氨基轉(zhuǎn)移酶檢測(cè)臨床意義和評(píng)價(jià)注意點(diǎn)

1、上海南京軍區(qū)臨床肝病研究中心陳成偉一、ALT/AST及其活性影響因素氨基轉(zhuǎn)移酶(aminotransferase)為細(xì)胞內(nèi)非特異性功能酶，用于肝臟生化試驗(yàn)主要是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 ALT和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST。ALT/AST不是反映肝功能指標(biāo)，是反映肝損傷指標(biāo)。應(yīng)注意其水平與肝損傷的嚴(yán)重程度常不相關(guān)，骨骼肌、心臟、腎臟等組織器官病變也可致血清ALT/AST升tWj o ( HYPERLINK /cder/ /cder/ liverfox/presentations2008.htm )ALT和AST在人體分布ALT主要分布于肝、腎、骨骼肌、心肌等組織，AST主要分布于心肌、肝、骨骼肌和腎臟

2、、 紅細(xì)胞、大腦和小腸。 肝內(nèi)的ALT濃度最高，AST濃度也很高，因肌肉的總質(zhì)量遠(yuǎn)高于肝臟 ，肌 肉的酶含量最多。正常情況下血清 ALT和AST均很低，可能部分來自肝臟和肌肉及其他組織。ALT主要存在于胞漿中，AST有兩種免疫學(xué)反應(yīng)明顯不同的異構(gòu)體，為線粒體 AST (ASTm ),約 占細(xì)胞內(nèi)AST總量的80%和胞漿組分者稱上清液AST (ASTs),約占細(xì)胞內(nèi)AST總量的20%。血清ALT活性的半壽期為 4710小時(shí)，血清 AST活性的半壽期為175小時(shí)(ASTm半壽期約87小時(shí))。ALT半壽期長(zhǎng)又主要存在于胞漿，肝細(xì)胞損傷時(shí)滲漏更快，因此ALT反映肝損傷的靈敏度較 AST為高。ALT和A

3、ST并不經(jīng)尿液排泄，而主要經(jīng)由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除。由于肝內(nèi)AST和ALT的活性分別是血清內(nèi)活性的7 000和3 000倍2,因此在肝細(xì)胞膜通透性增大時(shí)，即使無壞死，細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶也由于巨大濃度梯度而滲溢入血中，因此血清轉(zhuǎn)氨酶是肝細(xì)胞損害的敏感指標(biāo)。(Clinical Chemistry, 2000: 2027-2049 )血清ALT和AST活性的影響因素 性別、年齡、種族、運(yùn)動(dòng)、測(cè)定時(shí)間、體重指數(shù)(BMI )、血液標(biāo)本保存方法和 溶血等都是影響ALT和AST活性的主要因素。二、ALT和AST水平升高的臨床意義升高機(jī)制：肝細(xì)胞破壞/氨基轉(zhuǎn)移酶滲漏除，某種原因引起酶合成增多，如 NASH小鼠模型ALT

4、升高主要是ALT mRNA轉(zhuǎn)錄和表達(dá)增多，肝細(xì)胞并沒有明顯凋亡和壞死。應(yīng)特別注意結(jié)合 TBILI、DBILI、IBILI、A、G、ALP、GGT、CK等指標(biāo)、臨床表現(xiàn)、相關(guān)病因?qū)W指標(biāo)及影像檢查等進(jìn)行綜合分析，判斷來源及其損傷特點(diǎn)，避免將肝外組織器官病變誤認(rèn)為肝損傷。結(jié)合其他生化指標(biāo)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清ALT/AST 變化有助于判斷病情是否加重。ALT/AST 正常并不能除外肝組織學(xué)的顯著肝病， ALT/AST 水平較高未必表示肝損傷嚴(yán)重。 單純ALT/AST 升高W 810 ULN ,多不具病因?qū)W特性。ALT/AST 在CHB、CHC、NAFH等肝病波動(dòng)常較大，在自身免疫性肝病時(shí)波動(dòng)多較小。肝病多 A

5、LT 高于 AST ， AST 高于 ALT 主要見于酒精 性肝病（尤其是酒精性肝炎） 、進(jìn)展性肝纖維化、肝硬化、 Reye 綜合征、心肌梗死、肌肉損傷等。ALT/AST 升高的病因1.急性病毒性肝炎ALT/AST均顯著升高，可達(dá)ULN的2050倍甚更高，以ALT升高更明顯。2慢性病毒T肝炎 ALT/AST可正常、輕度升高或明顯升高。若 AST/ALT 1,提示進(jìn)入活動(dòng) 期，肝細(xì)胞損傷較重。.DILI ALT/AST可正常、輕度升高或明顯升高。肝細(xì)胞損傷型：ALT A 3 ULN且（ALT/ULN ）/ （ALP/ULN ） A5;膽汁淤積型：ALP A 2 ULN 且（ALT/ULN ） /

6、 （ALP/ULN ） 3 ULN, ALP 2 ULN ,同時(shí) 2V （ALT/ULN ） / （ALP/ULN ） 5。停肝損害藥后，酶活性常在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)恢復(fù)正常.NASH 血清氨基轉(zhuǎn)移酶和 GGT 水平可有輕至中度增高（小于5 ULN ） ，通常以 ALT 增高為主。.酒精性肝病 ALT/AST多輕到中度升高，以AST升高更明顯，AST/ALT比值多在2:15:1之間， 血清AST以ASTm為主。有認(rèn)為，單純酒精性肝損傷血清 ALT很少超過150 U/L ,若ALT R 300 U/L , 多提示非單純由酒精引起。.肝硬化和原發(fā)性肝癌ALT/AST 可正常或輕度升高，重癥肝硬化常AST

7、 升高更明顯，AST/ALT甚可A 2,終末期肝硬化酶活性可降低。.膽汁淤積ALT/AST 活性一般正?；蜉p度升高，但ALP/GGT 升高較為明顯。.其他肝臟疾病自身免疫性肝病、 遺傳代謝性肝病、 膽總管結(jié)石、 Budd-Chiari 綜合征、 中毒、肝臟缺血等均可引起ALT/AST 升高。.肝外疾病心肌梗死，AST在68h始增高，1824h達(dá)高峰（可達(dá) 420 ULN ,與梗死范圍有關(guān)），45天后恢復(fù)。再次升高提示梗死范圍擴(kuò)大或發(fā)生新梗死。肌肉疾病，廣泛或嚴(yán)重骨骼肌損傷可明顯升高， 如皮肌炎、 進(jìn)行性肌萎縮、 大面積肌肉挫傷和過度體能訓(xùn)練AST/ALT 可輕度或明顯升高，常伴CK 、 LDH

8、 及醛縮酶活性增高。此外，腎梗死、肺梗死、胰梗死、小腸缺血、休克、溶血、傳染性單核細(xì)胞增多癥等可輕度增高。 腎衰時(shí)，氨基轉(zhuǎn)移酶底物磷酸吡哆醛不足， ALT/AST （尤 ALT ）催化活性下降，血清活性較低，這不同于血清中酶含量的真正下降。甲亢、甲減、腎上腺皮質(zhì)功能減退等也可引起酶異常。三 、 關(guān)于 ALT 和 AST 正常參考值及其爭(zhēng)議ALT 正常范圍 （參照值） 是根據(jù)健康人群 ALT 2SD 制定的。 測(cè)定大樣本ALT 參考范圍呈正性不對(duì)稱分布。ALT的參照值男性為 540IU/L ,女性為535IU/L。健康人群中約 2.5%血?# ALT 輕度增高，另一方面，約有5%10%的慢性乙型

9、肝炎，15%慢性丙型肝炎和非酒精性脂肪肝炎轉(zhuǎn)氨酶正常，因而，應(yīng)參照病人具體情況，應(yīng)用適當(dāng)?shù)膮⒄罩?。由于原先測(cè)定酶活力方法差異較大，可因操作方法和條件變化而影響其結(jié)果，而且不同實(shí)驗(yàn)室采用酶活力單位定義也有差異，因此，統(tǒng)一用國(guó)際單位制（ SI）表示。酶活性單位用mol/s,即每秒鐘酶反應(yīng)的底物量（ 1IU=16.67nmol/s ） 。2006 年 Keeffe 等制定的 CHB 處理流程建議， 將血清 ALT 的正常上限值（ ULN ） 定為男 30 U/L 、女 19 U/L ， 引起國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生在對(duì)CBH 抗病毒治療決策時(shí)廣泛困惑（Hepatolog, 2006,26:3037 ） 。因?yàn)橐?/p>

10、據(jù)是韓國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)公司數(shù)據(jù)，參保對(duì)象基線信息1990/1992 年健康檢查， 1922 年自我調(diào)查表的 ALT 1 次結(jié)果，以此分析 1993 年以后人群死于肝病的因素 。結(jié)果表明： AST/ALT 水平與肝病病死率相關(guān)性顯著，與最低水平（V20 IU/L ）相比，AST2029 IU/L/ALT3039 IU/L （僅指男性）時(shí)，肝病死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（ Kim HC et al. BMJ 2004,328: 9839896. ）。但原文結(jié)論為：對(duì)血清 ALT 和 AST 濃度輕微增高但仍在正常參考范圍內(nèi)的人群，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)并進(jìn)一步了解其是否有其他肝病。 因此，外推到慢乙肝抗病毒治療指毫無道理。因

11、為首先未對(duì)研究對(duì)象作區(qū)分 ，死亡相對(duì)危險(xiǎn)不會(huì)出現(xiàn)在攜帶者和CHB （除少數(shù)慢重肝） ，CHB 通常ALT 相對(duì)較高，會(huì)超過 ULN ，最大可能出現(xiàn)在肝硬化組（死于失代償并發(fā)癥或合并肝癌）。Lee指出，該研究在HBV流行區(qū)進(jìn)行，缺乏對(duì)象HBV信息，未必適用美國(guó)（Lee TH, Hepatology2008 ； 47： 880-887 ） 。其次入組前并未作健康和肝病篩查，僅 1 次基線 ALT 和 AST 檢查，部分來自于自我調(diào)查，沒能除外肝硬化代償期、酒精性肝病、 NASH 和潛在遺傳/代謝性肝??；最后，檢測(cè)質(zhì)控問題，全部419 家醫(yī)院檢測(cè)方法均未標(biāo)準(zhǔn)化。美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)評(píng)估調(diào)查（ 1999

12、2002年） ： 美國(guó)人 AST 、 ALT 升高發(fā)生率9.8% ， 其中大部分不能用易識(shí)別肝病如丙型肝炎或酒精攝入過度來解釋，很多由于NAFLD 所致。 NAFLD 與肝臟病死亡相關(guān)，也與胰島素抵抗介導(dǎo)心血管病危險(xiǎn)增加密切相關(guān)， 無病毒性肝炎或酒精攝入過度的非肥胖人群中， ALT 與冠心病的危險(xiǎn)相關(guān)。Ioannou GN, Am J Gastroenterol 2006;101:76-82. Ioannou GN, Hepatology. 2006;43:1145-1151. )不同的視角會(huì)有不同的結(jié)論， ALT 的 ULN （40 IU/L ）是 1970據(jù)手工賴氏法測(cè)定所得，為當(dāng)時(shí)人群測(cè)

13、定值第99 百分位值。 目前均已為自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)， 為校正手工法與自動(dòng)生化儀的差異，上海臨檢中心和復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院組織32家醫(yī)院進(jìn)行了 9次試驗(yàn)，將cfas （據(jù)國(guó)際臨床化學(xué)家學(xué)會(huì)要求校正品） 傳遞到 1 份新鮮人混合血清， 校準(zhǔn)各參加醫(yī)院檢驗(yàn)科的 ALT 檢測(cè)系統(tǒng) 。 對(duì)7598例和21 970例健康者行 ALT測(cè)定值調(diào)查，變異系數(shù)（CV）為17.1%20.5%,校準(zhǔn)后有良好一致性，CV降至1.42%5.97%。根據(jù)結(jié)果，建議參考范圍上限值改為6065 IU（潘柏申，.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)， 2005 20： 417420. 潘柏申：肝臟2007 ， 12： 5960.）我們并不推薦這一 “正常值”

14、 ，只強(qiáng)調(diào)不同設(shè)計(jì)和研究方法會(huì)有不同結(jié)果。事實(shí)上，國(guó)外報(bào)道的參考范圍上限值也各有不同： 如有認(rèn)為第 97.5百分位點(diǎn)女性為 34 U/L 、男性為 45 U/L（Schumann G, Clin Chim Acta 2003; 327： 69-79.）; 有據(jù) 438 180 例調(diào)查結(jié)果，認(rèn)為上限值女性可 39 U/L、 男性可 69 U/L （Bock BJ ， Am J Clin Pathol 2003;120:662-670. ） ； 以色列調(diào)查顯示，男性和女性ULN 分別為 44.9 U/L 和 31.8 U/L （Kariv R,.Liver Int, 2006,26:445-450

15、. ） 。正常值上限下調(diào)可能后果： （1 ） 擴(kuò)大很多治療對(duì)象，如年輕非激活狀態(tài)攜帶者和免疫耐受期HBsAg 陽性者（2）加速HBV 核苷類耐藥株和多重耐藥株的出現(xiàn); （ 3）增加患者心理負(fù)擔(dān)/障礙 ,也造成社會(huì)壓力 ; （5）給臨床醫(yī)師治療決策帶來困惑；（ 6）增加患者和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。醫(yī)保費(fèi)用將激增，如增加1000 萬非活動(dòng)狀態(tài)攜帶者，以每年每人 1 萬元計(jì)算，整個(gè)醫(yī)療費(fèi)用會(huì)增加1000 億人民幣，與我國(guó)的國(guó)情相悖， 將很大程度上影響我們醫(yī)療體制改革的進(jìn)程。多數(shù)專家認(rèn)為， 病變輕微和不太可能獲得持續(xù)應(yīng)答患者 （如非激活狀態(tài)攜帶者以及免疫耐受階段的 HBsAg 陽性者） 不應(yīng)接受核苷 （酸）

16、類藥物治療， 特別是上述年輕患者 （ Anna S Lok, Hepatology2007,46（1）:254265. ） 。較年輕 HBeAg 陽性患者有可能發(fā)生自發(fā)性HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，除非有證據(jù)存在進(jìn)展性肝病，暫不治療進(jìn)行觀察是合理的； 40 歲仍未出現(xiàn)自發(fā)性HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換且存在活動(dòng)性炎癥，可考慮抗病毒治療；免疫耐受期，尤較年輕的患者，一般不需要抗病毒治療；非活動(dòng)性攜帶者或HBV DNA 低復(fù)制期患者，出現(xiàn)不良臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)也較低，一般不建議抗病毒治療；對(duì)潛伏性或隱匿性HBV 感染者（ HBsAg 陰性， HBV DNA 陽性）也不建議進(jìn)行抗病毒治療，因其自然史尚不清楚，對(duì)抗病毒治療的應(yīng)答狀況也不清楚。但若經(jīng)評(píng)估認(rèn)為暫不適合抗病毒治療患者，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè) ALT 水平一旦發(fā)現(xiàn)升高應(yīng)及時(shí)就診和考慮抗病毒治療。由于 ALT 水平具有波動(dòng)性， 應(yīng)當(dāng)定期加以監(jiān)