緩控釋制劑專題知識講座

1、緩控釋制劑專題知識講座緩控釋制劑專題知識講座第1頁本章學(xué)習(xí)要求掌握緩（控）釋制劑概念和特點(diǎn)。掌握緩（控）釋制劑釋藥原理及方法。了解緩（控）釋制劑處方和制備工藝。 掌握緩（控）釋制劑處方設(shè)計(jì)和體內(nèi)外評價(jià)方法。 緩控釋制劑專題知識講座第2頁（一）緩釋制劑緩釋制劑（sustained release preparations）系指用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)連續(xù)釋放藥品以到達(dá)長期有效作用制劑。第一節(jié) 基礎(chǔ)概況一、相關(guān)概念緩控釋制劑專題知識講座第3頁釋放吸收緩控釋制劑專題知識講座第4頁控釋制劑（controlled release preparation）系指藥品能在預(yù)定時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長

2、時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)制劑。廣義地講，控釋制劑包含控制釋藥速度、部位和時(shí)間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑范圍。藥品傳遞系統(tǒng)（drug delivery system, DDS），經(jīng)過適宜制劑伎倆使藥品在必要時(shí)間內(nèi)，在適宜部位按一定速度釋放，并在較長時(shí)間內(nèi)維持有效血藥濃度，或使藥品載體抵達(dá)特定靶器官釋放藥品，以降低毒副作用、提升療效。（二）控釋制劑緩控釋制劑專題知識講座第5頁緩控釋制劑專題知識講座第6頁中國藥典定義：緩釋制劑：指在要求釋放介質(zhì)中，按要求遲緩地非恒速釋放藥品，其與對應(yīng)普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑降低二分之一或給藥頻率比普通制劑有所降低，且能增加患者順應(yīng)性制劑。控

3、釋制劑：指在要求釋放介質(zhì)中，按要求遲緩地恒速或靠近恒速釋放藥品，其與對應(yīng)普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑降低二分之一或給藥頻率比普通制劑有所降低，血藥濃度比緩釋制劑愈加平穩(wěn)，且能增加患者順應(yīng)性制劑。緩控釋制劑專題知識講座第7頁遲釋制劑（delayed release preparation）：系指在給藥后不馬上釋放藥品制劑，包含腸溶制劑、結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑等。（三）遲釋制劑緩控釋制劑專題知識講座第8頁二、緩控釋制劑特點(diǎn)1、對半衰期短或需要頻繁給藥藥品，能夠降低服藥次數(shù)，提升病人服藥順應(yīng)性。2、使血藥濃度平穩(wěn)，防止峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥品毒副作用。3、能夠發(fā)揮藥品最正確治療效果，降低用藥總劑

4、量。4、實(shí)現(xiàn)定速、定位釋藥，愈加適合疾病治療。緩控釋制劑專題知識講座第9頁三、緩控釋制劑不足1、在臨床應(yīng)用中對劑量調(diào)整靈活性降低，如碰到特殊情況，不能馬上停頓治療；2、緩控釋制劑是基于健康人群平均動(dòng)力學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)，當(dāng)藥品在病理狀態(tài)體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特征有所改變時(shí)，不能靈活調(diào)整給藥方案；3、緩控釋制劑制備成本較昂貴。緩控釋制劑專題知識講座第10頁四、普通劑型與緩、控釋制劑比較緩釋制劑是普通劑型與控釋劑型之間過渡形式，盡管緩釋制劑在普通制劑基礎(chǔ)上，藥品釋放相對延緩，釋藥時(shí)間相對延長，不過這種劑型藥品延緩釋放不穩(wěn)定，釋藥時(shí)間無嚴(yán)格控制，故與控釋藥品有本質(zhì)區(qū)分，二者有效生物利用度高低，藥效長短強(qiáng)弱，副作用多少，

5、大小皆不相同。緩控釋制劑專題知識講座第11頁緩控釋制劑專題知識講座第12頁速釋制劑緩釋制劑控釋制劑血濃時(shí)間毒性范圍治療范圍緩控釋制劑專題知識講座第13頁（1）主要目標(biāo)不一樣緩釋制劑主要是延緩釋放，而不包含使難溶藥品釋放加緊?？蒯屩苿┲饕刂漆尫潘俾?，包含使難溶藥品釋放加緊。五、緩釋制劑與控釋制劑比較（2）釋藥類型不一樣緩釋包含藥劑廣，多為不溶解骨架制劑和混雜基質(zhì)溶解或蝕解型制劑。 控釋對藥劑要求嚴(yán)格，主要為均勻基質(zhì)全分散控制溶解型制劑和膜控釋、 滲透壓控釋。緩控釋制劑專題知識講座第14頁（3）釋藥規(guī)律不一樣緩釋制劑釋藥速率不穩(wěn)定，服從一級速率方程或Higuchi方程?？蒯屩苿┽屗幩俾屎愣ǎ?/p>

6、零級動(dòng)力學(xué)方程。 （4）釋藥準(zhǔn)確度不一樣緩釋對血藥濃度和有效連續(xù)時(shí)間要求不嚴(yán)，比普通制劑稍好，為控釋制劑過渡產(chǎn)物?？蒯屢髧?yán)格控制血藥濃度和有效連續(xù)時(shí)間，屬精密給藥系統(tǒng)，血藥受給藥系統(tǒng)控制，而不受吸收過程控制。緩控釋制劑專題知識講座第15頁六、緩釋控釋制劑分類1、骨架型緩、控釋制劑：包含親水凝膠骨架片、蠟質(zhì)骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸等。2、膜控型緩、控釋制劑：包含微孔包衣片、腸溶膜控釋片、膜控小片和膜控小丸等。3、滲透泵控釋制劑。4、植入型緩、控釋制劑。5、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。6、脈沖式釋藥系統(tǒng)或自調(diào)式釋藥系統(tǒng)。緩控釋制劑專題知識講座第16頁第二節(jié) 緩（控）釋制劑釋藥原理與處方設(shè)計(jì)一、釋藥原理

7、和方法緩（控）釋制劑主要有骨架型和貯庫型兩種。藥品以分子或微晶、微粒形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑。藥品被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫型緩、控釋制劑。釋藥原理主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換。緩控釋制劑專題知識講座第17頁（一）溶出原理假設(shè)固體表面藥品濃度為飽和濃度Cs，溶液主體中藥品濃度為C，藥品從固體表面經(jīng)過邊界層擴(kuò)散進(jìn)入溶液主體，藥品溶出速度用Noyes-Whitney方程描述：式中，K溶出常數(shù)(K=D/V)；D藥品擴(kuò)散系數(shù)；擴(kuò)散層邊界厚度；V溶出介質(zhì)量；S溶出界面面積。在漏槽條件下，C0：緩控釋制劑專題知識講座第18頁依據(jù)Noyes-Whitney

8、溶出速度公式，經(jīng)過降低藥品溶解度，增大藥品粒徑，以降低藥品溶出速度到達(dá)長期有效作用，詳細(xì)方法有：1、制成溶解度小鹽或酯，如青霉素普魯卡因鹽、睪丸素丙酯。2、與高分子化合物生成難溶性鹽，如鞣酸與生物堿類藥品可形成難溶性鹽。3、控制粒子大小，藥品表面積減小，溶出速度減慢。緩控釋制劑專題知識講座第19頁（二）擴(kuò)散原理以擴(kuò)散為主緩、控制劑，藥品首先溶解成溶液后再從制劑中擴(kuò)散出來進(jìn)入體液，其釋藥受擴(kuò)散速率控制。緩控釋制劑專題知識講座第20頁藥品釋放以擴(kuò)散為主結(jié)構(gòu)有以下幾個(gè)：1、水不溶性膜材包衣 如EC包制微囊和小丸，其釋放速度符合Fick第一定律：式中，dM/dt釋放速度；A面積；D藥品擴(kuò)散系數(shù)；K藥品

9、在膜和囊芯之間分配系數(shù)；C膜內(nèi)外濃度差；L包衣層厚度。釋放過程可靠近零級過程（若A、D、K、C、L恒定）或是非零級過程（若A、D、K、C、L中有一個(gè)或多個(gè)改變） 。緩控釋制劑專題知識講座第21頁2、含水性孔道包衣膜 如MC與EC混合組成膜材，MC起致孔作用，其釋放速度： 式中，dM/dt釋放速度；A面積；D藥品擴(kuò)散系數(shù)；C膜內(nèi)外濃度差；L包衣層厚度。釋放過程可靠近零級過程（若A、D、C、L恒定）。緩控釋制劑專題知識講座第22頁3、水不溶性骨架片水不溶性骨架緩、控釋制劑中藥品釋放符合Higuchi方程：式中，Q單位面積在t時(shí)間釋放量，D擴(kuò)散系數(shù)，p骨架中孔隙率，S藥品在釋放介質(zhì)中溶解度，骨架中彎

10、曲原因，A單位體積骨架中藥品含量。緩控釋制劑專題知識講座第23頁利用擴(kuò)散原理到達(dá)緩、控釋作用方法有：（1）包衣含藥丸芯隔離層衣膜緩控釋制劑專題知識講座第24頁緩控釋制劑專題知識講座第25頁緩控釋制劑專題知識講座第26頁（2）制成微囊緩控釋制劑專題知識講座第27頁（3）制成不溶性骨架片劑緩控釋制劑專題知識講座第28頁（5）制成植入劑（6）制成藥樹脂（4）制成乳劑緩控釋制劑專題知識講座第29頁（三）溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合藥品經(jīng)過溶出、擴(kuò)散、溶蝕三種方式釋藥。1、骨架系統(tǒng)，如生物溶蝕性骨架系統(tǒng)及親水凝膠型骨架系統(tǒng)，不但藥品可從骨架中擴(kuò)散出來，而且骨架本身也處于溶蝕過程。2、經(jīng)過化學(xué)鍵將藥品與聚合物直接

11、結(jié)合，藥品經(jīng)過水解或酶反應(yīng)從聚合物中釋放出來。3、膨脹型控釋骨架。 緩控釋制劑專題知識講座第30頁（四）滲透壓原理利用滲透壓原理制成控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥品，比骨架型緩釋制劑更優(yōu)越。 1釋藥小孔 2片芯 3半透膜口服滲透泵片基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)圖緩控釋制劑專題知識講座第31頁滲透片結(jié)構(gòu)：片芯：由水溶性藥品和水溶性聚合物或其它輔料制成；半滲透膜：外面用水不溶性聚合物，如醋酸纖維素、乙基纖維素或乙烯醋酸乙烯共聚物等包衣，成為半滲透膜殼，水可滲進(jìn)此膜，但藥品不能；釋藥小孔：一端殼頂用適當(dāng)方法（如激光）開一細(xì)孔。緩控釋制劑專題知識講座第32頁（五）離子交換作用藥品游離釋放： 樹脂藥品-X-樹脂X-藥品 樹脂

12、-藥品+Y+樹脂-Y+藥品-X-和Y+為消化道中離子，交換后游離藥品從樹脂中擴(kuò)散出來。緩控釋制劑專題知識講座第33頁二、緩釋、控釋制劑設(shè)計(jì)（一）影響口服緩、控釋制劑設(shè)計(jì)原因1、理化原因（1） 劑量大小普通認(rèn)為0.51.0g單劑量是常規(guī)制劑最大劑量，一樣適合于緩、控制劑。（2） pKa、解離度和水溶性設(shè)計(jì)緩釋制劑時(shí)，對藥品溶解度要求下限已經(jīng)有文件報(bào)道為0.1mg/ml。緩控釋制劑專題知識講座第34頁（3） 分配系數(shù)當(dāng)分配系數(shù)高時(shí)，則藥品脂溶性大，水溶性小，在體內(nèi)滯留時(shí)間長；分配系數(shù)低，則透過脂質(zhì)膜較困難。（4） 穩(wěn)定性口服藥品要同時(shí)受酸、堿水解和酶降解作用。緩控釋制劑專題知識講座第35頁2、生物

13、原因（1） 生物半衰期t1/224h，不采取緩釋劑型；t1/21h，不宜制成緩釋劑型。（2） 吸收釋放速度必須比吸收速度慢。（3） 代謝在吸收前有代謝作用藥品，制成緩釋劑型，生物利用度都會(huì)降低；大多數(shù)腸壁酶系統(tǒng)對藥品代謝作用含有飽和性。緩控釋制劑專題知識講座第36頁（二）緩釋、控釋制劑設(shè)計(jì)1、藥品選擇緩、控釋制劑普通適合用于半衰期短藥品（t1/2為28h）；t1/212h藥品，普通不宜制成緩、控釋制劑。對于口服緩釋制劑，普通要求在整個(gè)消化道都有藥品吸收；含有特定吸收部位藥品，如維生素B2，制成口服緩釋制劑效果不佳。抗生素類藥品，因?yàn)槠淇咕Ч蕾囉诜鍧舛?，故普通不宜制成緩釋制劑。緩控釋制劑專題

14、知識講座第37頁溶解度極差藥品制成緩釋制劑也不一定有利。劑量很大、藥效很猛烈以及溶解吸收很差藥品、劑量需要精密調(diào)整藥品、不能在小腸下端有效吸收藥品，普通也不宜制成緩釋制劑。緩控釋制劑專題知識講座第38頁適合于制備緩控制劑藥品！抗心率失常藥、抗心絞痛藥、降壓藥、抗組胺藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗哮喘藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗?jié)兯?、鐵鹽、氯化鉀等。緩控釋制劑專題知識講座第39頁2、設(shè)計(jì)要求（1）生物利用度（bioavailability）緩、控釋制劑相對生物利用度普通應(yīng)在普遍制劑80%120%范圍內(nèi)。若藥品主要在胃和小腸吸收，宜設(shè)計(jì)成12小時(shí)口服一次；若藥品在大腸也有一定吸收，則可考慮24小時(shí)口服

15、一次。緩控釋制劑專題知識講座第40頁（2）峰濃度與谷濃度之比緩、控釋制劑峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑，也可用波動(dòng)百分?jǐn)?shù)表示。普通半衰期短、治療指數(shù)窄藥品，可設(shè)計(jì)為每12小時(shí)給藥一次；而半衰期長或治療指數(shù)寬藥品，可設(shè)計(jì)為每24小時(shí)給藥一次；若設(shè)計(jì)成零級釋放型如滲透泵，其峰谷濃度比應(yīng)顯著小于普通制劑。緩控釋制劑專題知識講座第41頁（1）骨架材料 溶蝕性骨架材料常見有動(dòng)物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂酸、單硬脂酸甘油等，可延滯水溶性藥品溶解、釋放過程。3、緩 釋、控釋制劑輔料 親水性凝膠骨架材料有甲基纖維素（MC）、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、羥丙甲基纖維素（HPMC）、聚維酮（P

16、VP）、卡波普（carbopol）、海藻酸鹽、脫乙酰殼多糖（殼聚糖，chitosan）等。緩控釋制劑專題知識講座第42頁 不溶性骨架材料有乙基纖維素（EC）、聚甲基丙烯酸酯（Eudragit RS/RL）、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。緩控釋制劑專題知識講座第43頁（2）包衣材料 不溶性高分子材料如EC等。 腸溶性高分子材料利用其在腸液中溶解特征，在適當(dāng)部位溶解。如醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）等。緩控釋制劑專題知識講座第44頁一、緩、控釋劑型釋藥類型1、骨架片（1）親水性凝膠骨架片骨架材料：羥丙甲

17、纖維素（HPMC-K4M 、HPMC-K15M）、羥乙基纖維素（HEC）、CMC-Na、海藻酸鈉等。第三節(jié) 緩、控釋劑型處方和制備工藝（一） 骨架型緩、控釋制劑緩控釋制劑專題知識講座第45頁阿米替林緩釋片（50mg/片）【處方】 阿米替林 50 mg 枸櫞酸 10 mg HPMC（K4M） 160 mg 乳糖 180 mg 硬脂酸鎂 2 mg緩控釋制劑專題知識講座第46頁親水凝膠骨架片釋藥機(jī)制：對于溶解度大藥品，其釋放機(jī)制主要表現(xiàn)為藥品在凝膠層中擴(kuò)散為主。對于溶解度小藥品，其釋放機(jī)制主要表現(xiàn)在凝膠層溶蝕過程。緩控釋制劑專題知識講座第47頁（2）蠟質(zhì)類骨架片由水不溶但可水溶蝕蠟質(zhì)材料制成，如巴西

18、棕櫚蠟、硬脂酸、氫化蓖麻油、聚乙二醇單硬脂酸酯、甘油三酯等。（3）不溶性骨架片骨架材料：乙基纖維素（EC）、聚乙烯、聚氯乙烯等。緩控釋制劑專題知識講座第48頁2、 緩、控釋顆粒（微囊）壓制片緩控釋制劑專題知識講座第49頁3、胃內(nèi)滯留片，又稱胃漂浮片實(shí)際是一個(gè)不崩解親水性凝膠骨架片，普通在胃內(nèi)滯留達(dá)5-6h。緩控釋制劑專題知識講座第50頁緩控釋制劑專題知識講座第51頁4、生物黏附片生物黏附高分子聚合物：卡波普（carbopol）、羥丙基纖維素（HPC）、CMC-Na等。緩控釋制劑專題知識講座第52頁5、骨架型小丸工藝：旋轉(zhuǎn)滾動(dòng)制丸法、擠壓-滾圓制丸法和離心-流化制丸法。緩控釋制劑專題知識講座第5

19、3頁主要適用水溶性藥品，經(jīng)過包衣膜到達(dá)緩、控釋目標(biāo)。包衣液由包衣材料、增塑劑和溶劑或分散介質(zhì)組成，依據(jù)膜性質(zhì)和需要可加入致孔劑、著色劑、抗黏劑和遮光劑等。（二） 膜控型緩、控釋制劑緩控釋制劑專題知識講座第54頁當(dāng)前市場上有兩種類型緩釋包衣水分散體： 乙基纖維素（EC），商品名為Surelease（蘇麗絲）； 聚丙烯酸樹脂，商品名為Eudragit（尤特奇）。緩控釋制劑專題知識講座第55頁緩控釋制劑專題知識講座第56頁1、微孔膜包衣片通常見胃腸道中不溶解聚合物，如醋酸纖維素、聚丙烯酸樹脂等作為包衣材料，包衣液中加入少許水溶性物質(zhì)，如PEG類、PVP、糖和鹽作致孔劑，包在普通片上即成為微孔膜包衣片

20、。甚至將藥品加在包衣膜內(nèi)既作致孔劑，又是速釋個(gè)別。緩控釋制劑專題知識講座第57頁2、 膜控釋小片將藥品與輔料按常規(guī)方法制粒，壓成小片（minitablet），其直徑約23mm，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊使用。緩控釋制劑專題知識講座第58頁3、 腸溶膜控釋片膜材料：羥丙基纖維素酞酸酯（HPMCP）、HPMCP與EC混用等。緩控釋制劑專題知識講座第59頁4、 膜控釋小丸（微丸）微丸（pellets）是指直徑為500-1500m小球狀口服劑型。由丸芯與控釋薄膜衣兩個(gè)別組成，丸芯含藥品和稀釋劑、黏合劑等輔料；包衣膜有親水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和腸溶衣。含藥丸芯隔離層衣膜緩控釋制劑專題知識講座第6

21、0頁（三） 滲透泵片“一枚忘記吃藥，竟如魔豆般長了芽。” 緩控釋制劑專題知識講座第61頁滲透泵片由藥品、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推進(jìn)劑組成。半透膜材料：醋酸纖維素（CA）、EC等。滲透壓活性物質(zhì)：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇不一樣混合物。推進(jìn)劑：聚羥甲基丙烯酸烷基酯（分子量3萬500萬） 、PVP （分子量1萬36萬）等。緩控釋制劑專題知識講座第62頁滲透泵片有單室和雙室滲透泵片緩控釋制劑專題知識講座第63頁緩控釋制劑專題知識講座第64頁（四） 植入劑按釋藥機(jī)制可分為膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動(dòng)釋放型。主要用于避孕、治療關(guān)節(jié)炎、抗腫瘤、胰島素、麻醉藥拮抗劑等。緩控釋制劑專題知識講座第65頁第四

22、節(jié) 緩(控)釋制劑體內(nèi)外評價(jià)一、體外釋放度試驗(yàn) 1、 釋放度方法儀器：溶出儀法 I（轉(zhuǎn)籃法）、 II（槳法）、III（小杯法）釋放介質(zhì)：脫氣新鮮蒸餾水、稀鹽酸（pH 1.2）、磷酸鹽緩沖液（pH 38）、難溶性藥品可加少許表面活性劑（如SLS等）介質(zhì)體積：150-1000 ml，符合漏槽條件，不少于形成藥品飽和溶液量3倍。 轉(zhuǎn)速：50150 rpm緩控釋制劑專題知識講座第66頁智能溶出儀緩控釋制劑專題知識講座第67頁釋藥全過程時(shí)間不應(yīng)低于給藥時(shí)間間隔，且累積釋放率要求到達(dá)90%以上。緩釋制劑釋藥速率曲線圖中最少選取3個(gè)取樣點(diǎn): 1. 為開始0.52h取樣時(shí)間點(diǎn)，累積釋放率約30%，用于考查藥品

23、制劑是否有突釋效應(yīng)； 2. 為中間取樣時(shí)間點(diǎn)，累積釋放率約50%，用于確定釋藥特征； 3. 最終取樣時(shí)間點(diǎn)712h ，累積釋放率80%，用于考查釋藥量是否基礎(chǔ)完全。控釋制劑釋藥速率曲線圖中最少選取5個(gè)取樣點(diǎn)。2、取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)緩控釋制劑專題知識講座第68頁二、體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度（bioavailability）是指劑型中藥品吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)速度和程度。生物等效性（bioequivalence）是指一個(gè)藥品不一樣制劑在相同試驗(yàn)條件下，給以相同劑量，其主要藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)（AUC、Tmax 、 Cmax ）沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。緩控釋制劑專題知識講座第69頁1、生物樣品分析方法基礎(chǔ)

24、要求HPLC、HPLC-MS、HPLC-MS-MS。測定方法要求：（1）特異性強(qiáng)，要求能區(qū)分原形藥品、活性代謝產(chǎn)物、內(nèi)源性物質(zhì)；（2）靈敏度高，要求檢測限最少能檢出3-5個(gè)半衰期樣品中濃度或能檢測出Cmax1/10-1/20藥品濃度；（3）精密度好，要求方法日內(nèi)、日間相對標(biāo)準(zhǔn)偏差在中和高濃度時(shí)RSD15%，在低濃度附近RSD20%；（4）準(zhǔn)確度高，要求回收率普通應(yīng)在85%-115%范圍內(nèi) ；（5）線性范圍，標(biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)覆蓋整個(gè)待測濃度范圍，不得外推。緩控釋制劑專題知識講座第70頁2、試驗(yàn)方法（1）研究對象 生物利用度和生物等效性普通在人體內(nèi)進(jìn)行，應(yīng)選擇正常、健康自愿受試者，年紀(jì)普通在18-40周

25、歲，男性，體重為標(biāo)準(zhǔn)體重10%，要求最少18-24例。（2）參比制劑 選擇我國外已上市相同劑型市場主導(dǎo)制劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。（3）試驗(yàn)制劑 測試樣品應(yīng)為中試放大樣品。緩控釋制劑專題知識講座第71頁（4）試驗(yàn)設(shè)計(jì)受試制劑，參比制劑，雙周期交叉隨機(jī)試驗(yàn)，兩個(gè)試驗(yàn)周期最少要間隔活性物10個(gè)半衰期，通常為1周或2周。（5）服藥劑量確實(shí)定在進(jìn)行生物利用度研究時(shí)，受試制劑和標(biāo)準(zhǔn)參比制劑最好為等劑量。（6）研究過程 受試者禁食過夜（10小時(shí)以上），于次日早晨空腹服用受試制劑或標(biāo)準(zhǔn)參比制劑，按要求在不一樣時(shí)間取靜脈血，測定血藥濃度。（7）藥品動(dòng)力學(xué)分析 進(jìn)行相關(guān)藥品動(dòng)力學(xué)參數(shù)求算，包含： AUC、Tmax 、

26、 Cmax 等。緩控釋制劑專題知識講座第72頁三、體內(nèi)外相關(guān)性建立體內(nèi)外相關(guān)性，指是由制劑產(chǎn)生生物學(xué)性質(zhì)或由生物學(xué)性質(zhì)衍生參數(shù)（如AUC、Tmax 、 Cmax ），與同一制劑物理化學(xué)性質(zhì)（如體外釋放行為）之間，建立了合理定量關(guān)系。緩控釋制劑專題知識講座第73頁第五節(jié) 口服定時(shí)和定位釋藥系統(tǒng)一、口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)時(shí)辰藥理學(xué)（chronopharmacology），一些疾病發(fā)作顯示出生理節(jié)奏改變?？诜〞r(shí)釋藥系統(tǒng)（oral chronopharmacologic drug delivery systems，擇時(shí)釋藥系統(tǒng)）是依據(jù)人體生物節(jié)律改變特點(diǎn)，按照生理和治療需要而定時(shí)定量釋藥一個(gè)新型給藥系統(tǒng)，

27、亦稱脈沖釋藥。按制備技術(shù)不一樣，可將口服脈沖制劑分為滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)、包衣脈沖系統(tǒng)和柱塞型定時(shí)釋藥膠囊等。緩控釋制劑專題知識講座第74頁1、滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)是利用滲透泵技術(shù)制備定時(shí)釋藥制劑。緩控釋制劑專題知識講座第75頁2、包衣脈沖系統(tǒng)（1）膜包衣技術(shù) 薄膜包衣片可采取普通片包衣技術(shù)制成，如硫酸沙丁胺醇定時(shí)釋藥系統(tǒng)。緩控釋制劑專題知識講座第76頁 膜包衣定時(shí)爆釋系統(tǒng)定時(shí)爆釋系統(tǒng)（time-controlled explosion system）是利用外層膜和膜內(nèi)崩解物質(zhì)控制水進(jìn)入膜，使崩解物質(zhì)崩解而脹破膜時(shí)間來控制藥品釋放時(shí)間。緩控釋制劑專題知識講座第77頁體外釋放百分?jǐn)?shù)

28、體內(nèi)血藥濃度時(shí)滯緩控釋制劑專題知識講座第78頁（2） 壓制包衣技術(shù)壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為半滲透型、溶蝕型和膨脹型。半滲透型脈沖制劑包衣材料主要是蠟類加致孔劑。溶蝕型脈沖制劑常見材料為低黏度羥丙基纖維素，如HPMC E-5、HPMC E-3、HPMC E-50等。膨脹型脈沖壓制包衣片選取材料是有高黏度HPMC、羥乙基纖維素HEC等。緩控釋制劑專題知識講座第79頁3、柱塞型定時(shí)釋藥膠囊栓塞型定時(shí)釋藥膠囊主要由以下幾個(gè)別組成：水不溶性膠囊殼體，藥品儲(chǔ)庫，定時(shí)塞，水溶性膠囊帽。柱塞有膨脹型、溶蝕型和酶可降解型等。當(dāng)定時(shí)脈沖膠囊與水性液體接觸時(shí)，水溶性膠囊帽溶解，定時(shí)塞遇水即膨脹，脫離膠囊體，或溶蝕，或在