2022年ADC行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模及創(chuàng)新方向研究分析

1、2022年ADC行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模及創(chuàng)新方向研究分析1.ADC 藥物未來(lái)發(fā)展?jié)摿薮?.1 近年來(lái)多款 ADC 藥物獲批上市，市場(chǎng)規(guī)?？焖僭鲩L(zhǎng)ADC（Antibody Drug Conjugate）是將細(xì)胞毒藥物連接到靶向腫瘤的單克隆抗體而構(gòu) 成的復(fù)合體，其結(jié)合了靶向藥物和化療藥物的特點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。ADC 藥物的概念早 在 1900 年就被提出，然而受技術(shù)限制長(zhǎng)期停留于理論層面。1990-2000 年間，單抗藥物獲 得廣泛的臨床應(yīng)用，降低了開發(fā) ADC 藥物的障礙。近年來(lái) ADC 藥物獲批數(shù)量加速增長(zhǎng)。全球首款 ADC 藥物 Mylotarg 于 2000 年獲批。 較差的均一性和不穩(wěn)定的藥理

2、學(xué)性質(zhì)限制了 Mylotarg 的藥效，該藥物一度因副作用較大于 2010 年退市。2000-2010 年間，全球無(wú) ADC 藥物獲批上市。以 Seagen（原西雅圖基因） 為代表的公司，歷經(jīng)多年研發(fā)收獲了以 Adcetris 為代表的第二代 ADC 藥物。2011-2018 年， 全球共有 4 款 ADC 藥物獲批。近年來(lái)，隨著制藥行業(yè)在靶點(diǎn)研究、毒性小分子、蛋白質(zhì)工 程等方面的不斷積累，ADC 領(lǐng)域的創(chuàng)新發(fā)展加速。2019 年以來(lái) ADC 藥物迎來(lái)密集獲批， 累計(jì)共有 9 款藥物上市，超過(guò)此前近二十年上市藥物之和。重磅品種頻出，多款 ADC 藥物銷售額屢創(chuàng)佳績(jī)。受益于 ADC 藥物逐步擴(kuò)大

3、的適應(yīng)癥 以及優(yōu)異的療效，ADC 藥物銷售屢創(chuàng)佳績(jī)。2021 年全球 ADC 銷售額近 50 億元美元， 2014-2021 年均復(fù)合增長(zhǎng)率約 30%。Adcetris 于 2011 年獲批，2021 年全球銷售約 12.7 億 美元。Kadcyla 于 2013 年獲批，2021 年全球銷售額約 21.3 億美元。新一代 ADC 藥物未 來(lái)增長(zhǎng)潛力巨大，Enhertu、Padcev 均于 2019 年獲得 FDA 批準(zhǔn)上市，2021 年銷售額分別 為 5 億和 3.4 億美元，Nature預(yù)計(jì)上述兩款藥物 2026 年銷售分別將達(dá)到 62 億美元和 35 億美元。1.2 國(guó)內(nèi)外藥企一致看好

4、ADC 發(fā)展?jié)摿?，產(chǎn)業(yè)熱度節(jié)節(jié)高多個(gè)因素催化國(guó)內(nèi)外藥企加碼布局 ADC 藥物。隨著技術(shù)的不斷積累，ADC 藥物持續(xù) 取得突破，以 Enhertu 和 Trodelvy 為代表的第三代 ADC 藥物獲批上市，其突破了固有的設(shè) 計(jì)理念，取得了顛覆性的臨床療效，刺激全球藥企積極布局 ADC。另一方面，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行 業(yè)處于創(chuàng)新升級(jí)階段，疊加部分 ADC 技術(shù)的滲透?jìng)鞑?，中?guó)藥企紛紛布局 ADC 藥物。 近年來(lái) ADC 管線交易熱度升高，海外藥企引進(jìn) ADC 項(xiàng)目著眼于新靶點(diǎn)或新技術(shù)平臺(tái)。 自 2013 年以來(lái)，國(guó)內(nèi)外企業(yè)加速布局 ADC 藥物，管線交易數(shù)量持續(xù)上升。2019 年以來(lái)數(shù) 個(gè)重磅品種接連刷新

5、交易金額上限。2019 年 4 月，阿斯利康與第一三共達(dá)成總額 69 億美 元的交易，引進(jìn)新一代 HER2 ADC 藥物 Enhertu；2020 年 9 月，吉列德斥資 210 億美元收 購(gòu)生物科技公司 Immunomedics，該公司旗下?lián)碛?First in class ADC 藥物 Trodelvy。國(guó)內(nèi) ADC 交易方式愈發(fā)多元化，資源要素流動(dòng)加快，反映中國(guó) ADC 領(lǐng)域的逐漸成熟。 2019 年以前，我國(guó) ADC 領(lǐng)域的交易合作項(xiàng)目主要系國(guó)內(nèi)企業(yè)引進(jìn)海外的藥物。近年來(lái)， 國(guó)內(nèi)藥企逐漸將在研 ADC 藥物或 ADC 技術(shù)平臺(tái)授權(quán)給其他藥企，包括國(guó)內(nèi) Biopharma 及 海外 MN

6、C 藥企。國(guó)內(nèi)交易合作的數(shù)量增長(zhǎng)及交易合作方式反映了國(guó)內(nèi)企業(yè)的 ADC 技術(shù)及 產(chǎn)品逐步接近全球先進(jìn)水平。ADC 藥物研發(fā)投入火熱，管線數(shù)量蓬勃增長(zhǎng)。據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計(jì)，目前全球共有 400 余 個(gè) ADC 在研藥物，其中進(jìn)入臨床階段的超過(guò) 200 個(gè)。國(guó)內(nèi)共有 170 余個(gè) ADC 在研藥物， 其中進(jìn)入臨床階段的近 60 個(gè)。龍頭生物藥 CDMO 企業(yè)看好 ADC 領(lǐng)域發(fā)展?jié)摿Α＝?ADC 領(lǐng)域融資額增速加快，推 動(dòng)國(guó)內(nèi)生物藥 CDMO 領(lǐng)導(dǎo)企業(yè)擴(kuò)大 ADC 業(yè)務(wù)平臺(tái)布局。2021 年 5 月 14 日，藥明生物和 藥明康德旗下合全藥業(yè)合計(jì)出資 2 億美元成立藥明合聯(lián)，后者專注于 ADC 藥物

7、的 CDMO 業(yè)務(wù)，藥明生物將已有的 40 余個(gè) ADC 項(xiàng)目轉(zhuǎn)入藥明合聯(lián)。藥明合聯(lián)的成立反映出藥明生 物對(duì) ADC 未來(lái)發(fā)展?jié)摿Φ臉?lè)觀態(tài)度。1.3 ADC 靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)：HER2 競(jìng)爭(zhēng)激烈，創(chuàng)新靶點(diǎn)星羅棋布HER2 是目前全球 ADC 藥物開發(fā)的頭號(hào)靶點(diǎn)。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，截至 2022 年 6 月 8 日，全球有 60 款已上市或在研的靶向 HER2 的 ADC 藥物，其中 3 款創(chuàng)新藥和 1 款生物 類似物 ADC 已經(jīng)獲批上市，29 款 ADC 處于臨床研究中，27 款 ADC 處于臨床前或申報(bào)臨 床階段。 除 HER2 以外，全球 ADC 藥物在新老靶點(diǎn)均有布局，整體分布較為分散。ADC

8、 對(duì)靶 點(diǎn)的要求與傳統(tǒng)單抗有所區(qū)別，因此部分 ADC 成藥的靶點(diǎn)尚無(wú)對(duì)應(yīng)單抗療法，Trop-2 是代 表性 ADC 原創(chuàng)靶點(diǎn)，全球首款 Trop-2 ADC Trodelvy，是該靶點(diǎn)首個(gè)上市藥物；Claudin18.2 是近年來(lái)產(chǎn)業(yè)界關(guān)注的新興靶點(diǎn)，目前全球共有 15 款在研 ADC 藥物；此外，在 EGFR、CD19、c-Met 等相對(duì)成熟的靶點(diǎn)也有較多在研藥物。2.ADC 藥物具備獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，拓寬加深腫瘤治療2.1 ADC 藥物的作用機(jī)制ADC 也被稱為“生物導(dǎo)彈”，是將類似于化療藥物的細(xì)胞毒藥物與單克隆抗體連接在一 起，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤組織的靶向殺傷功能的藥物。ADC 藥物由三個(gè)部分組成：

9、1）抗體、2） 連接子（連接子）、3）效應(yīng)分子（小分子細(xì)胞毒藥物）。效應(yīng)分子是直接殺傷腫瘤細(xì)胞的毒性小分子，按照原理可分為 DNA 損傷類和微管蛋白 抑制類。連接子負(fù)責(zé)將效應(yīng)分子與單抗連接起來(lái)并在腫瘤組織部位釋放，按照其斷裂的方 式可分為可剪切設(shè)計(jì)和不可剪切設(shè)計(jì)。 ADC 藥物經(jīng)注射進(jìn)入血液循環(huán)，其抗體部分與腫瘤細(xì)胞表面的抗原特異性結(jié)合，結(jié)合 形成的復(fù)合物被細(xì)胞吞入。在細(xì)胞內(nèi)，可剪切連接子對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的環(huán)境因素敏感，會(huì)被 特定 pH 值環(huán)境、蛋白酶、或某些化學(xué)物質(zhì)裂解；攜帶不可剪切連接子的 ADC 藥物被溶酶 體消化，從而釋放藥物。某些 ADC 藥物的小分子可以穿透細(xì)胞膜進(jìn)一步殺傷周圍的癌癥細(xì)

10、 胞，即旁觀者殺傷效應(yīng)。此外，ADC 也具備 CDC、ADCC、ADCP 等抗體的免疫效應(yīng)。2.2 ADC 藥物具備獨(dú)特優(yōu)勢(shì)ADC 藥物結(jié)合了靶向療法和化療療法的作用原理，因此兼具兩種療法的優(yōu)勢(shì)。由于抗 體部分可以定向作用于腫瘤部位，因此 ADC 與化療藥物相比具有更好的安全性，其副作用 更小。另一方面，傳統(tǒng)靶向療法通過(guò)抑制腫瘤生長(zhǎng)或促進(jìn)腫瘤殺傷的某些信號(hào)通路或生理 過(guò)程發(fā)揮作用，ADC 主要通過(guò)直接抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂、破壞 DNA 結(jié)構(gòu)而發(fā)揮藥效。與單抗等靶向療法相比，ADC 從三方面拓展了其適應(yīng)癥。首先，ADC 可用于靶向療法 并未覆蓋的靶點(diǎn)。比如 FIC 藥物 Trodelvy 開拓了

11、靶向 Trop-2 的療法，為晚期三陰性乳腺癌 提供了新的治療選擇。2.3 ADC 藥物的研發(fā)生產(chǎn)壁壘較高技術(shù)平臺(tái)是 ADC 企業(yè)的首要壁壘。毒素種類、偶聯(lián)化學(xué)方法、連接子的穩(wěn)定性均對(duì)藥 物最終的臨床效果有重大影響。例如，毒性過(guò)低的毒素會(huì)限制藥物的臨床有效性；疏水性 過(guò)強(qiáng)的毒素會(huì)導(dǎo)致 ADC 分子發(fā)生聚集，提高成藥難度；均一性、可控性較差的偶聯(lián)反應(yīng)會(huì) 導(dǎo)致 ADC 藥物異質(zhì)性過(guò)高，降低臨床有效性；穩(wěn)定性差的連接子會(huì)增大脫靶毒性，帶來(lái)較 大的安全性風(fēng)險(xiǎn)。就已上市的 ADC 藥物來(lái)看，惠氏、Immunogen、Seagen 和第一三共等公司的 ADC 技術(shù)平臺(tái)采取的毒素的種類、連接子種類各不相同。

12、Seagen 公司的 vc-PABC-MMAE 平臺(tái) 成熟度最高。第一三共的 DXd 平臺(tái)則是近年來(lái)較為突出的創(chuàng)新性技術(shù)。從藥物發(fā)展歷史來(lái)看，技術(shù)平臺(tái)的迭代也造就了 ADC 藥物治療效果和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的升 級(jí)。以輝瑞的 Mylotarg 為代表的第一代 ADC 存在脫靶毒性高、藥物異質(zhì)性高的缺點(diǎn)，未能 取得良好的銷售回報(bào)?；?Seagen 和 Immunogen 技術(shù)的第二代 ADC，如 Adcetris 和 Kadcyla，目前年銷售額已超過(guò) 10 億美元。第一三共使用專利性 DXd 平臺(tái)所開發(fā)的藥物 Enhertu 則取得了卓越的臨床效果，未來(lái)有望成長(zhǎng)為新的重磅品種。ADC 藥物的 CMC

13、 工藝開發(fā)難度更高。與單抗藥物不同，ADC 藥物需要將生物大分子 與高活性細(xì)胞毒小分子結(jié)合，小分子和抗體部分的分子量、親水性等物理、化學(xué)性質(zhì)差異 較大。ADC 藥物除需要針對(duì)抗體和毒素各自進(jìn)行單獨(dú)的工藝開發(fā)外，還需就偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行 特殊的工藝開發(fā)。例如，在利用還原半胱氨酸生成的巰基進(jìn)行偶聯(lián)時(shí)，需要進(jìn)行相應(yīng)的工 藝開發(fā)以確定還原劑的最優(yōu)劑量、反應(yīng)溫度等因素。另一方面，各組件的物理、化學(xué)性質(zhì)與藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性互相影響，因此工藝開發(fā)受到的制約更多。例如小分子毒素的親水 性、偶聯(lián)的氨基酸位點(diǎn)均會(huì)影響藥物的載藥分布及 DAR 值。ADC 生產(chǎn)過(guò)程涉及高毒性藥物的暴露風(fēng)險(xiǎn)，因此其廠房需要更高級(jí)別的防護(hù)，例

14、如在 生產(chǎn)過(guò)程中，小分子毒素的稱量需要在隔離器中進(jìn)行，后續(xù)操作需要在相對(duì)負(fù)壓的廠房中 進(jìn)行。ADC 的偶聯(lián)反應(yīng)需要在專門設(shè)計(jì)的車間進(jìn)行，因此產(chǎn)線投資較一般單抗藥物更高。2.4 定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)有望提升 ADC 治療效果連接子與抗體結(jié)構(gòu)中的某些氨基酸通過(guò)化學(xué)反應(yīng)相連接，偶聯(lián)反應(yīng)（偶聯(lián)方式）可分 為隨機(jī)偶聯(lián)和定點(diǎn)偶聯(lián)。目前已獲批的 ADC 藥物主要采用隨機(jī)偶聯(lián)方式，具體而言可按照 抗體表面參與偶聯(lián)反應(yīng)的氨基酸分為 1）賴氨酸隨機(jī)偶聯(lián)或 2）半胱氨酸隨機(jī)偶聯(lián)：采用隨 機(jī)偶聯(lián)的 ADC 藥物往往均一性較差，實(shí)際上是由偶聯(lián)了不同數(shù)量小分子的抗體組成的混合 物，部分 ADC 藥物中甚至還有一定比例的裸抗。 均

15、一性差的 ADC 藥物，裸抗會(huì)和搭載了小分子的、真正具有治療效果的 ADC 分子競(jìng) 爭(zhēng)靶點(diǎn)蛋白，降低 ADC 藥物的抗癌活性。例如 Mylotarg 有 50%的抗體為裸抗，而 Kadcyla、Adcetris 的裸抗比例相對(duì)較低。 利用基因工程等新一代的生物技術(shù)，多家企業(yè)開發(fā)了均一化偶聯(lián)技術(shù)。均一化偶聯(lián)可 以大幅收窄 ADC 藥物的載藥分布，改善藥物的結(jié)構(gòu)和藥學(xué)性質(zhì)，從而提高藥物抗癌活性。目前全球范圍內(nèi)有多種定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，主要包括工程半胱氨酸、非天然氨基酸、酶輔 助連接等方法。其中工程半胱氨酸技術(shù)歷史最早，主要通過(guò)對(duì)抗體引入半胱氨酸（及其表 面的巰基）進(jìn)行定點(diǎn)偶聯(lián)；非天然氨基酸技術(shù)通擴(kuò)展翻譯

16、系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)。3.以海外重磅品種為例看 ADC 藥物創(chuàng)新方向3.1 Enhertu：創(chuàng)新技術(shù)突破治療格局人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（HER2）可抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖。HER2 的異常表達(dá) 可增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力，促進(jìn)腫瘤血管新生和淋巴管新生。乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、 肺癌等多種癌癥中均有部分患者的 HER2 異常表達(dá)。目前 HER2 陽(yáng)性的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)包括免疫 組化 IHC 3+和（或）熒光原位雜交（FISH）陽(yáng)性。 以曲妥珠單抗為代表的靶向 HER2 分子的療法在乳腺癌、胃癌獲得了廣泛應(yīng)用。2020 年羅氏的曲妥珠單抗銷售額達(dá)到 37 億瑞士法郎。然而 HER2 靶向療法最終會(huì)產(chǎn)生耐藥，

17、HER2 ADC 藥物可以克服傳統(tǒng) HER2 靶向療法產(chǎn)生的耐藥，為病人提供新的治療選擇。 ADC 藥物有望拓寬加深 HER2 靶向療法，假設(shè) HER2 ADC 藥物僅獲批用于 HER2 陽(yáng) 性的乳腺癌和胃癌患者的二線用藥，按照年用藥費(fèi)用 10 萬(wàn)元來(lái)計(jì)算，預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi) HER2 ADC 藥物 2025 年市場(chǎng)空間超過(guò) 50 億元。3.1.1 Enhertu 臨床試驗(yàn)結(jié)果a） Enhertu 在乳腺癌上取得了超過(guò) Kadcyla 的療效Destiny-Breast 01 試驗(yàn)是一項(xiàng)關(guān)鍵性 II 期臨床，試驗(yàn)納入了 184 名平均接受過(guò)六線治 療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，全部接受過(guò)曲妥珠單抗及 T-DM1

18、 治療。在給予 5.4mg/kg 的 TDXd 治療后，ORR 為 60.9%，mPFS 為 16.4 月。安全性方面，在 184 例患者中 TEAE 率為 99.5%，消化系統(tǒng)及血液毒性是發(fā)生率最高 的不良事件。3 級(jí)以上不良事件率為 50.2%，13.6%的患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺病。主要為 3 級(jí) 以下程度，減量停藥并及時(shí)給予糖皮質(zhì)激素可有效控制 ILD 的嚴(yán)重程度。與 Kadcyla 相比，Enhertu 在藥物設(shè)計(jì)的多個(gè)維度進(jìn)行創(chuàng)新，專利性小分子配合高 DAR 值設(shè)計(jì)以及旁殺效應(yīng)，取得了明顯優(yōu)于 Kadcyla 的療效。FDA 基于 Destiny-Breast 01 試驗(yàn)批準(zhǔn)了 Enhe

19、rtu 的上市。 為進(jìn)一步探索 Enhertu 相對(duì)于 Kadcyla 在 HER2 陽(yáng)性乳腺癌二線治療的優(yōu)勢(shì)，第一三 共開展了 DESTINY-Breast03 頭對(duì)頭研究。該研究共納入 524 例不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者，分別接受 Enhertu 和 Kadcyla 治療。首要臨床終點(diǎn)為 PFS，次要臨床終 點(diǎn)包括 OS、ORR。DESTINY-Breast03 試驗(yàn)中期分析結(jié)果表明，Enhertu vs Kadcyla 的 12 個(gè)月 PFS 率為 75.8% vs 34.1%，HR（95% Cl）= 0.28；12 個(gè)月 OS 率為 94.1% vs 85.9%，HR

20、（95% Cl）= 0.56；Enhertu vs Kadcyla 的 ORR 為 79.7% vs 34.2%。Enhertu 在頭對(duì)頭研究中展 現(xiàn)出遠(yuǎn)超 Kadcyla 的療效。b）Enhertu 成功突破胃癌適應(yīng)癥胃癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤，晚期胃癌預(yù)后較差，2020 年全球新發(fā)胃癌 108.9 萬(wàn)例， 死亡病例 76.8 萬(wàn)例。其中中國(guó)發(fā)病 47.8 萬(wàn)例，死亡 37.3 萬(wàn)例。有發(fā)表在 Lancet 的文獻(xiàn)認(rèn) 為 HER2 突變的患者約占全體患者的 17%-20%，據(jù)此估計(jì)全球每年新發(fā) HER2 陽(yáng)性胃癌病 例數(shù)在 20 萬(wàn)例以上，而現(xiàn)有的靶向 HER2 的藥物效果不佳。Enhertu

21、 在 HER2 陽(yáng)性的胃癌取得了良好的治療效果。在 DESTINY-Gastric01 試驗(yàn)中， 187 例晚期胃或胃食管交界處腺癌患者按照 2:1 的比例分別接受 Enhertu（6.4mg/kg，Q3W） 或經(jīng)醫(yī)生選擇的化療治療，首要臨床終點(diǎn)為 ORR，次要臨床終點(diǎn)包括 OS、PFS。Enhertu 組的患者 ORR 顯著高于化療組（51% vs 14%），同時(shí) Enhertu 對(duì)患者的 OS 獲益顯著超過(guò) 化療組（12.5 個(gè)月 vs 8.4 個(gè)月， HR = 0.59）。安全性方面，Enhertu 組有 12 例病例發(fā)生 了間質(zhì)性肺病/肺炎，其中 3 級(jí)以上間質(zhì)性肺病/肺炎有 3 例，

22、并導(dǎo)致 1 例患者死亡，此外血 液系統(tǒng)的不良事件較化療組更為嚴(yán)重。c）探索未被傳統(tǒng) HER2 療法覆蓋的適應(yīng)癥Enhertu 還在 HER2 低表達(dá)（IHC 2+/1+,ISH-）的乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、 結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。相較于 HER2 陽(yáng)性的乳腺癌或胃癌，上述適應(yīng)癥由于腫瘤 HER2 分子表達(dá)量更低，或表達(dá)異質(zhì)性更高，因此傳統(tǒng)的 HER2 靶向療法未能覆 蓋。Enhertu 有望成為上述適應(yīng)癥的首款 HER2 靶向療法。3.1.2 Enhertu 采取創(chuàng)新 ADC 設(shè)計(jì)目前海外一共有兩款 HER2 ADC 獲批，分別為羅氏的 Kadcyla（通用名 Tra

23、stuzumab emtansine，簡(jiǎn)稱 T-DM1） 與第一三共/阿 斯 利 康的 Enhertu（通用名 Trastuzumab deruxtecan，簡(jiǎn)稱 T-DXd）。Kadcyla 是第一代 HER2 ADC 藥物，于 2013 年獲 FDA 批準(zhǔn)上市。Enhertu 由第一三共研發(fā)，系基于第一三共全新技術(shù)平臺(tái)的新一代 HER2 ADC。與 Kadcyla 相比，Enhertu 在藥物設(shè)計(jì)方面有諸多優(yōu)勢(shì)，并且在臨床試驗(yàn)中取得了壓倒性的數(shù) 據(jù)，未來(lái)將成為 HER2 ADC 的新標(biāo)桿。Kadcyla 與 Enhertu 的抗體部分均為曲妥珠單抗，但在小分子、連接子及偶聯(lián)方式、 DAR

24、值等諸多設(shè)計(jì)有所不同。Kadcyla 由曲妥珠單抗和微管抑制劑 DM1 經(jīng)硫醚鍵連接而成， DAR 值約為 4,；Enhertu 的小分子 DXd 是一種 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑，DAR 值約為 8。 此外 Enhertu 采用了一種四肽連接子，可被細(xì)胞中的蛋白酶剪切；Enhertu 具有旁殺效應(yīng)而 Kadcyla 沒(méi)有。相較于 Kadcyla，Enhertu 的設(shè)計(jì)具有諸多優(yōu)勢(shì)：1）乳腺癌治療中常用的紫杉烷類化 療藥物作用于微管蛋白，DXd 通過(guò)破壞 DNA 分子結(jié)構(gòu)起作用，避免了與紫杉烷類化療藥發(fā) 生交叉耐藥。2）均一的 DAR 值分布減少了裸抗占位，提高了藥物的有效性。3）DXd

25、 具有 良好的膜通透性，結(jié)合可剪切四肽連接子，Enhertu 可以實(shí)現(xiàn)旁殺效應(yīng)。由于實(shí)體瘤中 HER2 分子的表達(dá)呈現(xiàn)高度異質(zhì)性，即使腫瘤整體表現(xiàn)為 HER2 陽(yáng)性，但并非所有癌細(xì)胞 表面均有 HER2 分子高表達(dá)，限制了靶向藥物的治療效果，而旁殺效應(yīng)可以克服這一問(wèn)題。由于采取了諸多創(chuàng)新的 ADC 設(shè)計(jì)，Enhertu 取得了堪稱驚艷的臨床效果，在臨床試驗(yàn) 數(shù)據(jù)方面實(shí)現(xiàn)了對(duì) Kadcyla 的全面超越。憑借優(yōu)異的療效，Enhertu 有望開拓更多適應(yīng)癥及 更廣闊的的市場(chǎng)，甚至有望探索部分未被曲妥珠單抗覆蓋的患者群，如 HER2 低表達(dá)的乳 腺癌患者、非小細(xì)胞肺癌患者等。3.2 Trodelvy

26、：從靶點(diǎn)研究到 First in Class ADC 藥物Trodelvy 是由 Immunomedics 公司開發(fā)一款靶向 Trop-2（人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面糖蛋白抗 原）的 ADC 藥物。2020 年 9 月，Gilead 宣布以 210 億美元收購(gòu) Immunomedics，獲得了 Trodelvy 的所有權(quán)。目前 Trodelvy 已獲得 FDA 正式批準(zhǔn)用于二線治療三陰性乳腺，以及加 速批準(zhǔn)用于二線治療晚期尿路上皮癌。Trop-2 蛋白在人體正常組織中低表達(dá)，而在乳腺癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、肺癌、 尿路上皮癌等多種癌癥中過(guò)度表達(dá)，有文獻(xiàn)認(rèn)為 Trop-2 賦予了腫瘤細(xì)胞增殖及侵襲的能

27、力。 考慮到 Trop-2 過(guò)表達(dá)的癌癥患者數(shù)量巨大（云頂新耀認(rèn)為我國(guó) Trop-2 過(guò)表達(dá)的癌癥患者共 計(jì)約 350 萬(wàn)人，占全部癌癥患者的的 78.9%），未來(lái) Trodelvy 進(jìn)一步拓展其市場(chǎng)的潛力巨 大。三陰性乳腺癌目前主要采取化療治療，普遍存在響應(yīng)率低、響應(yīng)時(shí)間短、副作用較大 等問(wèn)題。Trodelvy 對(duì)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者展示出良好的治療效果。ASCENT 研究納入 了 235 名無(wú)腦轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)難治性三陰性乳腺癌患者，至少接受過(guò)兩線以上化療治療。接受 10mg/kg，Q2W3 的 Trodelvy 或化療治療后，ORR 為 35% vs 5%，中位 PFS 為 5.6 個(gè)月 v

28、s 1.7 個(gè)月，中位 OS 為 12.1 個(gè)月 vs 6.7 個(gè)月，其治療效果顯著優(yōu)于化療對(duì)照組。安全性方面，Trodelvy 組整體不良事件發(fā)生率高于化療組，主要是血液學(xué)事件及腹瀉 事件，其中 3 級(jí)以上中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為 51% vs 33%，3 級(jí)以上腹瀉的發(fā)生率為 10% vs 1%。不良事件導(dǎo)致的停藥率為 5%。Immunomedics 公司由時(shí)任美國(guó)肯塔基大學(xué)教授 Goldenberg 創(chuàng)立于 1982 年。 Goldenberg 研究團(tuán)隊(duì)及 Immunomedics 對(duì) Trop-2 分子的研究歷史非常悠久，圍繞這一靶 點(diǎn)發(fā)表了多篇研究論文，并嘗試開發(fā)腫瘤治療藥物達(dá) 3

29、0 年之久。Trodelvy 采用了 SN-38 作為毒性小分子。SN-38 系化療藥物伊立替康的活性成分，是 一種 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑。Trodelvy 采用了 pH 敏感的可剪切連接子設(shè)計(jì)，DAR 值約 為 7-8，具備旁觀者殺傷效應(yīng)。Trodelvy 采用的 CL2A 連接子穩(wěn)定性較弱，臨床前研究表明其半衰期不足 1 天。但由 于游離 SN-38 在體內(nèi)穩(wěn)定較差，因此脫靶毒性可控。在給藥數(shù)小時(shí)后 Trodelvy 即可到達(dá)腫 瘤組織，通過(guò)在腫瘤組織細(xì)胞外釋放部分游離 SN-38 藥物，協(xié)同 ADC 藥物入胞共同殺傷腫 瘤組織。4.他山之石：海外 ADC 技術(shù)平臺(tái)型公司的發(fā)展之

30、路4.1 Seagen：創(chuàng)新 ADC 技術(shù)平臺(tái)，股價(jià)二十年上漲二十倍Seagen 憑借基于 MMAE+二肽連接子+鏈間二硫鍵偶聯(lián)的 ADC 技術(shù)平臺(tái)多年來(lái)獨(dú)步 全球 ADC 領(lǐng)域。Seagen（原名 Seattle Genetics）成立于 1998 年，是全球研發(fā) ADC 藥 物技術(shù)的先驅(qū)。公司于 2001 年成功合成了靶向微管蛋白的專利小分子細(xì)胞毒藥物 MMAE， 基于 MMAE 分子，開發(fā)了多種二肽連接子，并篩選出以纈氨酸-瓜氨酸為主要結(jié)構(gòu)的二肽連 接子，通過(guò)還原鏈接二硫鍵生成的巰基實(shí)現(xiàn)偶聯(lián)反應(yīng)，從而構(gòu)建了專利 ADC 技術(shù)平臺(tái)。 2002 年-2010 年，公司通過(guò)向海外大型藥企授權(quán)

31、ADC 技術(shù)獲取收入，其代表性合作方包括 基因泰克（后被羅氏收購(gòu)）。Adcetris 上市標(biāo)志 Seagen 的 ADC 技術(shù)獲得認(rèn)可，公司股價(jià) 20 年上漲 20 倍。在成 立之初，Seagen 主要收入來(lái)源為 ADC 專利技術(shù)的授權(quán)費(fèi)用。公司的首款產(chǎn)品 Adcetris 于 2011 年獲批上市，用于治療復(fù)發(fā)性霍奇金淋巴瘤及間變性大細(xì)胞淋巴瘤。Adcetris 的上市 開啟了公司商業(yè)化時(shí)代。2019 年，公司的第二款藥物 Padcev 獲批。Seagen 目前現(xiàn)有 4 款藥物獲批上市，其中 3 款 Adcetris、Padcev、Tivdak 為 ADC 藥物，1 款靶向 HER2 的小

32、分子藥物 Tucatinib。隨著 ADC 產(chǎn)品的獲批銷售，Seagen 股價(jià)一路上漲，自 2001 年上市 至 2021 年，股價(jià)漲幅最高達(dá)到 20 倍。2021 年 Seagen 實(shí)現(xiàn)收入 15.7 億美元，其中產(chǎn)品 銷售收入 14 億美元，Adcetris 銷售收入為 7.1 億美元（北美地區(qū)，北美以外地區(qū)由武田銷 售）。2021 年 Seagen 凈虧損 6.7 億美元。在研 ADC 藥物獲 Merck 看好。公司靶向 LIV-1 的 ADC 藥物處于晚期研發(fā)階段。 2020 年，Seagen 與默克達(dá)成合作，雙方將共同開發(fā) LIV-1 ADC 藥物 ladiratuzumab ved

33、otin，并就該藥物與 Keytruda 的聯(lián)合用藥開展臨床研究。默克向 Seagen 支付 6 億美元 首付款以及最高可達(dá) 26 億美元的里程碑付款，并對(duì) Seagen 進(jìn)行 10 億美元的股權(quán)投資。Adcetris 是一款靶向 CD30 的 ADC 藥物，CD30 在多種淋巴瘤中高表達(dá)，而在健康情 況下，人體僅有較少部分淋巴細(xì)胞表面表達(dá) CD30。Adcetris 采用 MMAE 作為毒性小分子， 通過(guò) mc-vc-PABC 可裂解連接子與單抗 cAC10 的半胱氨酸殘基偶聯(lián)，DAR 值約為 4。根據(jù)醫(yī)藥魔方的數(shù)據(jù)，Seagen 圍繞 Adcetris 開展了 144 項(xiàng)臨床試驗(yàn)，覆蓋霍奇

34、金淋巴 瘤，原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤，系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤，蕈樣肉芽腫，血管免 疫母細(xì)胞性 T細(xì)胞淋巴瘤，外周 T細(xì)胞淋巴瘤等適應(yīng)癥。ECHELON-1 是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照 III 期臨床研究，研究 Adcetris 聯(lián)合化療用于一線治療 III 期或 IV 期的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者，研究共納入了 1334 例病例。5 年隨訪結(jié)果表明，患者 5 年 PFS 率為 82.2% vs 75.3%，顯示出了持久穩(wěn)定的治療獲益。Tisotumab vedotin 是一款靶向組織因子的 ADC 藥物，組織因子在人體正常組織中參 與凝血。組織因子在多種實(shí)體瘤內(nèi)高表達(dá)，與腫瘤血管生成、腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移相

35、關(guān)。 在 InnovaTV 204 試驗(yàn)中，101 例患者患者接受了 2.0mg/kg Q3W 的 Tisotumab vedotin，中位隨訪 10 個(gè)月，客觀緩解率為 24%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為 4.2 個(gè)月，中位總 生存期為 12.1 個(gè)月。Tisotumab vedotin 已于 2021 年 9 月 20 日獲 FDA 加速批準(zhǔn)，成為 Seagen 第四款上市的自有產(chǎn)品。Ladiratuzumab vedotin 是一款靶向 LIV-1 的 ADC 藥物， 跨膜蛋白 LIV-1 在乳腺癌等 多種癌癥高表達(dá)。目前 Ladiratuzumab vedotin 治療三陰性乳腺癌正在進(jìn)行 I

36、I 期臨床試驗(yàn)， 在 2019 年披露 I 期研究中，接受治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的 ORR 為 35%。此外， 該產(chǎn)品還就多種實(shí)體瘤開展了臨床研究。4.2 第一三共：創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)突破 ADC 藥物設(shè)計(jì)理念第一三共在 TOP-I 抑制劑類化療藥物領(lǐng)域有豐富經(jīng)驗(yàn)。第一三共由日本的第一制藥和 三共制藥與 2005 年合并成立。第一制藥在開發(fā)化療藥伊立替康的過(guò)程中積累了抗腫瘤化療 藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。伊立替康是一種 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 的抑制劑，是晚期結(jié)直腸癌治療的特效 藥物。 第一制藥在將伊立替康轉(zhuǎn)讓給輝瑞后，曾嘗試研發(fā)伊喜替康，相比于伊立替康，伊喜 替康提高了水溶性和對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶的親和性，并且

37、對(duì) MDR-1 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白導(dǎo)致的耐藥具有抵抗 性，但最終因?yàn)槠涠拘暂^大，臨床試驗(yàn)結(jié)果欠佳。第一三共還曾通過(guò)一種四肽（GGFG） 連接子將伊喜替康連接到可降解的羧甲基葡聚糖，以擴(kuò)展其用藥劑量，但最終因?yàn)槲茨苋?得預(yù)期的效果而終止開發(fā)。第一三共基于伊喜替康衍生物 DXd 構(gòu)建了專利性 ADC 技術(shù)平臺(tái)。第一三共宣稱 DXd 具有多項(xiàng)優(yōu)良的性質(zhì)，其活性為伊立替康活性代謝物 SN-38 的 10 倍，并且對(duì)耐藥細(xì)胞也展 現(xiàn)出了良好的活性。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明 DXd 比常用的 ADC 毒素 DM1 和 MMAE 具有更 短的半衰期，有利于降低其脫靶毒性?；趯＠苑肿?DXd，第一三共的 ADC 采取了諸

38、多創(chuàng)新性設(shè)計(jì)，突破了原有的 ADC 設(shè)計(jì)思路。不同于此前的成功上市的 ADC 藥物毒素大多作用于微管蛋白，DXd 分子是通過(guò) 抑制 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 造成 DNA 損傷實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效果。此外，傳統(tǒng)上行業(yè)普遍認(rèn)為要兼 顧 ADC 藥物的安全性及穩(wěn)定性，DAR 值的最優(yōu)范圍在 2-4 之間，而第一三共的 Enhertu 的 DAR 值為 8。憑借先進(jìn)的 ADC 技術(shù)平臺(tái)，第一三共積極拓展在研藥物，構(gòu)建了豐富的 ADC 在研管 線。靶向 HER2 的 Enhertu 于 2019 年末上市，是第一三共首款獲批的 ADC，用于治療乳 腺癌和結(jié)直腸癌。靶向 Trop-2 的 Dato-DXd 治療

39、NSCLC 的適應(yīng)癥已進(jìn)入 III 期臨床，靶向 HER-3 的 HER3-DXd 用于治療 EGFR 突變的 NSCLC 適應(yīng)癥也已進(jìn)入 II 期關(guān)鍵性臨床。DS-1062 展現(xiàn)出優(yōu)效潛力。目前 DS-1062 的 III 期臨床正在進(jìn)行中，在一項(xiàng)名為 TROPION-PanTumor01 的 I 期臨床試驗(yàn)的三陰性乳腺癌隊(duì)列中，44 名患者接受了 6mg/kg 或 8mg/kg 的 DS-1062 治療，在其中未接受 Trodelvy 前線治療的 27 名患者中，ORR 為 52%。安全性方面，3 級(jí)以上 TEAE 的比例為 23%，6 名患者（14%）因不良事件導(dǎo)致治療 中斷，1 名患者

40、（2%）因不良事件導(dǎo)致治療終止，藥物整體安全性可控。5.重點(diǎn)公司分析5.1 榮昌生物榮昌生物成立于 2008 年，其高管團(tuán)隊(duì)由行業(yè)資深科學(xué)家擔(dān)任。創(chuàng)始人包括王威東、房 健民，首席醫(yī)學(xué)官由何如意擔(dān)任。榮昌生物建立了完整的 ADC 技術(shù)平臺(tái)，目前其 ADC 管 線已布局 HER2、間皮素、c-Met、Claudin 18.2 等靶點(diǎn)。維迪西妥單抗是第一款上市的國(guó)產(chǎn) ADC 藥物，其靶點(diǎn)為 HER2，于 2021 年 6 月獲批 用于 HER2 過(guò)表達(dá)的晚期胃/胃食管交界處癌的三線治療。2021 年維迪西妥單抗銷售額達(dá) 8400 萬(wàn)元。維迪西妥單抗的尿路上皮癌適應(yīng)癥于 2020 年 9 月獲美國(guó) F

41、DA 授予突破性療法 資格，并于 2020 年 4 月獲批開展 II 期臨床試驗(yàn)。 維迪西妥單抗使用了 MMAE 小分子和纈氨酸-蛋氨酸二肽（mc-vc-PABC）連接子，為 可剪切設(shè)計(jì)，通過(guò)還原性半胱氨酸偶聯(lián)到一種新型 HER2 抗體，其 DAR 值約為 4 。2021 年 8 月，榮昌生物與 Seagen 公司達(dá)成協(xié)議，將維迪西妥單抗在亞洲（不包括日 本和新加坡）以外地區(qū)的商業(yè)化權(quán)益授予 Seagen，并獲得后者 2 億美元首付款、最高可達(dá) 24 億美元的里程碑付款及高個(gè)位數(shù)到百分之十幾的銷售分成。HER2 過(guò)表達(dá)胃癌在一項(xiàng) II 期臨床試驗(yàn)中，127 例晚期胃/胃食管交界處癌患者在接受

42、2.5mg/kg 的維迪西 妥單抗治療后，ORR 為 24.4%，中位 PFS 為 4.1 個(gè)月，中位 OS 為 7.6 個(gè)月。憑借該實(shí)驗(yàn) 結(jié)果，維迪西妥單抗獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于晚期胃/胃食管交界處癌的三線治療。HER2 過(guò)表達(dá)尿路上皮癌RC48-C009 試驗(yàn)是一項(xiàng)注冊(cè)性 II 期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估維迪西妥單抗在 HER2 過(guò)表達(dá)尿 路上皮癌的療效。該研究共納入 64 名患者，接受 2mg/kg Q2W 的維迪西妥單抗治療。 2021 年 3 月，該實(shí)驗(yàn)的初步分析顯示整體 cORR 為 50%，中位 PFS 為 5.1 個(gè)月，中位 OS 為 14.2 個(gè)月。HER2 過(guò)表達(dá)/低表達(dá)乳腺癌在

43、RC48 用于治療乳腺癌的 I 期臨床中，70 名 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者分別接受了 1.5、 2.0、2.5mg/kg 藥物的治療，各劑量亞組的 ORR 分別為 22.2%、42.9%、40.0%，中位 PFS 分別為 4.0 個(gè)月、5.7 個(gè)月和 6.3 個(gè)月。而在另一項(xiàng)正在進(jìn)行中的 Ib 期試驗(yàn)已入組的 48 里 HER 低表達(dá)患者中，也觀察到了對(duì) RC48 一定的響應(yīng)率。5.2 浙江醫(yī)藥浙江醫(yī)藥控股子公司新碼生物引進(jìn)了 Ambrx 公司的非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，用于 開發(fā)靶向 HER2 的 ADC ARX788。在一項(xiàng)名為 ACE-Breast-01 的 I 期臨床研究中，69 名

44、 HER2 陽(yáng)性的乳腺癌患者接受了 ARX788 治療。在最高劑量組（1.5mg/kg）的 29 名患者中 ORR 為 66%，DCR 為 100%。此外，ARX788 在胃癌上也表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。在 ACE-Gastric-01 試驗(yàn)中，13 例接受 1.5mg/kg ARX788 治療的患者，其 ORR 為 46%， DCR 為 46%。ARX788 在安全性方面展現(xiàn)出了對(duì)現(xiàn)有 ADC 藥物的優(yōu)勢(shì)。在 ACE-Breast-01 中，69 名患者的 3 級(jí)以上不良事件率僅有 23.2%；在 ACE-Pan-Tumor-01 和 ACE-Gastric-01 試 驗(yàn)中。3 級(jí)以上不良事

45、件率分別為 33.3%和 30%。5.3 科倫藥業(yè)科倫藥業(yè)旗下控股子公司科倫博泰專注于抗體藥物的研發(fā)創(chuàng)新，在腫瘤免疫、腫瘤靶 向療法和心血管領(lǐng)域均有所布局。目前科倫博泰共有三款在研 ADC 藥物。分別為靶向 HER2 的 A166、靶向 Trop-2 的 SKB264 和靶向 CLDN18.2 的 SKB315。科倫博泰與 Sorrento Therapeutics 合作開發(fā)了一款靶向 HER2 的 ADC 藥物 A166。科 倫引進(jìn)了后者的 ADC 技術(shù)，包括毒素 Duo-5、可裂解連接子和一種基于抗體表面賴氨酸的 定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)。根據(jù)公開專利信息，科倫博泰利用賴氨酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)得到了一種 D

46、AR 值 為 2 的高度均一化的 ADC 產(chǎn)物。臨床前研究表明 A166 在血液循環(huán)中非常穩(wěn)定，毒素發(fā)生解離的比例較低。在給藥第一 周期后（500h），游離毒素的 Cmax 和 AUC 分別僅占全部 A166 摩爾濃度的 0.1%和 0.2%。 表明其連接子在血液循環(huán)中較穩(wěn)定，提示藥物的脫靶毒性可能較低。 A166 用于晚期 HER2 陽(yáng)性乳腺癌末線治療的 I 期臨床試驗(yàn)中，在接受中位 4 線治療的 患者中，A166 初步表現(xiàn)出了良好的安全性和有效性。在 4.8/6.0mg/kg A166 治療組中， ORR 分別為 73.9%和 68.6%，mPFS 分別為 12.3 個(gè)月和 9.4 個(gè)月。

47、TRAEs 發(fā)生率=100%， 發(fā)生率較高的 3 級(jí)以上 TRAEs 發(fā)生率角膜上皮病變（34.5%），視力模糊（22.4%）和潰瘍 性結(jié)膜炎（10.3%），眼部不良事件經(jīng)用藥調(diào)整和對(duì)癥治療后均可恢復(fù)。SKB-264 是科倫博泰開發(fā)的一款靶向 Trop-2 分子 的 ADC，其使用的小分子是 Belotecan 衍生物，該藥物作用于 TOP-I 酶。該藥物采用了一種可剪切連接子，DAR 值約 為 8。劑量爬坡試驗(yàn)仍然正在進(jìn)行中?？苽惒┨┰?2021 年 ESMO 大會(huì)公布了 SKB264 的 I 期臨床初步結(jié)果。對(duì) 18 例實(shí)體瘤患者給予 2.4-6mg/kg 的 SKB-264，其副作用主要

48、為骨髓 抑制。在給藥第一周期后（500h），游離毒素的 Cmax 和 AUC 分別僅占全部 A166 摩爾濃 度的 6%和 5%，表明其連接子在血液循環(huán)中較穩(wěn)定。SKB-264 在 17 例納入檢測(cè)的患者中 均表現(xiàn)出一定療效，總體 ORR 為 35.3%。 2022 年 5 月，科倫藥業(yè)旗下科倫博泰將大分子腫瘤項(xiàng)目 A 授權(quán)給 MSD，后者已向科 倫博泰支付 4700 萬(wàn)美元，后續(xù)里程碑付款累計(jì)不超過(guò) 13.63 億美元，并向科倫博泰支付約 定比例的凈銷售額提成。5.4 樂(lè)普生物樂(lè)普生物于 2018 年 7 月收購(gòu)了美雅珂生物 63.01%的股權(quán)，支付對(duì)價(jià)為 3.8 億元。后 者為胡朝紅博士于

49、 2014 年成立的 ADC 研發(fā)平臺(tái)。胡朝紅博士曾任職于 Seagen、GSK 等 公司，曾參與 Adcetris 的研發(fā)。 樂(lè)普生物的 ADC 在研管線豐富，靶點(diǎn)覆蓋 EGFR、HER2、CD20、Tissue Factor 和 Claudin 18.2 等。其中靶向 EGFR 的 ADC 藥物 MRG003 和靶向 HER2 的 ADC 藥物 MRG002 已進(jìn)入 II 期臨床研究。MRG004A 系靶向 Tissue Factor 的 ADC 藥物，其使用了 Synaffix 的糖基化工程定點(diǎn)偶練技術(shù)。2019 年 ， 美 雅 珂 生 物 獲 得 荷 蘭 的 Synaffix 公 司

50、授 權(quán) 使 用 其 定 點(diǎn) 偶 聯(lián) 技 術(shù) GlycoConnect 和 HydraSpace 開發(fā) ADC 藥物，美雅珂向后者支付首付款及里程碑付款 1.25 億美元，以及后續(xù)的銷售分成。2020 年 1 月，美雅珂宣布擴(kuò)大合作以開發(fā)第二個(gè)靶點(diǎn) 的 ADC 藥物。 MRG003 是一款靶向 EGFR 的 ADC 藥物，其毒素為 MMAE，采用二肽連接子。Ib 期 臨床研究入組了 39 名 EGFR 陽(yáng)性的癌癥患者，包括頭頸鱗癌、鼻咽癌及結(jié)直腸癌。經(jīng) 2.5mg/kg 的 MRG003 治療，27 名可評(píng)估的患者的 ORR 為 29.6%，其中 10 名頭頸鱗癌患 者的 ORR 為 40%，9

51、 名鼻咽癌患者的 ORR 為 44.4%。Ib 期研究 39 名患者中發(fā)生 3 級(jí)以 上 TRAE 的比例為 23%。公司的 MRG002 是一款靶向 HER2 的 ADC 藥物，是一種由糖鏈修飾曲妥珠單抗與 vcMMAE 平臺(tái)偶聯(lián)而成的 ADC。在 Ib 期臨床研究入組了 51 名患者，在 47 名療效可以評(píng)估 的患者中，其 ORR 為 53.2%。全部患者中，3 級(jí)以上 TRAE 發(fā)生率為 43.1%。5.5 恒瑞醫(yī)藥恒瑞醫(yī)藥經(jīng)過(guò)多年的探索，已建立自有 ADC 藥物技術(shù)平臺(tái)，就 ADC 藥物相關(guān)技術(shù)申 請(qǐng)了 42 件專利，公開 24 件專利，包括定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)、新型毒素及靶向 PSMA、Cl

52、audin 18.2、Trop-2 等靶點(diǎn)的 ADC 分子。 公司目前擁有 4 款 ADC 藥物處于臨床開發(fā)階段，2 款 ADC 處于臨床前研究階段。其 中 SHR-A1811 系一款靶向 HER2 分子的 ADC 藥物，SHR-A1811 采用了新型毒素 9106- IM-2，系 TOP-I 酶抑制劑，其作用機(jī)制與 Enhertu 的毒素 DXd 類似。該藥物采用半胱氨酸 偶聯(lián)方法，DAR 值為 5.5，目前其劑量爬坡試驗(yàn)正在進(jìn)行中。5.6 百濟(jì)神州百濟(jì)神州于 2018 年與 Zymerworks 達(dá)成合作，引入后者靶向 HER2 ADC 藥物 ZW49。 ZW49 是基于公司 HER2 雙

53、抗 ZW25 的 ADC 藥物，根據(jù) ADC Review，其毒素采用了 Auristatin 衍生物。有研究表明，HER2 雙抗可以促進(jìn)細(xì)胞表面的 HER2 分子交聯(lián)，從而加 速抗體的內(nèi)化速度，ZW49 有望借助于這一機(jī)制加快內(nèi)化速度。體外研究表明，與基于曲妥 珠單抗的 ADC 相比，ZW49 可以更快的誘導(dǎo)內(nèi)化。目前 ZW49 在海外正處于 I 期臨床研究中。初步臨床結(jié)果顯示藥物耐受性良好，多數(shù)不 良事件均為 3 級(jí)以下，擴(kuò)大隊(duì)列入組患者采用 2.5mg/kg Q3W 劑量，I 期臨床結(jié)果預(yù)計(jì)于 2022 年公布。5.7 云頂新耀云頂新耀于 2019 年 4 月從 Immunomedics

54、 引入 Trodelvy 中國(guó)大陸、中國(guó)臺(tái)灣、香港、新 加坡及東南亞多個(gè)國(guó)家的商業(yè)化權(quán)利，向后者支付首付款 6500 萬(wàn)美元、總計(jì) 7.7 億美元的 里程碑付款（包括 2.4 億美元開發(fā)里程碑及 5.3 億美元銷售里程碑），以及中十位數(shù)至百分 之二十的銷售分成。云頂新耀于我國(guó)就 Trodelvy 治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌開展了橋接臨床研究，該研究系 一項(xiàng)單臂 2b 期臨床試驗(yàn)，該研究結(jié)果表明，在 80 名至少接受過(guò)兩線系統(tǒng)性治療的局部晚 期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌中，其接受 Trodelvy 治療后的 ORR 為 38.8%，其安全性特征與 此前研究中的數(shù)據(jù)相似。根據(jù)這一結(jié)果，公司已于 2021 年

55、 5 月 18 日提交了 BLA 申請(qǐng)，并 被納入優(yōu)先審評(píng)。目前該藥物正處于審評(píng)審批中。5.8 華東醫(yī)藥華東醫(yī)藥于 2020 年 10 月公告與 Immunogen 達(dá)成合作，引進(jìn)后者靶向 FR 的 ADC 藥 物 Mirvetuximab Soravtansine 在中國(guó)的臨床開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益，并向后者支付 4000 萬(wàn)美 元首付款和 2.65 億美元里程碑付款。 Immunogen 成立于 1981 年并于 1989 年 11 月在納斯達(dá)克上市，主要從事 ADC 藥物的 開發(fā)。ImmunoGen 研發(fā)的 ADC 產(chǎn)品 Kadcyla 于 2013 年獲批并由羅氏進(jìn)行銷售。Immunogen

56、 于 2021 年 11 月 30 日宣布，在一項(xiàng)名為 SORAYA 的單臂臨床研究中， 106 名 FR 高表達(dá)的、鉑類耐藥的卵巢癌患者接受 Mirvetuximab Soravtansine 治療后， ORR 為 32.4%，而在 AURELIA 研究中，鉑類耐藥的乳腺癌患者接受化療單藥治療的 ORR 僅為 12%。華東醫(yī)藥已于 2021 年 8 月獲批就該藥物進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)鍵性單臂臨床試驗(yàn)， 預(yù)計(jì)在 2021 年 12 月完成首例受試者入組。5.9 石藥集團(tuán)石藥集團(tuán)旗下的全資子公司中奇制藥負(fù)責(zé) ADC 藥物開發(fā)，并且具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技 術(shù)體系。目前共有兩款自主研發(fā)的在研 ADC 藥物，分別

57、為靶向 HER2 的 DP303c 和靶向 Claudin 18.2 的 SYSA1801。2017 年 5 月，中奇制藥以 970 萬(wàn)美元收購(gòu)美國(guó)德豐的全部股份，德豐專注于研發(fā)抗體 偶聯(lián)藥物和雙特異性抗體，搭建了生物大分子定點(diǎn)修飾平臺(tái)。石藥集團(tuán)采用工程設(shè)計(jì)改造 谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)（mTGase），用于開發(fā) ADC 藥物。DP303cDP303c 是由石藥集團(tuán)基于 mTGase 技術(shù)自主研發(fā)，由對(duì) HER2 有高度選擇的抗體和 細(xì)胞毒素偶聯(lián)而成。2018 年 2 月，DP303c 獲得 FDA 頒發(fā)就治療胃癌（包括胃食管結(jié)合部 腫瘤）的孤兒藥資格認(rèn)定。SYSA1801SYSA1801 是 Claudin 18.2 靶向的 ADC 藥物，是一種抗 Claudin18.2 全人源單克隆抗 體-MMAE 藥物偶聯(lián)物。2020 年 11 月，SYS1801 用于治療胃癌的適應(yīng)癥獲得 FDA 孤兒藥 資格認(rèn)定。臨床前數(shù)據(jù)顯示，該藥物可以有效的將小分子毒素帶入腫瘤細(xì)胞而起到治療胃 癌和胰腺癌的作用，展現(xiàn)出良好的活性和安全性。5.10 特瑞思特瑞思高管團(tuán)隊(duì)