng)答情況病人 編號基因型快速 應(yīng)答期答 早應(yīng)治療結(jié)完全應(yīng)復(fù)發(fā)反彈無應(yīng)答朿應(yīng)答答1122731741V51V61771V783V927772.2治療中移植腎功能和肝功能變化將佩樂能聯(lián)合利巴韋林治療過程屮每月檢測的血清肌酹值做成曲線圖（圖1）。可 見9例患者血清肌酹水平均在正常范圍內(nèi)波動，維持在120屮nol/1以下（圖1）。雖然 佩樂能注射后常見血肌酹一過性輕度上升，但無需特殊處理多自行恢復(fù)至原來水平。編號為8號的患者在治療過程中岀現(xiàn)血肌軒較慕線水平升高20umol/l左右，行移植腎 穿刺活檢，病理見腎組織間質(zhì)內(nèi)未見淋巴細胞浸潤，未

60、見腎腎小管上皮炎等急性細胞 性排斥反應(yīng)組織學(xué)表現(xiàn)。R C4d免疫酶組織化學(xué)染色呈陰性（圖2）。故未對其進行 特殊處理，血肌酹1周后逐漸降至正常水平。治療中無一例證實發(fā)生急性排斥反應(yīng)。9例患者中僅1例患者ALT波動較大，需加服多種護肝藥物輔助控制，其余患者ALT 均在正常范圍內(nèi)波動。圖1 佩樂能聯(lián)合利巴韋林治療強程咿猶W肌酊變化(mourn)右畐2.3治療中不良反應(yīng)本組9例病例在佩樂能聯(lián)合利巴韋林治療過程中，主要不良反應(yīng)為流感樣癥候群。 包括發(fā)熱（67%）、肌肉酸痛（44%）、食欲不振（33%）等。其屮發(fā)熱常為首次注射 時出現(xiàn)，多為低熱，一般無需藥物治療可自行緩解。僅有1例患者注射后出現(xiàn)高熱，