EGFR突變NSCLC患者靶向治療全程管理課件

1、EGFR 突變陽(yáng)性晚期NSCLC一線治療策略EGFR m+ 晚期NSCLC一線治療選擇NCCN Clinical Practice Guidelines NSCLC 2018 V5.CSCO 肺癌診療指南 2018 v1.ChemotherapyGefitinib Gefitinib + Pemetrexed-carbo AfatinibDacomitinib*Osimertinib）1st generation2nd generation3rd generationErlotinibErlotinib + BevacizumabIcotinibDacomitinib未在中國(guó)批準(zhǔn)上市 奧希替尼

2、一線適應(yīng)癥預(yù)計(jì)2019年4月份在中國(guó)獲批藥物在國(guó)內(nèi)獲批時(shí)間EGFR-TKI “群雄逐鹿”:奧希替尼為五大指南首選推薦NCCN Clinical Practice Guidelines NSCLC 2019 V3Planchard D, et al. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Supplement_4):iv192-iv237.第3代TKI奧希替尼憑借一線研究FLAURA中位PFS 18.9個(gè)月而成為新一線治療的“網(wǎng)紅”美國(guó)NCCN指南3. Wu YL, et al. Ann Oncol. 2019 Feb 1;30(2):171-210. 歐洲ESMO指南泛亞ESMO指

3、南EGFR-TKI “群雄逐鹿”:奧希替尼為五大指南首選推薦日本肺癌指南，2018中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì),等. 中華腫瘤雜志2018,40(12): 935-964第3代TKI奧希替尼憑借一線研究FLAURA中位PFS 18.9個(gè)月而成為新一線治療的“網(wǎng)紅”中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南日本指南EGFR突變患者一線治療：二代 VS 一代Mok et al ASCO 2017Park et al Lancet Oncology 2016晚期NSCLC攜帶EGFR活化突變既往未接受系統(tǒng)治療無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移既往未接受EGFR-TKIs或其他TKI治療ECOG PS 0-1ARCHER 1050：研究設(shè)計(jì)

4、Dacomitinib 45mg/日，口服(N=227)吉非替尼250mg/日，口服(N=225)主要研究終點(diǎn)獨(dú)立審查(IR)評(píng)估PFS256個(gè)PFS事件PFS HR0.667(50%)90% power1-sided =0.025mPFS：14.3 vs 9.5個(gè)月次要研究終點(diǎn)研究者評(píng)估PFSORR，DOR，TTF，OS，安全性，PROSN=452分層因素：種族(如亞裔 vs 非亞裔)EGFR突變類型(19外顯子 vs 21外顯子)1:1國(guó)際多中心、隨機(jī)、開放，III期臨床研究評(píng)價(jià)dacomitinib 在EGFR陽(yáng)性NSCLC作為一線治療方案的可行性入組時(shí)間：2013年5月到2015年3月

5、；數(shù)據(jù)截至日：2016年7月29日PFS事件(IR)：dacomitinib組為59.9%；吉非替尼組為79.6%中位隨訪時(shí)間：22.1個(gè)月ARCHER 1050：PFS結(jié)果Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1454-1466.PFS：獨(dú)立評(píng)估(ITT人群)6月PFS率30.6% vs 9.6%ARCHER 1050：亞裔患者OS無(wú)顯著差異*分層分析Dacomitinib (n=227)吉非替尼 (n=225)死亡事件,n(%)103(45.4)117(52.0)中位OS,月(95%CI)34.1(29.5, 37.7)26.8(23.7,

6、 32.1)HR*(95%CI)0.760(0.582, 0.993)；雙側(cè)P*=0.043806121824303642時(shí)間(月)0.00.81.0OS (%)48Dacomitinib吉非替尼OS率56.2% vs 46.3%Dacomitinib (n=170)吉非替尼 (n=176)死亡事件,n(%)7486中位OS,月(95%CI)34.2(30.1, NR)29.1(25.2, NR)HR(95%CI)0.812(0.595, 1.108)；P=0.187906121824304842360.01.00.8時(shí)間(月)OS (%)Dacomitin

7、ib吉非替尼OS率58.9% vs 49.0%整體人群亞裔患者M(jìn)ok TS, et al. 2018 ASCO Abstract 9004.OS曲線交叉？OS無(wú)顯著差異ARCHER 1050：后續(xù)治療能夠接受三代EGFR-TKI的患者比例不到10%Yu et al. CCR 2013Kobayashi JTO 2018Presented By Daniel Tan at 2018 ASCO Annual MeetingARCHER1050 耐藥原因未報(bào)道，是否和一代TKI一致目前未知。（ARCHER1017中關(guān)于T790M有小樣本報(bào)道，8/15）后續(xù)治療中，能夠接受三代TKI的患者比例不到10

8、%（22/227 9.7%）一線耐藥后三代EGFR-TKI治療情況后續(xù)治療bDacomitinib (n=227)吉非替尼 (n=225)化療 患者，n(%)63 (27.8)80 (35.6) 死亡，n(%)35/63 (55.6)47/80 (58.8) 中位OS，月 (95%CI)29.5 (25.1, 37.7)24.6 (21.3, 29.1)第3代EGFR TKI 患者，n(%)22 (9.7)25 (11.1) 死亡，n(%)8/22 (36.4)4/25 (16.0) 中位OS，月 (95%CI)36.7 (30.1, NR)NR (NR, NR)1G+3G2G+3G死亡事件1

9、6.0%(4/25)死亡事件36.4%(8/22)mOS=NRmOS=36.71G+3GMok TS, et al. 2018 ASCO Abstract 9004.確證性III期研究FLAURA：奧希替尼邁向晚期NSCLC一線治療FLAURA 雙盲研究設(shè)計(jì)FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125*20 years in Japan; #With central laboratory assessment performed for sensitivity; cobas EGFR Mutation Test (Roche Molecular

10、Systems); Sites to select either gefitinib or erlotinibas the sole comparator prior to site initiation; Every 12 weeks after 18 months CNS, central nervous system; EGFR, epidermal growth factor receptor; NSCLC, non首要終點(diǎn)：PFS(研究者評(píng)估，RECIST 1.1) 90% 統(tǒng)計(jì)學(xué)效力，風(fēng)險(xiǎn)比 0.71(中位PFS從10月提高到14.1月)；雙側(cè)檢驗(yàn)，alpha() 5%次要終點(diǎn)：客

11、觀緩解率，緩解持續(xù)時(shí)間，疾病控制率，緩解深度，總生存，患者報(bào)告結(jié)局，安全性Ramalingam et al ESMO 2017 Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018; 378(2): 113-125. Soria J-C, et al. N Eng J Med 2018;378:113125556例患者，342事件數(shù)（62% 成熟度）奧希替尼組：136 事件(49%) 標(biāo)準(zhǔn)治療組，206 事件(74%)中位隨訪時(shí)間：15m vs 9.7m中位治療時(shí)間：16.2m vs11.5m KM曲線在第一次評(píng)估時(shí)就有明顯分開FLAURA: 奧希替尼顯著改善PFS（主要終點(diǎn)

12、）PFS率35.8%83%71%在BICR確認(rèn)T790M陽(yáng)性下，允許SOC組交叉到奧希替尼組數(shù)據(jù)截取時(shí)：556例患者，141事件數(shù)，25% 成熟度；奧希替尼：58例死亡(21%)；標(biāo)準(zhǔn)治療：83死亡(30%)FLAURA data cut-off: 12 June 2017; Tick marks indicate censored data 1. Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018; 378(2): 113-125. 2. Ramalingam SS, et al. 2017 ESMO Abstract LBA2.期待OS數(shù)據(jù)成熟FLAURA研究進(jìn)展后首次

13、后續(xù)治療分析進(jìn)展后首次后續(xù)治療（二線）最常用的方案：泰瑞沙組是含鉑化療，EGFR-TKI標(biāo)準(zhǔn)治療組是泰瑞沙第一次后續(xù)(二線)治療*標(biāo)準(zhǔn)治療組中，55名患者將泰瑞沙作為FST (48名患者為交叉使用泰瑞沙患者; 所有T790M陽(yáng)性均由當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室報(bào)告)。其他靶向治療包括抗PD-1/含PD-L1治療，抗VEGF治療，蛋白激酶抑制劑，其他藥物，其他非治療藥物。 FST, first subsequent therapy.Soria J-C, et al. N Eng J Med 2018;378:113125.EUROPEAN LUNG CANCER CONGRESS 2018FLAURA data

14、cut-off: 12 June 2017患者分布接受第一次后續(xù)(二線)治療無(wú)后續(xù)治療(死亡)無(wú)后續(xù)治療(存活)仍在研究治療階段其他靶向治療非以鉑類為基礎(chǔ)的化療含鉑化療泰瑞沙包括EGFR-TKI在內(nèi)的治療，不是泰瑞沙PFS: 0.46 (0.37, 0.57)TFST: 0.51 (0.40, 0.64)PFS2: 0.58 (0.44, 0.78)TSST: 0.60 (0.45, 0.80)OS: 0.63 (0.45, 0.88)Hazard ratio (95% CI)0.91.015.0 20.0Median (months)SoC EGFR-TK

15、I OsimertinibHR 1 favours osimertinib#Upper CI not calculable.NR, not reached; TSST, time to second subsequent therapy. Soria J-C, et al. N Eng J Med 2018;378:113125.FLAURA研究PPO結(jié)果所有結(jié)果均顯示，奧希替尼組顯著優(yōu)于SOC組NR23.0NRNR23.518.916.025.920.013.810.20.05.0 10.025.030.0OSTDTKITSSTPFS2TFSTPFS#FLAURA data cut-off:

16、 12 June 2017Planchard et al, ELCC, Friday April 19, 2018相對(duì)于對(duì)照組，奧希替尼組PFS2的延長(zhǎng)，顯示出首次進(jìn)展后持續(xù)的臨床獲益總體上，奧希替尼組和標(biāo)準(zhǔn)治療組中斷任何EGFR-TKI治療的患者數(shù)分別為128（46%）和167（60%）隨著研究終點(diǎn)向OS靠近，HR值合理緩慢增加：后線治療以及其他因素確實(shí)有影響介于PFS和OS之間，方向一致晚期EGFR突變NSCLC的治療方案如何選擇？Sun JM,et al. Curr Opin Oncol. 2017 Mar;29(2):89-96.如何優(yōu)化晚期治療方案：三代EGFR-TKI作為一線治療選

17、擇？一、二代EGFR-TKI進(jìn)展后二線應(yīng)用三代EGFR-TKI？高瞻遠(yuǎn)矚決勝千里不良反應(yīng)腦轉(zhuǎn)移控制獲益人群占比第二、三代EGFR-TKI療效對(duì)比：奧希替尼較二代EGFR-TKI，更顯著延長(zhǎng)患者的中位PFSINV=研究者評(píng)估；BIRC=盲態(tài)獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)；NR: not reach；NA: not availableRamalingam S, et al. 2017 ESMO Abstract LBA2.Park K, et al. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89.Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract LBA9007.研究藥物樣

18、本RRPFS2年P(guān)FS率OSFLAURA奧希替尼27980%18.9月(研究者評(píng)估)35.8%NRHR 0.63(0.45-0.88, P=0.0068)吉非替尼或厄洛替尼27776%10.2月NRLUX LUNG7阿法替尼16070%11.0月(研究者評(píng)估)18.0%27.9月HR 0.85(0.66-1.09, P=0.195)吉非替尼15956%10.9月8.0%24.5月ARCHER1050（排除腦轉(zhuǎn)移）Dacomitinib22775%14.7月(獨(dú)立審查評(píng)估)30.6%34.1月HR 0.760 (0.582, 0.993)；P=0.0438吉非替尼22571.2%9.2月9.6%

19、26.8思考一：治療效果思考二：安全性和耐受性第二代EGFR-TKI安全性及劑量調(diào)整：奧希替尼較一代/二代EGFR-TKI 耐受性更好Park et al Lancet Oncolgoy 2016Mok et al ASCO 2017研究LUX-LUNG 7ARCHER 1050LUX-LUNG 7ARCHER 1050藥物吉非替尼(n=159)吉非替尼(n=225)阿法替尼(n=160)Dacomitinib(n=227)奧希替尼（n=279）患者數(shù)（百分比）腹瀉(Grade3)31 (19.5)2 (0.9)50 (31.3)20 (8.4)6（2）皮疹/痤瘡(Grade3)2 (1.3)

20、015 (9.4)31 (13.7)0口腔炎(Grade3)5 (3.1)07 (4.4)8 (3.5)1（1）甲溝炎(Grade3)03 (1.3)3 (1.9)17 (7.5)1（1）ALT/AST升高(Grade3)17 (10.7)19 (8.5)02 (0.9)1（1)/2(1)發(fā)生劑量調(diào)整3 (1.9%)*18 (8.0%)67 (41.9)150 (66.1%)15（5.4%）初治EGFR M+ 腦轉(zhuǎn)移患者:一代/二代EGFR TKI的療效小樣本研究結(jié)果顯示, -在治療初治的腦轉(zhuǎn)移患者中，一代的EGFR-TKI療效相當(dāng)。 -二代的阿法替尼有待更多的臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證1.Antican

21、cer Research, 2015,35: 5797-58062.Zhou L, et al. J Clin Oncol. 2017;35(10):1033-1035. 3.Schuler M, JTO 2016.11:380-3904. Yi-long Wu,CTONG 1201,2016,WCLC Plenary 4570思考三：腦轉(zhuǎn)移&腦膜轉(zhuǎn)移的療效 臨床前證據(jù)：奧希替尼血腦屏障穿透能力更強(qiáng)奧希替尼是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物, 其滲透能力強(qiáng)，在小鼠腦部廣泛分布奧希替尼, 吉非替尼，阿法替尼血漿和腦組織CmaxBallard et al. Clin Can

22、cer Res.2016 Oct 15;22(20):5130-5140. Epub 2016 Jul 19.奧希替尼吉非替尼阿法替尼劑量 (mg/kg)256.257.5血漿 Cmax (M)0.820.820.14腦組織Cmax (M)2.80.17BLQ腦組織/血漿比Cmax ratio6Kp,uu, brain0.390.02NANA, not applicable奧希替尼對(duì)于初治EGFRm+伴腦轉(zhuǎn)移患者的療效顯著優(yōu)于一代EGFR-TKIRamalingham et al ESMO 2017J Vansteenkiste et al.ESMO Asia 2017Re

23、ungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC et al. JCO, Aug 28, 2018 療效CNS 全分析集(n=128)CNS 可評(píng)估療效集(n=41)奧希替尼(n=61)標(biāo)準(zhǔn)治療(n=67)奧希替尼(n=22)標(biāo)準(zhǔn)治療(n=19)CNS ORR (95% CI)66% (52, 77)43% (31, 56)91% (71, 99)68% (43, 87)Odds ratio# (95% CI); p-value2.5 (1.2, 5.2); p=0.0114.6 (0.9, 34.9); p=0.066完全緩解, n (%)25 (41)16 (24)5

24、 (23)0部分緩解, n (%)15 (25)13 (19)15 (68)13 (68)疾病穩(wěn)定 6 周, n (%)15 (25)27 (40)1 (5)4 (21)中位至緩解時(shí)間, 周6.3CNS DCR (95% CI)90% (80, 96)84% (73, 92)95% (77, 100)89% (67, 99)Odds ratio# (95% CI); p-value1.8 (0.6, 5.5); p=0.2692.5 (0.2, 55.8); p=0.462在CNS全分析集和CNS可評(píng)估療效集中，觀察到CNS的客觀緩解率和全身的客觀緩解率具有良好的一致性。對(duì)

25、經(jīng)確認(rèn)有CNS響應(yīng)的患者，再次進(jìn)行CNS ORR的分析，其結(jié)果與初步分析結(jié)果一致 。FLAURA系統(tǒng)性PFS：(包括顱內(nèi)進(jìn)展和顱外進(jìn)展)與一代EGFR-TKI相比，奧希替尼降低CNS進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)展情況, n (%)奧希替尼 (n=61)標(biāo)準(zhǔn)治療(n=67)總事件數(shù) (CNS 進(jìn)展 或 死亡)*18 (30)30 (45)僅CNS 進(jìn)展，排除死亡12 (20)26 (39)死亡導(dǎo)致的進(jìn)展6 (10)4 (6)任何進(jìn)展#CNS靶病灶的進(jìn)展4 (7)2 (3)CNS 非靶病灶的進(jìn)展1 (2)5 (7)CNS新發(fā)病灶導(dǎo)致的進(jìn)展7 (12)20 (30)未知原因的CNS進(jìn)展 2 (3)1 (1)疾病進(jìn)

26、展主要是由于CNS的新發(fā)病灶引起的與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，奧希替尼組的患者，發(fā)生CNS的進(jìn)展和CNS新發(fā)病灶導(dǎo)致的進(jìn)展更少*Progression events that did not occur within two scheduled visits (plus visit window) of the last evaluable assessment (or randomisation) were censored and therefore excluded in the number of events; #Target lesions, non-target lesions and ne

27、w lesions were not necessarily mutually exclusive categories; Patients were identified as having progression but their first lesion progression could not be determined.CNS, central nervous system; PFS, progression-free survival; pts, patients; SoC, standard-of-careFLAURA data cut-off: 12 June 2017 相

28、比一代EGFR-TKI，奧希替尼降低2/3 CNS進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)*Conditional on the patient not experiencing a competing risk at that time. Competing risks were defined as non-CNS progression and death by any cause in the absence of non-CNS or CNS progression.CI, confidence interval; CNS, central nervous system; SoC, standard-of-care

29、 FLAURA data cut-off: 12 June 2017當(dāng)不存在非CNS進(jìn)展或死亡的情況下，奧希替尼組發(fā)生CNS進(jìn)展的概率一直低于標(biāo)準(zhǔn)治療組*奧希替尼標(biāo)準(zhǔn)治療CNS 進(jìn)展非-CNS 進(jìn)展死亡CNS進(jìn)展非-CNS 進(jìn)展死亡0.00.81.003691521機(jī)率1812時(shí)間 (月)競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)分析: CNS 全分析集奧希替尼對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療方案一線治療EGFR 敏感突變的患者，具有良好的CNS療效，同時(shí)降低了患者CNS進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)CNS進(jìn)展的條件可能性*, % (95% CI)奧希替尼 (n=61)標(biāo)準(zhǔn)治療 (n=67) 6 月5 (1, 13)18 (10, 28)12 月8

30、 (3, 16)24 (15, 35)右下肺腺癌（T2N3M1 期）EGFR19del（+） 奧希替尼在初治腦轉(zhuǎn)移的療效pro 42 days奧希替尼對(duì)于伴有軟腦膜轉(zhuǎn)移患者的療效Tony Mok, et al. 2017 ASCO; Oral 9005.cJames Chih-Hsin Yang, et al. 2017 ASCO; PD2020NCCN Guide lines Version 2.2018 Non-small cell lung cancer患者數(shù)，n()T790M 狀態(tài)未選擇組(n=21)LM緩解*, % (95% CI)43 (22, 66)最佳 LM 緩解, n (%)

31、完全緩解*緩解*疾病穩(wěn)定( 6 weeks)疾病進(jìn)展無(wú)法評(píng)估1 (5)8 (38)9 (43)1 (5)2 (10)BLOOM研究：EGFR敏感突變NSCLC伴軟腦膜轉(zhuǎn)移*患者NCCN指南推薦奧希替尼用于EGFR m+ NSCLC軟腦膜患者* BLOOM研究中軟腦膜的診斷標(biāo)準(zhǔn)為腦脊液細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性 思考四：獲益人群比例Mok et al JCO 2010; Douillard JY, et al, Br J Cancer. 2014 Jan 7;110(1):55-62.Maemondo NEJM 2010;Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010Rossell e

32、t al Lancet Oncology 2012; Zhou et al ESMO 2010; Sun Y, et al. Lancet Onco 2013 Sep;14(10):953-61Yang JC et al ASCO 2012;L. Paz-Ares et al. Annals of Oncology 28: 270277, 2017一代/二代TKI奧希替尼(18.9月-20.5月)化療T790M+ 奧希替尼化療10+10 20EGFR突變型NSCLC1.二線治療 既往的臨床試驗(yàn)中，只有47%的 患者接受了二線治療2.T790M檢測(cè) 約 1/2 EGFR-TKI耐藥患者發(fā)生 T7

33、90M突變預(yù)估總體PFS(月)PDPDPD優(yōu)化治療選擇使更多患者獲益：奧希替尼一線治療擴(kuò)展受益患者比例即使在臨床研究中也僅20%患者進(jìn)展后能接受泰瑞沙后續(xù)治療J Vansteenkiste et al.ESMO Asia 2017OsimertinibSoC真實(shí)世界：二線有機(jī)會(huì)接受奧希替尼的治療的患者不到1/4沒(méi)有有效的組織活檢或液體活檢T790M陰性一、二代TKI治療T790M陽(yáng)性一線治療期間死亡或進(jìn)展后僅接受姑息治療可二次活檢可二線治療70-80% 6070% 50% Abc, et al. NEJM 2017; 362:111-112.Lee CK et al. J Natl Cance

34、r Inst. 2017;109(6).Arcila ME et al. Clin Cancer Res. 2011;17:1169- 1180Chouaid C et al. Lung Cancer. 2014;86:170-173Yoon HJ et al. Radiology. 2012;265:939-948. Sun J-M et al. Lung Cancer. 2013;82:294-298 Li W et al. Lung Cancer. 2014;84:295-300., Park et al., The Lancet Oncology, 2016 17: 577589日本真

35、實(shí)世界：二線有機(jī)會(huì)接受奧希替尼的治療的患者不到25%MINI ORAL ABSTRACT SESSIONS, WCLC,25.9.2018Subsequent therapies receivedPatients who received EGFR-TKI infirst line (N=435)n(%）Patients who received EGFR-TKI inLater lines (N=347)n(%)Patients who died before receivingSubsequent therapy96(22.1)139(40.1)Received subsequent th

36、erapies160(36.8)134(38.6)Tested for EGFR T790M63(39.4)25(18.7)EGFR T790M positive23(36.5)2(8.0)Treatments receivedChemotherapy only25(15.6)29(21.6)Immunotherapy only22(13.8)55(41.0)Targeted therapies*112(70.0)49(36.6)Osimertinib40(25.0)7(5.2）Clinical study drug1(0.6)1（0.7）A. Chiang, A. Fernandes, M.

37、 Pavilack. MINI ORAL ABSTRACT SESSIONS, WCLC,25.9.2018美國(guó)真實(shí)世界：二線有機(jī)會(huì)接受奧希替尼的治療的患者不到10%*患者僅接受靶向治療或聯(lián)合化療和/或免疫治療，靶向治療包括：EGFR-TKIs，EGFR單克隆抗體/抑制劑、ALK抑制劑，和血管生成抑制劑。On April 18, 2018, FDA approved osimertinib for the first-line treatment of patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) whose tumor

38、s have epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 19 deletions or exon 21 L858R mutations五大指南首選推薦及FDA批準(zhǔn)奧希替尼一線適應(yīng)癥（唯一優(yōu)選）1NCCN (category 1, Preferred) ESMO (Category 1 A ,MCBS 4) CSCOESMO(Category 1 A ,MCBS 4)日本指南（ Category 1 B）中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌診療指南（ category 1） 45NCCN Clinical Practice Guidelines NSCLC 2019 V

39、3Planchard D, et al. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Supplement_4):iv192-iv237.3. Wu YL, et al. Ann Oncol. 2019 Feb 1;30(2):171-210. 日本肺癌指南，2018中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì),等. 中華腫瘤雜志2018,40(12): 935-964/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm549683.htm三代EGFR-TKI奧希替尼作為一線治療的挑戰(zhàn)？Sun JM,et al. Curr Opin Oncol. 2017 Mar;29(2):

40、89-96.尚需解決的問(wèn)題：耐藥機(jī)制？耐藥后的藥物選擇？費(fèi)用？帶來(lái)的獲益：確保更多患者獲益國(guó)際指南推薦的唯一優(yōu)選高效：顯著提高患者的PFS、DoR等低毒：一線長(zhǎng)期使用安全性優(yōu)腦轉(zhuǎn)移療效顯著奧希替尼一線耐藥機(jī)制AURA I期研究，入組60位初治患者，一線接受奧希替尼治療Ramalingam et al. J Clin Oncol 2017:JCO.2017.74.7576-9%-50%10例未知耐藥突變患者僅檢測(cè)到EGFR M，可能原因：1. 病理學(xué)改變，eg.小細(xì)胞轉(zhuǎn)化等； 2. 其他非基因組學(xué)耐藥機(jī)制組織學(xué)樣本對(duì)于奧希替尼耐藥機(jī)制的全貌評(píng)估十分重要一線使用奧希替尼耐藥機(jī)制分析并未發(fā)現(xiàn)獲得性T790M三代TKI一線使用常見的耐藥機(jī)制 MET擴(kuò)增：15% C797X突變：7% PIK3CA突變：7%一線二線使用奧希替尼耐藥機(jī)制對(duì)比針對(duì)奧希替尼耐藥可采用不同二線治療策略Santarpia M,et al. Lung Cancer (Auckl). 2017 Aug 18;8:109-125. Ramalingamet al. J ClinOncol2017:JCO.2017.74.7576EGFR C797S耐藥MAPK(EGFR下游通路)MET和HER2(其他旁路) 聯(lián)