年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療

1、年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療摘要：子宮內(nèi)膜癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，且呈全 球性年輕化趨勢(shì)，因此對(duì)于年輕女性選擇保留生育功能的治療 顯得尤為重要，但同時(shí)也必須面對(duì)病情進(jìn)展、耐藥、腫瘤復(fù) 發(fā)，甚至死亡等風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，如何為年輕女性選擇最佳的治 療方案，進(jìn)行了一系列研究。本文就年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留 生育功能的治療作一綜述。關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜癌；年輕女性；保留生育功能Research Progress on Fertility-preservingTreatment for Young Women with Endometrial CarcinomaXU Ya-hui(Tianjin J

2、inghai Hospital, Tianjin 301600,China)orAbstract : Endometrial carcinoma is one of the most common gynecologic malignant tumors , and presents a trend of younger in a global scope , it is particularly important for young women to choose the fertility-preserving treatment. but also have to face the ?

3、 disease progression , resistance , recurrence ,第1頁(yè)共10頁(yè) death. In recent years , how to choose the best treatment for young women , a series of studies have been carried out.The treatment on fertilitypreservation for young women with Endometrial carcinoma is reviewed.Key words : Endometrial carcinom

4、a ; Young women ; Fertility-preserving treatment子宮內(nèi)膜癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，多見(jiàn)于圍絕經(jīng) 期及絕經(jīng)后婦女，但也有部分患者較年輕，且年輕患者比例不 斷增加，呈全球性年輕化趨勢(shì)，40歲以下的年輕婦女子宮內(nèi)膜癌占子宮內(nèi)膜癌發(fā)病總數(shù)的2.1%14.4%1,其中約80麻曾生育或仍有生育愿望。子宮內(nèi)膜癌的常見(jiàn)手術(shù)方式為全子宮 及雙側(cè)附件切除伴淋巴清掃，術(shù)后患者永久性失去生育功能， 加之雌激素缺乏帶來(lái)一系列更年期癥狀，給年輕患者的生活質(zhì) 量帶來(lái)了影響。因此，如何保留年輕子宮內(nèi)膜癌患者的生育功 能成為亟待解決的問(wèn)題。本文就這一問(wèn)題綜述如下。1年輕女性子

5、宮內(nèi)膜癌保留生育功能的安全性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療的理想結(jié)果是既能獲得成功的妊娠，又不會(huì)發(fā)生腫瘤所引起的不良結(jié)局2 o年輕子宮內(nèi)膜癌患者的腫瘤多處于I期且具有分化程度較高（G1G2）、極少發(fā)生肌層浸潤(rùn)的特點(diǎn)，預(yù)后較好；止匕外，第2頁(yè)共10頁(yè)這些患者發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移和輸卵管轉(zhuǎn)移的可能性較低，發(fā)生率分 別為5噴口 1.49%,這些特點(diǎn)都從一定程度上保證了保留生育功 能的可行性和安全性3 o由于子宮內(nèi)膜癌發(fā)展緩慢，在診治 過(guò)程中又強(qiáng)調(diào)子宮內(nèi)膜活檢的監(jiān)測(cè)，對(duì)孕激素治療反應(yīng)不好的 頑固病例，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)手術(shù)切除子宮，不會(huì)影響預(yù)后 2 o Kim等4報(bào)道16例放置左怏諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器聯(lián)合口 服醋酸甲

6、羥孕酮(medroxyprogesterone acetate , MPA 的 Ia期子宮內(nèi)膜癌年輕患者，隨訪 1650個(gè)月，總的完全緩解 率高達(dá)87.5% (14/16),無(wú)一例由現(xiàn)病情進(jìn)展。李春梅等5報(bào)道8例早期子宮內(nèi)膜癌患者行宮腔鏡電切聯(lián)合孕激素治療， 隨訪1177個(gè)月，6例患者在術(shù)后36個(gè)月獲得完全緩解， 1例患者在術(shù)后5個(gè)月發(fā)現(xiàn)局部腫瘤復(fù)發(fā)，隨后進(jìn)行子宮加雙 側(cè)附件切除；4例患者在治療結(jié)束后自然受孕，其中 3例健康 分娩；隨訪期間8例患者均無(wú)瘤存活。近期的一項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)的 證據(jù)表明6,保留生育功能治療的總體緩解率達(dá)76.2%,復(fù)發(fā)率為40.6%,活產(chǎn)率為28%由此可見(jiàn)，保留生育功能的治

7、 療是可行的。2年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的適應(yīng)證與禁忌證 子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療存在病情進(jìn)展、耐藥、 腫瘤復(fù)發(fā)，甚至死亡等風(fēng)險(xiǎn)，所以應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證與禁忌證 并充分病情告知。第3頁(yè)共10頁(yè)一般認(rèn)為同時(shí)滿(mǎn)足下列條件者才可進(jìn)行保留生育功能的治 療：年齡40歲，有強(qiáng)烈、迫切的生育要求；臨床期別早（Ia期），MRI顯示無(wú)肌層浸潤(rùn)和宮頸受累的證據(jù)；組織學(xué) 類(lèi)型為子宮內(nèi)膜樣腺癌；腫瘤分化程度為高中分化；免疫 組化染色確定雌孕激素受體陽(yáng)性 7;無(wú)腫瘤子宮外轉(zhuǎn)移； 無(wú)相關(guān)藥物和器具應(yīng)用禁忌；患者依從性好、便于隨訪； 自愿選擇保留生育功能的治療并簽署知情同意書(shū)。對(duì)于具有下列高危因素者，不宜進(jìn)行保留

8、生育功能的治 療：非內(nèi)膜樣腺癌，包括漿液性腺癌、透明細(xì)胞癌和癌肉 瘤，以及混合細(xì)胞腺癌和未分化癌；腫瘤分化程度為低分 化；免疫組化染色提示孕激素受體陰性； MRI顯示病變侵 犯肌層或?qū)m頸；合并子宮內(nèi)膜結(jié)核或嚴(yán)重子宮畸形；合并 孕激素類(lèi)藥物應(yīng)用禁忌，如：嚴(yán)重的肝腎疾病、凝血功能障 礙、既往有血栓形成、血栓栓塞史、合并其他嚴(yán)重惡性腫瘤或 腦膜瘤；合并卵巢轉(zhuǎn)移；依從性差，無(wú)法按時(shí)復(fù)診。3治療由于子宮內(nèi)膜癌常較早由現(xiàn)臨床癥狀，診斷時(shí)多為早期， 預(yù)后較好，并且對(duì)于激素治療有效，所以對(duì)于年輕女性子宮內(nèi) 膜癌的治療目的不僅是減少?gòu)?fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存時(shí)間，而且還應(yīng)在 保證預(yù)后的基礎(chǔ)上酌情保留其生育功能。年輕的子宮內(nèi)

9、膜癌多 為I型（雌激素依賴(lài)型），往往是在子宮內(nèi)膜增生過(guò)長(zhǎng)或非典第4頁(yè)共10頁(yè) 型增生的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，由于子宮內(nèi)膜不典型增生及子宮內(nèi) 膜癌的發(fā)生與持續(xù)無(wú)對(duì)抗的雌激素作用有關(guān)，所以部分多囊卵 巢綜合征及不孕婦女易患此病，這部分患者多希望保留生育功 能。子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療方式主要是激素療法。孕激素 孕激素是目前治療子宮內(nèi)膜癌的主要藥物， 其作用機(jī)制是降低雌激素受體表達(dá)以及通過(guò)細(xì)胞內(nèi)酶系統(tǒng)拮抗 雌激素的作用，并通過(guò)對(duì)性激素結(jié)合蛋白及生長(zhǎng)因子產(chǎn)生影 響，直接干擾癌細(xì)胞代謝8。常用MPA MA （醋酸甲地孕 酮），但對(duì)于用藥劑量和持續(xù)用藥時(shí)間，由于目前缺少高質(zhì)量 研究證據(jù)，尚缺少統(tǒng)一的給藥方案

10、。有文獻(xiàn) 9報(bào)道，MPA臺(tái) 療劑量為100800mg/d 口服，治療時(shí)間為 414個(gè)月，也有 文章7顯示MPM 200500mg/d 口服，孕激素的用藥劑量并 非越大越好，美國(guó) GOG勺研究指由MPAO服1000mg/d與 200mg/d相比，有效率并沒(méi)有提高。Shirali 等10對(duì)16例接受MPA（160mg/d）治療的年輕要求生育的子宮內(nèi)膜癌患者， 10例（62.5%）對(duì)治療有反應(yīng)，6例（37.5%）對(duì)治療無(wú)反應(yīng)， 4例（25%）患者成功分娩后行全子宮切除術(shù)。MA劑量為160320 mg/d 口服，Eftekhar等11研究應(yīng)用 MA治療21例 Ia期高分化子宮內(nèi)膜癌，初始劑量160 m

11、g/d，連用3個(gè)月。治療過(guò)程中，所有患者每個(gè)月行宮腔鏡檢查、子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué) 檢查及超聲檢查。診斷性刮宮病理正?？芍委?個(gè)月；病理仍第5頁(yè)共10頁(yè)為異常，劑量增加至 320 mg/d ,連用3個(gè)月再次診刮，若異 常建議手術(shù)治療，正常繼續(xù)治療3個(gè)月。結(jié)果顯示18例(85.71%)治療有效，13例320 mg/d治療有效，5例妊娠，3 例復(fù)發(fā)，認(rèn)為對(duì)于保守治療無(wú)效患者提高M(jìn)A劑量至320 mg/d可能有效，并無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。止匕外，第四代孕激素地諾孕素，具有高效的腫瘤抑制效 應(yīng)，尤其對(duì)于 MP闕藥細(xì)胞，地諾孕素同樣表現(xiàn)由抑制效應(yīng) 12,具有良好的應(yīng)用前景。其他藥物對(duì)于使用孕激素后無(wú)反應(yīng)的患者，可在排

12、 除疾病進(jìn)展后短期聯(lián)合使用他莫西芬或促性腺激素釋放激素激 動(dòng)劑(GnRHa如達(dá)菲林、抑那通、諾蘭德。他莫西芬是選擇 性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，聯(lián)合孕激素治療克服了單獨(dú)持續(xù)使用孕 激素治療子宮內(nèi)膜癌造成的患者子宮內(nèi)膜孕激素受體敏感性下 調(diào)。GnRHaffi過(guò)降低外周GnRH我體的敏感性抑制性腺軸抑制 雌激素分泌，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用13 o他莫西芬用量為20 mg/d ,抑那通為3.75 mg/月。宮腔鏡電切聯(lián)合孕激素對(duì)于子宮內(nèi)膜癌病灶孤立的患者，可先用宮腔鏡局部切除病變組織和病灶下肌層，術(shù)后再 用孕激素治療。Mazzon等14報(bào)道6例有保守治療指征的年 輕子宮內(nèi)膜癌患者，行宮腔鏡下病灶切除

13、術(shù)，術(shù)后第 5d開(kāi)始 服用MA 160 mg/d并持續(xù)6個(gè)月，患者均無(wú)復(fù)發(fā)，4例患者成第6頁(yè)共10頁(yè) 功懷孕并分娩。此種手術(shù)需保證切緣陰性，而且子宮組織切除 不宜過(guò)多，否則會(huì)導(dǎo)致宮腔形態(tài)嚴(yán)重改變，影響術(shù)后妊娠。左怏諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（曼月樂(lè)） 近年來(lái)有使用 曼月樂(lè)治療子宮內(nèi)膜癌的報(bào)道，植入曼月樂(lè)后可每36個(gè)月復(fù)查一次，每次行內(nèi)膜活檢，如無(wú)疾病進(jìn)展，總使用時(shí)間為1年。李瑜等15對(duì)經(jīng)組織病理學(xué)確診為子宮內(nèi)膜增殖性病變及 早期子宮內(nèi)膜癌的15例患者放置曼月樂(lè)，放置后每 3個(gè)月1 次行子宮內(nèi)膜組織病理檢查，39個(gè)月后所有病變內(nèi)膜均轉(zhuǎn)化呈分泌期子宮內(nèi)膜或子宮內(nèi)膜間質(zhì)呈蛻膜樣變。但有學(xué)者發(fā) 現(xiàn)含孕酮IUD

14、沒(méi)能阻止子宮內(nèi)膜不典型增生發(fā)展為子宮內(nèi)膜 癌，所以能否單獨(dú)使用含孕酮IUD仍有爭(zhēng)議。韓國(guó)學(xué)者對(duì) 5例患者行聯(lián)合 MPA 500 mg/d 口服及含孕酮IUD治療，4例完全 緩解，1例部分緩解7 , Kim等4亦有聯(lián)合治療的報(bào)道。4年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的風(fēng)險(xiǎn)與手術(shù)病理分期的準(zhǔn)確性相比較，影像學(xué)檢查與活檢 病理資料不如前者準(zhǔn)確性高，Meta分析顯示16,內(nèi)膜活檢檢由子宮內(nèi)膜癌的敏感度約為90%所以對(duì)于子宮內(nèi)膜癌患者的臨床分期可能存在低估的風(fēng)險(xiǎn)，而導(dǎo)致患者延誤病情，失去 治療良機(jī)。雖然保守治療的方法很多，但并不是每個(gè)患者都能通 過(guò)治療使病情得到有效的控制，少數(shù)患者會(huì)由現(xiàn)耐藥、病情進(jìn)第7頁(yè)共

15、10頁(yè) 展、腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，使后續(xù)治療難度加大，甚至失去治療機(jī) 會(huì)。雖然保守治療成功，但因其他原因難以自然受孕或助 孕失敗或妊娠流產(chǎn)。所以，治療前必須向患者充分說(shuō)明保守治 療的利弊風(fēng)險(xiǎn)。5年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療期間的隨訪對(duì)于保留生育功能的子宮內(nèi)膜癌患者，必須進(jìn)行長(zhǎng)期密切 的隨診，不僅要密切監(jiān)測(cè)子宮病灶的局部復(fù)發(fā)，而且還應(yīng)密切 監(jiān)測(cè)同時(shí)存在的卵巢腫瘤。每3個(gè)月復(fù)查一次陰道超聲，每36個(gè)月行子宮內(nèi)膜活檢及宮頸涂片，在活檢陰性后可再鞏 固治療3個(gè)月，若治療6個(gè)月，病理學(xué)仍無(wú)明顯改善，則應(yīng)再 進(jìn)行全面評(píng)估，考慮放棄保留生育功能的治療，改行手術(shù)治 療，以減少遠(yuǎn)期的發(fā)病率和死亡率。子宮內(nèi)膜活檢以

16、宮腔鏡檢 查為宜，目前的證據(jù)顯示，子宮內(nèi)膜癌患者接受宮腔鏡檢查 后，發(fā)生腹水癌細(xì)胞陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)增加，而宮腔鏡有助于判 斷子宮內(nèi)膜病灶的范圍17 o Cicinelli等18將140例經(jīng)手術(shù)分期的子宮內(nèi)膜癌患者按是否行宮腔鏡檢查分為兩組，平均 隨訪62個(gè)月，發(fā)現(xiàn)宮腔鏡檢查并不增加子宮內(nèi)膜癌患者腫瘤 細(xì)胞腹腔播散及盆腔復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，也不影響患者的總體生存 率、盆腔復(fù)發(fā)率及無(wú)病生存率。止匕外，隨訪期間還應(yīng)常規(guī)進(jìn)行 盆腔核磁檢查，一般每 6個(gè)月1年復(fù)查一次19 o第8頁(yè)共10頁(yè)6年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療后的生育問(wèn)題妊娠是保留生育功能的最終目的，但由于這些患者通常伴有影響生育功能的其他因素，如多囊卵巢綜合征等導(dǎo)致排卵功 能障礙的疾病，所以治療成功后的妊娠率很難確定。鑒于子宮 內(nèi)膜癌保守治療后存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因此，宜及早妊娠。對(duì)于 無(wú)不孕史的患者可在治療結(jié)束后嘗試自然妊娠，3個(gè)月后若無(wú)法自然受孕，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行夫婦雙方生育力的評(píng)估，選擇相應(yīng)的 輔助生殖技術(shù)；對(duì)于有不孕史的患者可在治療結(jié)束后直接接受 促排卵治療或輔助生殖技術(shù)，目前沒(méi)有證據(jù)表明輔助生殖技術(shù)會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。毛愉燕等20報(bào)道3例子宮內(nèi)膜癌保守治療成功獲得妊娠，并且首次生育后隨訪時(shí)間均已超過(guò)5年，未行根治性手術(shù)。7年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能完成生育后的治療由于