基礎(chǔ)班音頻講義

1、第三十四章 影響血糖的藥物分兩種類型：型（胰島素依賴型（非胰島素依賴型）：治療只能依賴于外源性給予胰島素）：由于胰島素抵抗和（或）胰島素相對(duì)所致，可用口服藥物治療?？诜堤撬幐鶕?jù)作用機(jī)制分四類：（一）胰島素促進(jìn)劑；（二）胰島素增敏劑；（三）-葡萄糖苷酶抑制劑；（四）醛糖還原酶抑制劑。第一節(jié) 胰島素類藥物胰島素是由胰臟 細(xì)胞的一種多肽激素，起調(diào)節(jié)血糖等作用，還能促進(jìn)脂肪并抑制其分解。一、胰島素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)由 A、B 兩個(gè)肽鏈組成。人的胰島素 A 鏈有 11 種 21 個(gè)氨基酸，B 鏈有 16 種 30 個(gè)氨基酸，合計(jì)由 17 種 51 個(gè)氨基酸組成。其中四個(gè)半胱氨酸（Cys）中的巰基形成兩個(gè)二硫鍵，

2、使 A、B 兩鏈連接起來(lái)結(jié)晶由六個(gè)胰島素分子組成三個(gè)二聚體，二聚體與兩個(gè)鋅原子結(jié)合形成復(fù)合物。二、性質(zhì)1.有典型的蛋白質(zhì)性質(zhì)，兩性，等電點(diǎn)在5.355.45。2.易被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿破壞，熱不穩(wěn)定。微酸性下穩(wěn)定。3.在室況下保存不易被降解，但冷凍下會(huì)有一定程度的變性。4.溶液中不穩(wěn)定，產(chǎn)生脫氨、水解和交聯(lián)反應(yīng)。5.：注射液在室溫下保存不易發(fā)生降解，未開瓶的應(yīng)在 28條件下冷藏保存。已開瓶使用的注射液可在室溫（最高 25）保存最長(zhǎng) 46 周。粉末應(yīng)該避光在密封容器中，溫度為-10-25。三、胰島素類代表藥物第一考點(diǎn)的內(nèi)容：分類及代表藥名稱。根據(jù)作用時(shí)間長(zhǎng)短可分為六種：（7藥如下）（一）超短效胰島素（胰

3、島素、賴脯胰島素）；（二）短效胰島素（普通胰島素）；（三）中效胰島素（低精蛋白鋅胰島素）；（四）長(zhǎng)效胰島素（精蛋白鋅胰島素）；（五）超長(zhǎng)效胰島素（胰島素、地特胰島素）；（六）雙時(shí)相胰島素（預(yù)混胰島素）。（一）超短效胰島素（胰島素、賴脯胰島素）1.胰島素（新）：是將人胰島素 B 鏈 28 位的脯氨酸用氨酸代替，可迅速解離為單體。故皮下注射后，能夠快速入血，起效迅速，作用持續(xù)時(shí)間短，一般須緊鄰餐前注射，用藥 10min 內(nèi)須進(jìn)食含糖類的食物。2.賴脯胰島素（新）：是將人胰島素的B 鏈 28 位和 29 位的脯氨酸和賴氨酸的位置互換，更易于分解成單體而迅速起效。（二）短效胰島素（普通胰島素）普通胰島

4、素：又名短效胰島素、速效胰島素。來(lái)源包括動(dòng)物和人胰島素。動(dòng)物胰島素的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率較人胰島素高，劑量需要也較大。人胰島素是惟一可以靜脈注射的胰島素制劑，只有在急癥（如用。（三）中效胰島素（低精蛋白鋅胰島素）低精蛋白鋅胰島素（新）：性）時(shí)才由胰島素和適量魚精蛋白、氯化鋅相結(jié)合而制成，皮下注射后在注射部位形成沉淀，此時(shí)溶解度最低，緩慢溶解吸收，作用時(shí)間延長(zhǎng)。加入微量鋅使其穩(wěn)定。適合于血糖波動(dòng)較大，不易控制的患者。（四）長(zhǎng)效胰島素（精蛋白鋅胰島素）精蛋白鋅胰島素（新）：是在低精蛋白鋅胰島素基礎(chǔ)上加大魚精蛋白的比例，使溶解度更低，長(zhǎng)。作用維持 24-36h。更加緩慢，作用持續(xù)時(shí)間更（五）超長(zhǎng)效胰島素（

5、1.胰島素（新）：胰島素、地特胰島素）是以甘氨酸取代A 鏈 21 位的產(chǎn)生沉淀，故可形成儲(chǔ)庫(kù)，緩慢2.地特胰島素（新）：酰胺，在B 鏈的 C 端增加兩個(gè)精氨酸（31 和 32 位），皮下注射后易藥物，因此每天給藥 1 次，在 24h 內(nèi)持續(xù)釋藥而無(wú)峰值變化。是 B 鏈 29 位賴氨酸的 N 上 14-碳肉豆蔻酰化產(chǎn)物，該脂肪酸側(cè)鏈與血漿白蛋白結(jié)合而產(chǎn)生長(zhǎng)效作用。（六）雙時(shí)相胰島素（預(yù)混胰島素）第二節(jié) 胰島素促進(jìn)劑可促使胰島 細(xì)胞的胰島素，以降低血糖水平。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為磺酰脲類和非磺酰脲類。一、磺酰脲類胰島素促進(jìn)劑都有磺酰脲類基本結(jié)構(gòu)，苯環(huán)上取代基 R 和脲 N 上取代基 R不同?？键c(diǎn)：1.磺酰

6、脲結(jié)構(gòu)，苯環(huán)上磺?；鶎?duì)位引入較大結(jié)構(gòu)，脲基末端帶有環(huán)己烷脂環(huán)。2.性質(zhì)：（磺酰脲類的共性）：具有弱酸性，（脲氮原子上氫質(zhì)子解離），可溶于氫氧化鈉溶液，可采用酸堿滴定法進(jìn)行含量測(cè)定。脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水出磺酰胺沉淀。代謝：環(huán)己烷羥基化代謝產(chǎn)物仍有活性，活性產(chǎn)物是反式 4-羥基格列本脲和順式 3-羥基格列本脲。強(qiáng)效降糖藥，腎功能不良者因排除減慢可能導(dǎo)致低血糖，老年患者要慎用。藥物相互作用：易從胃腸道吸收進(jìn)入血液。與其他弱酸性藥物一樣，蛋白結(jié)合力較強(qiáng)，可與其他弱酸性藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的結(jié)合部位，互相導(dǎo)致游離藥物濃度提高。在聯(lián)合用藥時(shí)要注意藥物間的這種相互作用。考點(diǎn)：1.磺酰脲結(jié)構(gòu)，苯環(huán)上

7、磺?；鶎?duì)位與格列本脲區(qū)別是有吡嗪環(huán)，相同是脲基末端帶有環(huán)己烷。2.作用特點(diǎn)：除能促進(jìn)胰島 細(xì)胞低餐后血糖作用明顯。胰島素，還能刺激胰島 細(xì)胞使胰高血糖素受抑制，降3.代謝：與格列本脲類似，環(huán)己烷的反式 4-羥基物及少量的順式 3-羥基物。另外吡嗪環(huán)的開裂代謝失活?？键c(diǎn)：1.磺酰脲結(jié)構(gòu)，苯環(huán)上磺?；鶎?duì)位與格列本脲區(qū)別是有異喹啉酮，相同是脲基末端帶有環(huán)己烷。2.作用特點(diǎn)：與其他磺酰脲類降糖藥不同，只有 5%經(jīng)腎排泄，因此適用于合并輕至中度腎功能減退者。半衰期短，持續(xù)時(shí)間短，引起嚴(yán)重持久的低血糖性較小?？键c(diǎn)：1.磺酰脲結(jié)構(gòu)，苯環(huán)上磺?；鶎?duì)位與格列本脲區(qū)別是有小的取代基甲基，脲基末端帶有雙戊環(huán)。2.作

8、用特點(diǎn)：多重作用，既有作用，還能降低血小板，又可防止病變，改善視網(wǎng)膜病變和腎功能?？捎糜诔赡晷?、伴有病變者。考點(diǎn)：1.磺酰脲結(jié)構(gòu)，苯環(huán)上磺酰基對(duì)位與格列本脲區(qū)別是有吡咯酮，脲基末端帶有甲基環(huán)己烷。代謝：脲基上的甲基環(huán)己基被氧化成羥甲基環(huán)己基仍有明顯的作用。作用特點(diǎn)：高效、長(zhǎng)效、用藥量少、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，可與胰島素同時(shí)使用，具有較強(qiáng)的節(jié)省胰島素作用。二、非磺酰脲類詞干是：“xx”非磺酰脲類的作用特點(diǎn)：具有氨基羧酸結(jié)構(gòu)的新型口服降糖藥。與磺酰脲類的作用機(jī)制相同，均是通過(guò)與胰島 細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合，促進(jìn)胰島素。3.非磺酰脲類又有著區(qū)別于傳統(tǒng)胰島素促劑的重要特點(diǎn)，對(duì) K+-ATP 通有“快開”和“

9、快閉”作用，起效迅速，作用時(shí)間短，使胰島素的達(dá)到模擬生理模式（即餐時(shí)胰島素迅速升高，餐后及時(shí)回落到基礎(chǔ)狀態(tài)），被稱為“餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑”?？键c(diǎn)：1.結(jié)構(gòu)是氨甲酰甲基苯甲酸的衍生物。2.含有一手性碳原子，S-（）-異構(gòu)體的活性是 R-（）-異構(gòu)體的 100 倍，臨-異構(gòu)體。使用其 S-（）3.構(gòu)象分析其優(yōu)勢(shì)構(gòu)象呈U 型，其中疏水性支鏈處于 U 型的頂部，U 型的底部是酰胺鍵，無(wú)活性的類似物不呈現(xiàn)此構(gòu)象。4.作為餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，在餐前 15min 服用，用于、老年患者。考點(diǎn)：1.結(jié)構(gòu)是 D-苯丙氨酸衍生物，氨基酸基本結(jié)構(gòu)，決定了其毒性很低，降糖作用良好。 2.是手性藥物，其 R-（）異構(gòu)體活性高出

10、100 倍。3.代謝：至少產(chǎn)生 8 種代謝產(chǎn)物，均為異丙基氧化形成，基本無(wú)活性。4.應(yīng)用特點(diǎn)：適用于通過(guò)控制飲食和運(yùn)動(dòng)不能有效控制高血糖的 2 型有效控制或?qū)Χ纂p胍不能耐受的患者及老年患者?；颊?，使用二甲雙胍不能考點(diǎn)：作用特點(diǎn)：作用更強(qiáng)，起效更迅速，作用時(shí)間更短。在有葡萄糖存在時(shí)，促進(jìn)胰島素分泌量比無(wú)葡萄糖時(shí)約增加 50%，故其作用就像是一用于降低餐后高血糖。外胰腺”，只是在需要時(shí)提供胰島素。臨主要第三節(jié) 胰島素增敏劑通過(guò)改善胰島素抵抗，對(duì) 2 型1.雙胍類（二甲雙胍）；產(chǎn)生治療作用，按結(jié)構(gòu)分兩類：2.噻唑烷二酮類（鹽酸吡格列酮）。一、雙胍類胰島素增敏劑此類中廣泛使用的是毒性較輕的二甲雙胍。

11、考點(diǎn)：1.結(jié)構(gòu)及性質(zhì)：雙胍，易溶于水；具有高于一般脂肪胺的強(qiáng)堿性，其鹽酸鹽的 1%水溶液的為 6.68，呈近中性。2.代謝：很少在肝臟代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合，幾乎全部以原型由尿排出，腎功能損害者禁用，老年人慎用。3.作用特點(diǎn)：具降低血脂、血壓，控制體重的作用，是肥胖伴胰島素抵抗的 2 型患者的首選藥。二、噻唑烷二酮類考點(diǎn)：1.結(jié)構(gòu)含噻唑烷二酮，吡啶。2.機(jī)制與特點(diǎn)：為高選擇性 PPAR 激動(dòng)劑（過(guò)氧化物酶體增殖體活化受體 ），通過(guò)提高胰島素敏感性而控制血糖水平。還可以改善內(nèi)膜功能和降低心腦，有助于降低冠心病、腦卒中等心腦疾病發(fā)生的。第四節(jié) -葡萄糖苷酶抑制劑作用機(jī)制：抑制 -葡萄糖苷酶的活性

12、，減慢糖類水解產(chǎn)生葡萄糖的速度及吸收，降低餐后血糖，但并不增加胰島素。對(duì) 1 型 2 型患者均適用。化學(xué)結(jié)構(gòu)均為單糖或多糖類似物：（藥：、米格列醇、伏格列）考點(diǎn)：1.微生物中分離得到的低聚糖，作用于淀粉、葡萄糖水解的最后階段。構(gòu)效關(guān)系表明，其活性部位包括取代的環(huán)己烯環(huán)和 4，6-脫氧-4-氨基-D-葡萄糖。代謝特點(diǎn)：口服后很少吸收，被腸內(nèi)的酶和菌群所代謝。大約 35%的藥物以代謝物的形式被吸收。副作用：胃腸道功能紊亂，禁用于有炎癥性腸病的患者和肝損傷的患者。如果出現(xiàn)低血糖，需要給予葡萄糖?？键c(diǎn)：1.結(jié)構(gòu)類似葡萄糖，對(duì) -葡萄糖苷酶有強(qiáng)效抑制作用。2.高劑量時(shí)，則出現(xiàn)明顯飽和狀態(tài)?？键c(diǎn)：1.是氨基糖類似物（氨基醇）。2.作用特點(diǎn)：對(duì)小腸的雙糖水解酶抑制作用非常強(qiáng)，而對(duì) -淀粉酶幾乎無(wú)抑制作用，小劑量即能使血糖曲線的峰值降低，改善餐后高血糖。練習(xí)題最佳選擇題哪個(gè)與瑞的特點(diǎn)不符合A.是氨甲酰甲基苯甲酸的衍生物B.含有一手性碳原子，臨